鄭明英 張力

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年的新發(fā)病例平均數(shù)超過(guò)160萬(wàn)，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而 50%以上的NSCLC患者在初診時(shí)已是晚期[1]。自2004年科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)吉非替尼對(duì)EGFR基因突變陽(yáng)性的肺癌患者有良好的治療效果后[2-3]，NSCLC的治療進(jìn)入個(gè)體化時(shí)代。2007年，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)與肺癌相關(guān)的融合基因，即棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因，而其中針對(duì)EML4ˉALK融合基因靶點(diǎn)的小分子抑制劑克唑替尼（crizotinib）也在多項(xiàng)研究中被證實(shí)具有良好的臨床療效及耐受性[4]。本研究總結(jié)了我院17例EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者的臨床病理特點(diǎn)，并分析了克唑替尼治療此類型患者的臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩查2012年至2014年在本院呼吸內(nèi)科肺癌中心接受基因突變檢測(cè)的肺癌患者的臨床資料，共收集到了17例EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC患者。這17例患者的平均年齡為52歲，其中男性有9例（52.94%），女性有8例（47.05%）?；颊叩牟±眍愋途鶠榉蜗侔?，其中包括印戒細(xì)胞癌1例；根據(jù)TNM腫瘤分期，16例（94.12%）為Ⅳ期，1例為Ⅲa期。12例接受了EGFR基因突變的檢測(cè)，但結(jié)果均為陰性。3例（17.65%）有既往吸煙史。14例（82.35%）接受過(guò)克唑替尼的治療，3例（17.65%）從未接受過(guò)克唑替尼的治療。

1.2 治療方法

14名患者接受克唑替尼治療，用法為250 mg，一天2次，療程至少為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3..11近期療效 治療3～4周后，參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR）。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）是指患者從首次用藥至觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔（以發(fā)生在先的事件計(jì)算），在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未進(jìn)展或死亡的患者及研究中失訪的患者將以其最后一次腫瘤評(píng)價(jià)的日期為準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。

1.3..22生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用歐洲癌癥研究與治療組織的肺癌生活質(zhì)量量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C-30，EORTC QLQ-C30）來(lái)評(píng)估患者的生活質(zhì)量。生活質(zhì)量總分及各領(lǐng)域得分計(jì)分方法采用國(guó)際統(tǒng)一計(jì)分方法。收集克唑替尼治療前及治療3～4周后的EORTC QLQ-C30評(píng)估表，通過(guò)前后兩組的差值比較生活質(zhì)量的變化，以差異≥10分的平均變化為有臨床意義。

1.3..33不良反應(yīng) 按美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版來(lái)評(píng)價(jià)患者的不良反應(yīng)。

1.3..44隨訪 隨訪方式包括電話隨訪、門診復(fù)查等，以追蹤患者經(jīng)過(guò)克唑替尼治療后療效、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)等。其中有3例患者失訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，治療前后的生活質(zhì)量評(píng)估采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 近期療效

隨訪的14例患者中，2例患者缺乏影像學(xué)等相關(guān)資料，即入組的17例患者中共有12例可以進(jìn)行療效評(píng)估。截至2014年6月，11例（91.67%）患者的療效達(dá)到PR，1例（8.33%）患者的療效為SD，ORR為91.67%。

2.2 生活質(zhì)量的評(píng)估

14例口服克唑替尼的患者中，共10例患者接受了治療前及治療3～4周后的生活質(zhì)量評(píng)估（表1）。結(jié)果顯示，患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、總體健康狀態(tài)、疲乏、氣促、失眠、食欲缺乏、便秘的比較均具有臨床意義，其中軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、總體健康狀態(tài)、疲乏、惡心嘔吐、疼痛、氣促、失眠、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難的項(xiàng)目在治療前后均得到改善，但食欲缺乏、便秘兩個(gè)癥狀在治療后有所加重。此外，從配對(duì)t檢驗(yàn)評(píng)估治療前后生活質(zhì)量的結(jié)果可看出，克唑替尼治療前與治療3～4周后對(duì)比，患者的整體生活狀況（P=0.000）、失眠（P=0.004）和便秘（P=0.001）的評(píng)分差異均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余項(xiàng)目評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表11 患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的比較（

表11 患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的比較（

項(xiàng)目軀體功能角色功能情緒功能認(rèn)知功能社會(huì)功能總體健康狀況疲乏惡心嘔吐疼痛氣促失眠食欲缺乏便秘腹瀉經(jīng)濟(jì)困難治療前62.67±36.81 40.00±36.17 53.33±27.27 66.67±20.79 31.67±14.59 25.00±28.60 51.11±26.81 25.00±26.35 36.67±29.19 40.00±30.63 56.67±27.44 30.00±18.92 16.67±28.33 20.00±28.11 86.67±17.21治療3～4周后78.67±23.26 50.00±36.00 68.3.2.50 78.33±20.86 41.67±41.01 51.67±29.87 40.00±35.60 20.00±42.16 29.99±39.91 23.33±16.10 23.33±16.10 36.66±42.89 40.00±34.43 16.87±17.37 80.00±32.20差值16.00±26.89 10.00±25.09 15.00±15.62 11.67±15.81 10.00±38.65 26.67±11.65-11.11±30.54-5.00±24.91-6.67±26.29-16.67±23.57-33.33±27.22 43.89±6.67 23.33±16.10-3.13±36.71-6.67±37.84 P值0.093 0.239 0.014 0.044 0.434 0.000 0.280 0.541 0.443 0.052 0.004 0.642 0.001 0.793 0.591

2.3 不良事件

在克唑替尼治療過(guò)程中，14例隨訪資料完整的患者均出現(xiàn)了不良事件，但多為1～2級(jí)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲缺乏（78.57%）、惡心（78.57%）、便秘（64.29%）和腹瀉（57.14%）的消化道癥狀；其次為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（64.29%）和視覺(jué)障礙（57.14%），還有1例患者出現(xiàn)了2次嚴(yán)重的不良事件，且均為中性粒細(xì)胞減少。

3 討論

EML4ˉALK融合基因主要出現(xiàn)在年輕的、吸煙或非吸煙的肺腺癌患者中[5-8]，且其在肺癌中的發(fā)生率和性別、種族無(wú)明顯關(guān)系。但在病理方面，EML4ˉALK融合基因與腺癌的發(fā)生相關(guān)，目前的研究發(fā)現(xiàn)其更常見(jiàn)于以實(shí)性腺癌或印戒細(xì)胞癌為主的腫瘤組織中[5-6，9-11]；既往研究發(fā)現(xiàn)，在腺鱗癌中可見(jiàn)EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性表達(dá)，但在缺乏腺癌成分的鱗癌中罕見(jiàn)EML4ˉALK融合基因[12]。

本研究中，17例EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的平均年齡為52歲，3例（17.65%）患者有吸煙史，病理類型均為肺腺癌；與既往文獻(xiàn)報(bào)告的EML4ˉALK融合基因主要出現(xiàn)在年輕、不吸煙或輕度吸煙、肺腺癌患者的特征相符。此外，本研究中有12例患者同時(shí)接受了EGFR基因突變的檢測(cè)，結(jié)果均為野生型，這與之前的絕大多數(shù)報(bào)告相符[4，6，9，13-15]。例如，Shaw 等[6]對(duì) 19 例 EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性的患者進(jìn)行EGFR和KRAS突變狀態(tài)的檢測(cè)時(shí)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)EGFR和KRAS基因突變，認(rèn)為EML4ˉALK融合基因與這兩種基因突變不同時(shí)發(fā)生。但是也存在特殊病例，Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)，1例中國(guó)女性腺癌患者同時(shí)存在EML4ˉALK基因與EGFR第19號(hào)外顯子的突變；Koivunen等[16]在1例日本腺癌患者身上發(fā)現(xiàn)了同時(shí)存在的EML4-ALK融合基因和EGFR基因的突變；Martelli等[17]也在1例54歲男性肺腺癌患者身上發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在的EML4ˉALK融合基因和KRAS基因的突變。EGFR和KRAS野生型與EML4-ALK突變是否具有相關(guān)性還需要進(jìn)一步探討。

克唑替尼目前是EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性的晚期肺癌患者一線治療的最佳選擇。它是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑，可特異性靶向抑制EML4-ALK，同時(shí)也可抑制c-MET和ROS1等信號(hào)通路?？诉蛱婺嵩冖?、Ⅱ、Ⅲ期系列研究中均具有良好的表現(xiàn)，并在不同的臨床研究中被反復(fù)驗(yàn)證。其治療EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC時(shí)，患者的ORR為60%～74%，PFS為7.7～10.9個(gè)月[18-22]。本研究共入組了17例EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，其中14例患者接受克唑替尼治療。結(jié)果顯示，在可評(píng)估療效的12例患者中，91.67%（11/12例）患者的療效達(dá)到PR，8.33%（1/12例）患者的療效為SD，ORR為91.67%。但由于本研究樣本量小，ORR明顯優(yōu)于既往研究結(jié)果。

在Profle 1005及Profile 1007研究中，應(yīng)用克唑替尼治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)為視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、食欲缺乏和疲乏等癥狀[20-21]。Profile 1005研究[20]顯示，在57例患者中，50%～56%的患者在第2、第3或第4個(gè)周期時(shí)會(huì)經(jīng)歷視力障礙，通常發(fā)生在上午（至中午）和（或）晚上（16點(diǎn)以后），持續(xù)時(shí)間≤30 s或在30 s～1 min。大多數(shù)視力障礙患者無(wú)難以適應(yīng)照明的情況（在夜間或視力障礙中看到昏暗或明亮的燈光），50%～60%的患者日常生活不受影響。本研究中，隨訪的14例患者在接受克唑替尼治療后，出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀，其次是谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等，大部分為1～2級(jí)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。有文獻(xiàn)報(bào)道，EML4-ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者在接受克唑替尼治療后生活質(zhì)量得到較大改善，本研究中共10例患者完成了治療前及治療3～4周后的EORTC QLQ-C30表，結(jié)果顯示患者接受克唑替尼治療后的生活質(zhì)量得到了整體的改善，這與既往研究結(jié)果類似。

總之，克唑替尼治療EML4ˉALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者是靶向治療史上的一項(xiàng)重大突破，具有很好的有效性和安全性，不良反應(yīng)輕微。但由于可收集的病例數(shù)較少，故其結(jié)論仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證。

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