孫元玨 姚陽

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

軟組織肉瘤（soft-tissue sarcomas，STS）約占全部惡性腫瘤的0.7%。平滑肌肉瘤是一種具有侵襲性的STS，典型的LMS來自于子宮、胃腸道或軟組織小血管壁的平滑肌細胞，占所有STS的5%～10%[1]。大多數(shù)的LMS都獨立出現(xiàn)，與相關(guān)的良性腫瘤無關(guān)。根據(jù)預(yù)后情況和治療目的將LMS分成三類，分別是軀體LMS、皮膚LMS和血管LMS[2]。LMS最常發(fā)生于腹膜后，也是最常見腹膜后惡性腫瘤[3]，其次是外周軟組織（最常見于下肢，尤其是股部）或大血管壁（主要是中等或大靜脈）。LMS常見于中老年患者，以40～60歲人群多見，年輕人也可發(fā)生，兒童罕見。女性發(fā)病明顯多于男性，大約2/3的腹膜后和3/4的腔靜脈LMS發(fā)生于女性，周圍軟組織和大血管的LMS則多見于男性。

LMS最重要的預(yù)后因素是腫瘤發(fā)生的部位和大小。LMS可發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，罕見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可以出現(xiàn)在術(shù)后數(shù)年至十幾年后，腹膜后LMS最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝和肺，非腹膜后LMS主要轉(zhuǎn)移至肺。發(fā)生于腹膜后及瘤塊較大切除困難或無法完全切除的LMS，易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；大血管LMS患者通常預(yù)后不佳。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)任何明顯的致病因素和致病因子。

1 治療原則及方案

LMS應(yīng)予多學科綜合治療，規(guī)范化與個體化治療相結(jié)合。當前，圍繞LMS治療的核心問題仍是各學科間如何配合更為合理的問題。這樣既能徹底切除原發(fā)腫瘤，降低局部復(fù)發(fā)率、提高保肢率，還能有效應(yīng)對腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，從而進一步提高患者的總生存率和生活質(zhì)量。

LMS的綜合治療以手術(shù)為主，術(shù)后局部復(fù)發(fā)腫瘤、孤立轉(zhuǎn)移瘤或即使多發(fā)但能夠一次性或分次切除的遠處轉(zhuǎn)移瘤仍應(yīng)推薦積極手術(shù)治療，能否再次切除局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移瘤與總生存期密切相關(guān)。如果存在手術(shù)指征，但患者無法耐受或拒絕手術(shù)，也可采取放療、立體定向放射外科治療、超聲聚焦刀、射頻消融術(shù)或冷凍治療、血管栓塞術(shù)等其他無創(chuàng)或微創(chuàng)的局部治療手段。對于晚期尤其是轉(zhuǎn)移性LMS患者，全身治療必須貫穿始終，特別是對于無法進行局部治療的患者，內(nèi)科治療的意義更為突出，甚至可能是唯一的治療手段，但能否明顯改善患者的生存率，目前仍無定論。

當前最重要的內(nèi)科治療手段包括系統(tǒng)化療和分子靶向治療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）軟組織肉瘤臨床實踐指南第2版（2014年）推薦多柔比星（adriamucin/doxrubicin，ADM/DOX）、表 柔 比 星（epirubicin，EPI）、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（peylated liposomal doxorubicin，PLD）、吉西他濱（gemcitabine，GEM)、異環(huán)磷酰胺（ifosfamide，IFO）、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）、達卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）、長春瑞濱（vinorelbine，VNR）、帕唑帕尼（pazopanib）單藥及 AD（ADM+DTIC）、AIM（ADM+IFO+Mesna）、MAID（Mesna+ADM+IFO+DTIC）、IFO+EPI+Mesna、GEM+TXT、GEM+VNR、GEM+DTIC聯(lián)合化療方案治療普通型STS。上述藥物和方案在治療晚期LMS時都可以選用，但ADM±IFO（AI）仍是公認的一線化療方案，AI方案亦可作為二線治療的方案和選擇。

2 二線化療研究進展

2.1 達卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）

DTIC又名達卡巴嗪、抗黑瘤素，是治療惡性黑色素瘤最重要的藥物，也是臨床治療STS的主要化療藥物之一。美國德克薩斯大學M.D.Anderson癌癥中心[4]曾報道，DTIC單藥治療STS有效率（response rate，RR）為15%，LMS對其較敏感，RR約為20%。Femberg等[5]認為DTIC是治療LMS最有效的藥物。2011年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大會上，Bitz等[6]的報告表明，ADM+DTIC一線治療22例局部晚期或轉(zhuǎn)移性LMS患者，達部分緩解（partial response，PR）的患者占57%、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）者達43%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為 14 個月。當前，DTIC在STS化療中的應(yīng)用主要是單藥或與GEM聯(lián)合作為LMS（尤其是非消化道LMS）在AI一線化療失敗后的二線治療藥物。

2.2 吉西他濱（gemcitabine，GEM）

早先的很多臨床研究并不認為GEM是一種治療STS的有效藥物，之后隨著研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)GEM單藥或與TXT、DTIC聯(lián)合治療STS（尤其是LMS）非常有效。Look等[7]報道，GEM單藥二線治療子宮LMS患者的RR為20.5%、SD者占15.9%。意大利羅馬Regina Elena癌癥研究所將GEM單藥以10 mg/（m2·min）恒速滴注100 min以上，每周1次，連續(xù)3周，每4周為一個周期，治療14例局部晚期無法手術(shù)和（或）遠處轉(zhuǎn)移的復(fù)治STS患者，其中LMS患者7例，惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤 （malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）患者 3例，滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）、惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）、子宮基質(zhì)細胞肉瘤、未分化肉瘤患者各1例。結(jié)果顯示，1例子宮LMS患者的PR持續(xù)6.5個月，3例（2例LMS，1例MPNST）穩(wěn)定，mPFS和中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為3.1個月和11.8個月，再次提示GEM治療LMS有效[8]。

除了單藥治療LMS初見成效外，GEM與其他藥物的聯(lián)合化療療效也值得肯定。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，GEM聯(lián)合DTIC復(fù)治晚期LMS的疾病控制率（disease-control rate，DCR）為 57%[9]。Hensley等[10]報道，GEM聯(lián)合TXT治療20例ADM、IFO一線化療失敗的LMS患者，其中子宮LMS患者18例、胃腸道LMS患者2例，3例完全緩解（complete response，CR）、5例PR、6例疾病進展（progressive disease，PD），RR為40% ；GEM聯(lián)合ADM治療34例不可切除LMS患者的RR為53%。

既然GEM單藥或聯(lián)合TXT治療LMS的療效都較為肯定，那么，聯(lián)合化療是否優(yōu)于GEM單藥治療呢？2007年ASCO大會上報道了一項Ⅱ期隨機對照研究[11]，治療晚期或復(fù)發(fā)的STS，GEM聯(lián)合TXT組有73例患者，GEM組有49例患者，RR分別為16%和8%，mPFS分別為6.2個月和3.0個月，mOS分別為17.9個月和11.5個月，無論療效或生存時間，聯(lián)合組均優(yōu)于單藥組。但是，聯(lián)合化療卻增加了不良反應(yīng)。2008年ASCO大會上，法國肉瘤協(xié)作組報告了一項多中心Ⅱ期隨機對照研究，結(jié)果提示二線治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性LMS，無論是RR還是PFS、OS，GEM聯(lián)合TXT治療均優(yōu)于GEM單藥治療，建議采用GEM聯(lián)合TXT（GT）方案治療LMS，以取代不良反應(yīng)更明顯的AI方案[12]。

2.3 替莫唑胺（temozolomide，TMZ）

TMZ是一種新型的口服烷化劑，主要用于治療腦膠質(zhì)母細胞瘤和惡性黑色素瘤。回顧性分析三項TMZ治療STS的Ⅱ期臨床研究[13-15]，筆者發(fā)現(xiàn)TMZ對晚期復(fù)治的STS，尤其是無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的LMS，無論是否為婦科LMS，均有較高的活性，而且使用方便。2005年ASCO大會上，西班牙肉瘤研究組報告了兩項研究，其中一項研究是用TMZ治療25例復(fù)治的婦科LMS，CR 2例、PR 6例、SD 1例，RR為32%，平均有效期11.4個月，中位至疾病進展時間（median time to progression，mTTP）為 2.8個月，mOS 為 15.4個月[15]。另一項Ⅱ期研究將TMZ聯(lián)合沙利度胺（thalidomide）治療23例無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的LMS患者，結(jié)果1例PR且持續(xù)了23個月，5例SD并持續(xù)4個月以上，提示TMZ是聯(lián)合化療方案中有效的藥物[16]。上述研究樣本量均不多，隨訪期不長，如后續(xù)的研究進一步擴大樣本量，并長期隨訪，TMZ有望成為治療LMS有效的后續(xù)化療用藥之一。

2.4 曲貝替定（ecteinascidin-743，ET-743，NSC 684766，trabectedin）

曲貝替定是一種從地中海海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成產(chǎn)品。它結(jié)合到DNA鏈的小溝上，從而干擾DNA的轉(zhuǎn)錄，通過依賴p53凋亡程序?qū)⒓毎芷谧铚贕2/M期，具體作用機制還不清楚，可能與組織蛋白酶的乙?；嘘P(guān)，其能抑制核苷酸外切修復(fù)系統(tǒng)，促進凋亡，抑制細胞增殖，還能選擇性地抑制MDR1的轉(zhuǎn)錄，抗癌活性比目前臨床常用的抗癌藥物高出1～3個數(shù)量級。Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，曲貝替定最大耐受劑量為1.8 mg/m2，劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、可逆性谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高、惡心、嘔吐及疲勞等，除對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌有效外，對骨與軟組織肉瘤也有明顯效果。

曲貝替定一線治療晚期STS患者的1年DCR約為20%，二線治療時患者的RR為3.7%～17%、疾病控制超過6個月、1年DCR約為15%。歐洲癌癥研究與治療組織-軟組織與骨肉瘤協(xié)作組（European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group，EORTC-STBSG）規(guī)定單藥具有抗腫瘤活性的判斷標準是：在Ⅱ期臨床研究中，3個月PFS率至少達到39%及6個月PFS率至少達到14%，曲貝替定3個月PFS率為44.7%，6個月PFS率為24.1%～29.0%，已經(jīng)遠遠超過EORTC-STBSG的標準，因此，曲貝替定是一個對STS有積極治療活性的藥物。ADM和IFO單藥治療進展期STS的mOS分別為12個月和10.2個月，大多數(shù)藥物單藥治療AI方案化療失敗的STS患者的mOS為8.1個月，而曲貝替定可達到12.1個月，證明曲貝替定與ADM和IFO無交叉耐藥，是ADM和IFO治療STS失敗后理想的二線用藥，但究竟治療哪些病理類型的STS更有優(yōu)勢呢？

回顧性分析近年國外部分Ⅱ期臨床研究的結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)曲貝替定對不少病理類型的STS均有效，治療未分化肉瘤有獲得CR的病例，治療SS、MFH、腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、肌源性肉瘤、纖維肉瘤均有獲得PR的病例，但在各種病理類型的STS中，療效比較突出的主要是用于LPS和LMS。

Ⅰ期臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲貝替定改善STS病情和總生存期較好，部分Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，曲貝替定治療以ADM和IFO為基礎(chǔ)化療方案失敗的晚期STS，患者的RR為8%，SD為30%～40%，DCR近40%，部分病例的疾病穩(wěn)定狀態(tài)甚至超過3年。一項Ⅱ期隨機研究發(fā)現(xiàn)[17]，采用曲貝替定3周方案（1.5 mg/m2，持續(xù)24 h靜脈輸入，每3周為一個周期）或每周方案（0.58 mg/m2，持續(xù)3 h靜脈輸入，每周1次，每4周為一個周期）治療STS中的LPS患者和LMS患者，可見有效和穩(wěn)定的病例，3周方案比每周方案能減少27%的疾病進展風險，mTTP分別為3.7個月和2.3個月，mPFS分別為3.3個月和2.3個月，mOS分別為13.8個月和11.8個月。2010年ASCO大會上，Samuels等[18]報道了一項2005～2009年在美國、加拿大和以色列三個國家25個癌癥中心就醫(yī)的1404例AI方案化療失敗的進展期STS患者的研究。患者的主要病理類型為LMS（35%）和LPS（15%），均接受曲貝替定單藥治療，其中504例可評價療效。結(jié)果顯示，CR 1例（＜1%），PR 36例（7%），SD 166例（33%），PD 229例（45%），最主要的不良反應(yīng)為粒細胞減少和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。

2001年和2004年，歐洲藥物評審組織（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA）和美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）分別批準曲貝替定作為治療STS的孤兒藥。2007年，曲貝替定被EMEA正式批準用于治療蒽環(huán)類藥物和IFO治療失敗或不適合這些藥物治療的晚期STS患者，主要用于治療LPS和LMS，尤其是黏液樣/圓細胞型LPS[19]。

2.5 依沙替康（exatecan mesilate，DX-8951f）

2007年歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）開展的一項Ⅱ期臨床研究表明，采用依沙替康治療39例一、二線化療失敗的STS患者（16例LMS，23例其他肉瘤），劑量為0.5 mg/m2（＞30 min），d1～5，每21天為一個周期，結(jié)果顯示RR分別為60%和53%，3個月PFS率分別為56%和26%，提示該藥對復(fù)治的STS尤其是LMS療效滿意[20]。

2.6 苯達莫司?。╞endamustine）

苯達莫司汀是攜帶一個嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物，兼具烷化劑和嘌呤類似物（抗代謝藥）的雙重作用機制，可通過幾種不同途徑導(dǎo)致細胞死亡，而且對靜止期和分裂期的細胞均有效。采用苯達莫司汀100 mg/m2靜脈持續(xù)滴注2天，每4周為一個周期，治療蒽環(huán)類藥物和IFO化療失敗的晚期STS患者，結(jié)果PR為3%、SD為31%，其中40%的SD患者為LMS，3個月、6個月PFS率分別為35.3%和23.5%。由此可見，該藥對難治性STS尤其是LMS有一定療效，可有效控制疾病進展[21]。

2.7 艾日布林（eribulin，E7389，NSC-707389）

艾日布林是軟海綿素B經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到的一個大環(huán)酮類似物，它是一種新型的微管動力抑制劑，可抑制微管蛋白的聚合。2010年ASCO大會上，EORTC報道[22]了一項艾日布林治療進展期STS的Ⅱ期臨床研究，艾日布林劑量為1.4 mg/m2，d1、8，3周為一個周期，治療39例LMS、38例LPS、19例SS和32例其他肉瘤患者，結(jié)果顯示3個月PFS率分別為32%（12/37例）、45%（15/33例）、21%（4/19例）和19%（5/26例），mPFS分別為3個月、3個月、3個月和2個月，mOS分別為20個月、10個月、11個月和6個月，1年OR分別為70%、48%、36%和30%，提示該藥治療STS耐受性良好且對各種病理類型的STS均有效，值得深入研究。2011年一項包括4個獨立組織學亞型的Ⅱ期研究結(jié)果表明，約一半的LPS患者在艾日布林治療12周時可有臨床獲益，3/4的患者在6個月時仍存活；約1/3的LMS患者在治療12周時疾病無進展，86%的患者在6個月時仍存活。艾日布林耐受性良好，但易發(fā)生血液學不良反應(yīng)，尤其是中性粒細胞減少，其不良反應(yīng)持續(xù)時間短，呈可逆性，無嚴重并發(fā)癥；非血液學不良反應(yīng)較輕，主要癥狀是乏力、黏膜炎和感覺神經(jīng)毒性等[23]。

3 展望

LMS是一種可以發(fā)生在任何部位的高度侵襲性肉瘤，盡管目前化療和分子靶向治療都有了很大的進步，但晚期LMS仍然是極為難治的，幾乎不能治愈。ADM±IFO仍是內(nèi)科公認的一線治療晚期LMS的標準方案，EMEA推薦曲貝替定用于一線治療失敗的LMS患者的二線化療，但該藥目前尚未在中國大陸上市。因此，單藥化療可以選用GEM、DTIC和TMZ，聯(lián)合化療可以選用GEM聯(lián)合TXT、GEM聯(lián)合DTIC等方案。對于二線化療失敗、有化療禁忌或拒絕化療者，可以嘗試使用帕唑帕尼、舒尼替尼和索拉非尼等分子靶向藥物，也可推薦其參與新藥臨床試驗。

［1］Gustafson P,Willen H,Baldetrop B,et al.Soft tissue leiomyosarcoma:a population-based epidemiologic and prognostic study of 48 patients,including cellular DNA content[J].Cancer,1992,70(1):1.19.

［2］Weiss SW,Goldblum JR.Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors.4th ed.Philadelphia:Mosby-Harcort,2001.

［3］Golden T,Stout AP.Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract and retroperitoneal tissues[J].Surg Gynecol Obstet,1941,73:784-810.

［4］Spira AI,Ettinger DS.The use of chemotherapy of soft tissue sarcomas[J].Oncologist,2002,7(4):348-359.

［5］Femberg JO,Hall KS.Chemotherapyin soft tissue sarcoma.the Scandinavian Sarcoma Group experience[J].Acta Orthop Scand Suppl,2004,75(31.7-86.

［6］Bitz U,Pink D,Busemann C,et al.Doxorubicin(Doxo)and dacarbacin(DTIC)as first-line therapy for patients(pts)with locally advanced or metastatic leiomyosarcoma(LMS)and liposarcoma(LPS)[J].J Clin Oncol,2011,29(15 Suppl):Abstr 10094.

［7］Look KY,Sandler A,Blessing JA,et al.PhaseⅡ trial of gemcitabine as second-line chemotherapy of uterine leiomyosarcoma;a Gynecologic Oncology Group(GOG)Study[J].Gynecol Oncol,2004,92(2):644-647.

［8］Ferraresi V,Ciccarese M,Cercato MC,et al.Gemcitabine at fixed dose-rate in patients with advanced soft-tissue sarcomas:a mono-institutional phaseⅡstudy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2008,63(1):149-155.

［9］Losa R,Fra J,López-Pousa A,et al.Phase Ⅱ study with the combination of gemcitabine and DTIC in patients with advanced soft tissue sarcomas[J].Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(2):251-259.

［10］Hensley ML,Maki R,Venkatraman E,et al.Gemcitabi-ne and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma:results of a phaseⅠtrial[J].J Clin Oncol,2002,20(1):2824-2831.

［11］Maki RG,Wathen JK,Patel SR,et al.Randomized phaseⅡstudy of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas:results of sarcoma alliance for research through collaboration study 002[corrected][J].J Clin Oncol,2007,25(19):2755-2763.

［12］Duffaud F,Bui BN,Penel N,et al.A FNCLCC French Sarcoma Group—GETO multicenter randomized phaseⅡstudy of gemcitabine(G)versus gemcitabine and docetaxel(G+D)in patients with metastatic or relapsed leiomyosarcoma(LMS)[J].J Clin Oncol,2008,26(15 Suppl):Abstr 10511.

［13］Trent JC,Beach J,Burgess MA,et al.A two-arm phaseⅡstudy of temozolomide in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue sarcomas[J].Cancer,2003,98(12):2693-2699.

［14］Garcia Del Muro X,Pousa AL,Buesa JM,et al.Temozolomide as a 6-week continuous oral schedule in advanced soft tissue sarcoma(STS):a phaseⅡtrial of the Spanish Group for Research on Sarcomas(GEIS)[J].JClin Oncol,2001，19(1 Suppl):Abstr 1412.

［15］Garcia Del Muro X,Fra J,Martinez Trufero J,et al.Temozolomide in the treatment of gynecological leiomyosarcoma:a Spanish Group for Research on Sarcomas(GEIS)study[J].J Clin Oncol,2005,23(16 Suppl):Abstr 9030.

［16］Boyar M,Keohan ML,Hesdorffer M,et al.PhaseⅡstudy of temozolomide and thalidomide in patients with unresectable or metastatic leiomyosarcoma[J].J Clin Oncol，2005，23(16 Suppl):Abstr 9029.

［17］Samuels BL,Rushing D,Chawla P,et al.Randomized phaseⅡstudy of trabectedin(ET-743)given by two different dosing schedules in patients(pts)with leiomyosarcoma(LMS)or liposarcomas(LPS)refractory to conventional doxorubicin and ifosfamide chemotherapy[J].JClin Oncol,2004,22(14 Suppl):Abstr 9000.

［18］Samuels BL,Tap WD,Patel S,et al.Trabectedin(Tr)as single agent for advanced soft tissue sarcomas(STS)failing standard of care:interim analysis of 1400 patients(pts)in an expanded access program study[J].JClin Oncol,2010,28(15 Suppl):Abstr 10027.

［19］Sch?ffski P,Dumez H,Wolter P,et al.Clinical impact of trabectedin(ecteinascidin-743)in advanced/metastatic soft tissue sarcoma[J].Expert Opin Pharmacother,2008,9(9):1609-1618.

［20］Reichardt P,Nielsen OS,Bailer S,et al.Exatecan in pretreated adult patients with advanced soft tissue sarcoma:results of a phaseⅡ-Study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group[J].Eur J Cancer,2007,43(6):1017-1022.

［21］Hartman JT,Mayer F,Schlcicher J,et al.Bendamustine hydrochloride in patients with refractory soft tissue sarcoma:a noncomparative multicenter phaseⅡstudy of the German sarcoma group(AIO-001)[J].Cancer,2007,110(4):861-866.

［22］Schoffski P,Ray-Coquard IL,Cioffi A,et al.Activity of eribulin mesylate(E7389)in patients with soft tissue sarcoma(STS):Phase II studies of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group[J].J Clin Oncolo,2010,28(15 Suppl):Abstr 10031.

［23］Sch?ffski P,Ray-Coquard IL,Cioffi A,et al.Activity of eribulin mesylate in patients with soft-tissue sarcoma:a phaseⅡstudy in four independent histological subtypes[J].Lancet Oncol,2011,12(11):1045-1052.