李 超，程自平，陳 剛，趙 韌，胡茜茹，趙宇飛

經(jīng)驗與體會

不同時間窗應(yīng)用替羅非班對PCI術(shù)中無復(fù)流的療效觀察

李 超，程自平，陳 剛，趙 韌，胡茜茹，趙宇飛

選擇經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)中因急性血栓形成出現(xiàn)無復(fù)流的急性冠脈綜合征（ACS）患者128例，隨機分為兩組，各64例，均冠脈內(nèi)推注負荷量替羅非班，A組：通過導(dǎo)絲、球囊或使用球囊預(yù)擴后出現(xiàn)心肌梗死溶栓治療臨床試驗血流分級（TIMI）≥1級血流時經(jīng)指引導(dǎo)管給藥，或經(jīng)上述處理后仍無前向血流時經(jīng)微導(dǎo)管給藥；B組：無前向血流時直接經(jīng)指引導(dǎo)管給藥。觀察PCI術(shù)后靶血管即刻血流，術(shù)后3 d癥狀改善及30 d主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生率。結(jié)果顯示A組術(shù)中血流恢復(fù)情況、術(shù)后3 d癥狀改善情況均優(yōu)于B組（P＜0.05），術(shù)后1個月MACE發(fā)生比率低于B組（P＜0.05）。A組方法可以更好地逆轉(zhuǎn)無復(fù)流，減少患者術(shù)后不適癥狀及短期主要不良心臟事件的發(fā)生率。

急性冠脈綜合征；替羅非班；無復(fù)流；PCI

急性血栓形成致使靶血管無復(fù)流是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)中最為棘手的難題之一，嚴重影響PCI質(zhì)量及患者預(yù)后，甚至威脅患者生命。血小板膜蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑（glycoprotein II b／III a inhibitors，GPI）是目前唯一能在術(shù)中使用即刻起效的對抗無復(fù)流的藥物，療效顯著［1］。目前在我國廣泛應(yīng)用于臨床的是GPI—鹽酸替羅非班（商品名欣維寧）。相關(guān)研究［2］顯示不同時間窗不同途徑使用鹽酸替羅非班臨床療效有所差別。安徽醫(yī)科大學(xué)心臟介入中心使用鹽酸替羅非班已有數(shù)年，積累了較多經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)中發(fā)生急性血栓形成時，不同前向血流條件下應(yīng)用鹽酸替羅非班的療效相差較大。該研究即探討何時使用鹽酸替羅非班效果較好。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2012年6月～2014年3月住院行PCI術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流的ACS（包括急性ST段抬高型（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）／非ST段抬高性心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、不穩(wěn)定心絞痛（unstable angina，UA））患者128例［3－4］，隨機分為兩組，各64例。男106例，女22例。STEMI患者在急診PCI時間窗者均急診行PCI術(shù)，超出時間窗者均于發(fā)病后第7天行PCI術(shù)，NSTEMI和UA患者均于入院第3天行PCI術(shù)。入選標準：患者同意行PCI術(shù)，年齡＜85周歲，術(shù)前未行溶栓治療，手術(shù)均只處理靶血管，術(shù)中冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）均證實為新鮮血栓形成且靶血管血流TIMI 0級。排除標準：術(shù)前使用鹽酸替羅非班，靶血管痙攣或夾層所致無前向血流，術(shù)中使用抽吸導(dǎo)管，左主干病變，分叉病變，＜2.0 mm分支血管病變，冠脈搭橋術(shù)后，嚴重多臟器功能衰竭，嚴重未控制高血壓（血壓≥24／15 kPa），懷疑主動脈夾層，3個月內(nèi)有腦出血或消化道出血史，懷孕或哺乳期，抗凝禁忌證，身體條件差不能耐受手術(shù)。

1.2 給藥方法術(shù)前：STEMI急診PCI患者均臨時給予氯吡格雷及阿司匹林各300 mg，其余患者均予以氯吡格雷75 mg／d、阿司匹林100 mg／d。術(shù)中：所有患者PCI均給予普通肝素100 U／kg，時間每超過1 h，追加1 000 U。A組在通過導(dǎo)絲、球囊或使用球囊預(yù)擴后出現(xiàn)TIMI 1級或以上血流時經(jīng)指引導(dǎo)管推注負荷量鹽酸替羅非班（武漢武藥制藥有限公司，商品名：欣維寧）或經(jīng)上述處理后仍無前向血流時經(jīng)微導(dǎo)管給藥。B組患者在無前向血流時直接經(jīng)指引導(dǎo)管推注鹽酸替羅非班。兩組患者均給予負荷劑量10 μg／kg，3 min內(nèi)推完。然后經(jīng)靜脈0.15 μg／（kg·min）維持泵入36 h。術(shù)后：全部患者均應(yīng)用依諾肝素4 000 U，12 h一次，連續(xù)使用3 d。同時口服氯吡格雷75 mg／d、阿司匹林100 mg／d，常規(guī)應(yīng)用硝酸酯制劑、ACEI、β受體阻滯劑及他汀類藥物，至少服用1年。

1.3 觀察指標

1.3.1 靶血管用藥前及PCI結(jié)束時TIMI血流分級0級：靶血管遠端無前向血流；1級：靶血管遠端主支有前向血流，微小分支未顯影；2級：靶血管遠端主支及微小分支均有前向血流，但需＞3個心動周期才能完全顯影；3級：≤3個心動周期，靶血管微小分支即充分顯影且排空迅速。

1.3.2 術(shù)后3 d患者癥狀改善情況 包括心絞痛、胸悶。

1.3.3 術(shù)后1個月MACE 包括任何原因的死亡、再發(fā)非致死性心肌梗死、頑固性缺血、嚴重心力衰竭（通過電話隨訪完成）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，兩組計量數(shù)據(jù)采用±s表示，組間計量資料的比較采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般情況兩組患者的基本特征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基本特征［n＝64，n（%），±s］

*表示t值

項目A組B組t／χ2值P值男性52（81.25）54（84.38）0.2200.639年齡（歲）63.83±11.7262.96±12.680.366*0.715吸煙34（53.13）30（46.88）0.5000.480高血壓28（43.75）25（39.06）0.2900.590高血脂16（25.00）12（18.75）0.7310.392糖尿病19（29.69）24（37.50）0.8760.349冠心病及PCI類型STEMI急診手術(shù)35（54.69）38（59.38）0.2870.592 STEMI擇期手術(shù)14（21.88）17（26.56）0.3830.536 NSTEMI8（12.50）5（7.81）0.7710.380 UA7（10.93）4（6.25）0.8950.344靶血管前降至27（42.19）25（39.06）0.1300.719回旋支16（25.00）19（29.69）0.3540.552右冠21（32.81）20（31.25）0.0360.850病變血管數(shù)單支25（39.06）23（35.94）0.1330.715雙支24（37.50）28（43.75）0.5180.472三支15（23.44）13（20.31）0.1830.669

2.2 分組比較經(jīng)過統(tǒng)計分析后得出：①A組PCI結(jié)束時靶血管前向血流達到TIMI 3級的比例明顯高于B組（96.88%vs 85.94%，P＝0.027）。②A組術(shù)后3 d發(fā)生胸痛胸悶的總發(fā)生率明顯低于B組（9.38%vs 23.44%，P＝0.032）。③兩組術(shù)后1個月MACE發(fā)生13例，A組的總發(fā)生率明顯低于B組（4.69%vs 15.63%，P＝0.041）。見表2。

表2 兩組術(shù)后情況比較［n＝64，n（%），±s］

項目A組B組χ2值P值PCI術(shù)后即刻TIMI血流3級62（96.88）55（85.94）4.8730.027術(shù)后3 d不適癥狀胸痛3（4.69）6（9.38）胸悶3（4.69）9（14.06）合計6（9.38）15（23.44）4.6140.032術(shù)后1個月MACE死亡0（0）1（1.56）非致死性心梗1（1.56）2（3.12）心衰1（1.56）2（3.12）頑固性心絞痛1（1.56）5（7.81）合計3（4.69）10（15.63）4.1950.041

3 討論

在PCI術(shù)中發(fā)生急性血栓形成的ACS患者，術(shù)后易出現(xiàn)無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象。血小板活化和聚集是致使急性血栓形成的關(guān)鍵因素之一，因此術(shù)前術(shù)中的抗血小板治療至關(guān)重要。鹽酸替羅非班作用于血小板聚集的最后共同環(huán)節(jié)，具有起效快、作用強、半衰期短、劑量依賴性、副作用小等特點。目前相關(guān)研究［5－6］顯示替羅非班在急性心肌梗死等危重冠心病患者中的應(yīng)用價值最為顯著，可明顯改善靶血管前向TIMI血流及預(yù)后，且冠脈內(nèi)應(yīng)用療效強于經(jīng)靜脈應(yīng)用，亦強調(diào)早期應(yīng)用、負荷劑量使用。主要是由于冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班可以迅速使靶血管局部達到一定的血藥濃度從而使替羅非班充分擴散到血栓內(nèi)部，使聚集的血小板失去穩(wěn)定性而發(fā)揮抗栓作用，改善冠脈微循環(huán)再灌注［7－9］。而林施峰等［10］的研究更顯示出無復(fù)流和血栓負荷的嚴重程度之間存在較強相關(guān)性。該研究選擇了128例PCI術(shù)中出現(xiàn)急性嚴重血栓形成致使靶血管無前向血流的ACS危重患者，血栓新鮮，且負荷重，符合目前國際研究方向。

該研究顯示A組患者PCI前向血流恢復(fù)TIMI 3級的比率及短期預(yù)后明顯高于B組患者。在面對急性血栓形成時微導(dǎo)管使用的益處與其他研究［11］結(jié)果亦相同。提示在PCI術(shù)中，急性嚴重血栓形成致使靶血管無前向血流時，A組在通過導(dǎo)絲、球囊或使用球囊預(yù)擴后出現(xiàn)TIMI 1級或以上血流時經(jīng)指引導(dǎo)管推注負荷量鹽酸替羅非班或經(jīng)上述處理后仍無前向血流時經(jīng)微導(dǎo)管給藥優(yōu)于B組在無前向血流時直接經(jīng)指引導(dǎo)管推注鹽酸替羅非班。分析其原因可能為，替羅非班的主要作用是：①減輕靶血管主支的血栓負荷［12］；②促進微循環(huán)系統(tǒng)血栓溶解［9］，從而使微循環(huán)得到充分再灌注。而無復(fù)流多為微循環(huán)障礙所致，是影響患者預(yù)后的重要預(yù)測因素［13］。靶血管完全無前向血流時應(yīng)用替羅非班，替羅非班不能充分到達病變部位及進入微循環(huán)，在靶血管恢復(fù)前向血流時使用替羅非班則可同時到達這兩個部位，靶血管完全無前向血流時經(jīng)微導(dǎo)管給藥亦可達到微循環(huán)這一個部位而發(fā)揮作用。相關(guān)研究［14－15］顯示替羅非班的半衰期期為2 h，給藥后5 min血小板抑制率達96%，停藥后2～4 min血小板即開始恢復(fù)功能。所以該研究亦推薦在冠脈內(nèi)給予替羅非班負荷量后均應(yīng)同時經(jīng)靜脈持續(xù)泵入，維持一定的血藥濃度，從而使替羅非班發(fā)揮最大的作用。

［1］ 黎曉蘭，陸 莉，劉福元.急性冠狀動脈綜合征患者急診介入治療中冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班的臨床觀察［J］.疑難病雜志，2013，12（3）：174－6.

［2］ 胡文宇，趙奕楠，田 文，等.急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中不同給藥途徑應(yīng)用替羅非班的療效與安全性的meta分析［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，41（10）：915－20.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35（4）：295－304.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2010，38（8）：675－90.

［5］ Kastrati A，Mehilli J，Neumann F J，et al.Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment：the ISAR-REACT 2 randomized trial［J］.JAMA，2006，295（13）：1531－8.

［6］ ten Berg J M，van＇t Hof AW，Dill T，et al.Effect of early，prehospital initiation of high bolus dose tirofiban in patients with ST-segment elevation myocardial infarction on short-and long-term clinical outcome［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（22）：2446－55.

［7］ Horil M，Uemura S，uemura M，et al.Acute myocardial infarction as a systemic prothrombotic condition evidenced by increased von will ebrand factor protein over ADAMTS 13 activity in coronary and systemic circulation［J］.Heart Vessels，2008，23（5）：301－7.

［8］ Nardone R，De Blasi P，Seidl M，et al.Cognitive function and cholinergic transmission in patients with subcortical vascular dementia and microbleeds：a TMS study［J］.J Neural Transm，2011，118（9）：1349－58.

［9］ 朱 強，劉福元，黎曉蘭，等.冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班對急診冠狀動脈介入術(shù)中無再流的作用［J］.臨床心血管病雜志，2011，27（1）：22－5.

［10］林施峰，高 峰，林 杰.急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中無復(fù)流的危險因素及應(yīng)對體會［J］.中國實用醫(yī)藥雜志，2013，8（25）：105－7.

［11］楊 俊，廖文云，李秀花，等.經(jīng)微導(dǎo)管注射與經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管注射替羅非班對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中無復(fù)流的療效觀察［J］.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，34（6）：116－9.

［12］Valgimigli M，Percoco G，Malagutti P，et al.Tirofiban and sirolimus-eluting stent vs abciximab and bare-metal stent for acute myocardial infarction：a randomized trial［J］.JAMA，2005，293（17）：2109－17.

［13］Napodano M，Bamondo A，Tarantini G，et al.Predictors and timerelated impact of distal embolization during primary angioplasty［J］.Eur Heart J，2009，30（3）：305－13.

［14］The Restore Investigators.Effects of platelet glycoprotein IIb／IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty.The RESTORE Investigators.Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis［J］.Circulation，1997，96（5）：1445－53.

［15］Lincoff A M.Trial of platelet glycoproterin IIb／IIIa receptor antagonists during percutaneous coronary revascularization［J］.Am J Cardiol，1998，82（8B）：36－42.

Effects of tirofeban administrated at various time points on no-reflow phenomenon during PCI

Li Chao，Cheng Ziping，Chen Gang，et al
（Dept of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

128 patients who had no-reflow due to acute thrombosis during PCI were selected.Patients were randomized into two groups with 64 cases in each group.All people bolus loading tirofiban in coronory artery.Group A：Tirofeban was injected via guiding catheter when TIMI grade was≥1 after passing-through of guidewire，balloon or pre-dilatation of balloon，or injection via microcatheter when there was no antegrade flow after aforementioned management；Group B：Tirofeban was directly injected via guiding catheter when no-reflow occurred.Immediate blood flow in target vessel after PCI，improvement of symptoms 3 days after procedure as well as 30-day major adverse cardiovascular events（MACE）were assessed.Results were that intraprocedural blood flow recovery and symptom improvement 3 days after procedure were better in Group A than in Group B with statistical significance（P＜0.05）；the incidence of 30-day MACE was lower in Group A than that in Group B with statistical significance（P＜0.05）.The methods of group A may reverse no-reflow，reduce symptomatic discomfort as well as lower short-term MACE incidence more than group B.

acute coronary syndrome；tirofeban；no-reflow；percutaneous coronary intervention

R 543.3＋1

1000－1492（2015）01－0119－03

2014－09－10接收

安徽省高校省級自然科學(xué)研究重點項目（編號：KJ2014A122）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022

李 超，男，住院醫(yī)師，碩士研究生；程自平，男，副教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：czp8085＠sina.com