劉 燕 戴 武

糖尿病是以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用所致。長期的高血糖狀態(tài)可引起多個器官的慢性并發(fā)癥，其中糖尿病腎病是最嚴重的并發(fā)癥之一，目前尚無有效的預防和干預手段，有必要通過研究尋找新的防治方法。近年來研究［1］表明維生素D 缺乏是慢性腎臟病的重要特征，具有激素活性的維生素D3 亦顯示出具有腎臟保護作用。本文將對維生素D 與維生素D 受體(vitamin dreceptor，VDR)在糖尿病腎病的發(fā)病過程中的作用及維生素D 補充治療效果進行綜述。

1 維生素D 及其受體概述

維生素D 是一種脂溶性類固醇衍生物，由不同的維生素D原經(jīng)紫外線照射后形成，其中最重要的是來源于植物性食物中所含的麥角骨化醇(維生素D2)、動物性食物中所含的膽骨化醇(維生素D3)以及皮膚中的7-脫氫膽固醇。以上原料經(jīng)吸收入血后，先后經(jīng)過肝臟的25-羥化酶和腎臟的1α 羥化酶的催化作用，生成其活性形式1，25(OH)2D3［2］。VDR 為親核蛋白，介導1，25(OH)2D3發(fā)揮生物效用，屬于核受體超家族成員。VDR分為膜受體和核受體兩大類。膜受體主要參與鈣磷平衡的維持;核受體通過影響相應基因的表達，從而控制蛋白質(zhì)的合成。VDR 在體內(nèi)廣泛存在，在腎臟VDR 選擇性的分布于腎小球系膜細胞、足細胞、遠曲小管、近曲小管、髓袢升支和集合管［3］。維生素D 進入細胞核后與VDR 結(jié)合形成激素-受體復合物，并將其激活，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮生物學作用。

2 維生素D 的經(jīng)典與非經(jīng)典作用

活性維生素D3 的經(jīng)典作用是使鈣質(zhì)在骨質(zhì)中沉積增加;動員骨鈣入血;使小腸黏膜對鈣、磷的吸收增加;促進腎小管對鈣、磷的重吸收;且與甲狀旁腺激素有協(xié)同作用。但隨著研究的深入，維生素D 在糖脂代謝、血管病變、感染/炎癥等方面亦發(fā)揮了重要作用，引發(fā)了生物醫(yī)學界對維生素D 的非經(jīng)典作用的研究熱潮。維生素D 通過與細胞內(nèi)的VDR 結(jié)合可影響自身免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及惡性腫瘤，表現(xiàn)出多種生物活性作用，比如:介導免疫調(diào)節(jié)及多種內(nèi)分泌腺激素分泌、誘導腫瘤細胞分化，拮抗細胞增殖，參與細胞凋亡等，因而廣泛應用于自身免疫疾病、甲狀旁腺功能亢進癥、癌癥治療以及骨質(zhì)疏松癥等［4］。

3 維生素D 的非經(jīng)典作用與糖尿病腎病

李冬梅等［5］研究顯示維生素D 缺乏的糖尿病患者腎病的患病率增加，而這種增加作用不受年齡、性別以及是否使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等影響，提示維生素D 缺乏與糖尿病腎病呈獨立相關(guān)性。Diaz 等［6］通過檢測1216 例成年糖尿病患者血清中維生素D 水平從而得出結(jié)論，維生素D 缺乏或者不足者在糖尿病患者中所占比例較高，在調(diào)整了種族、性別、年齡、吸煙、高膽固醇、高血壓、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist，ARB)的使用等可變因素后，維生素D缺乏或不足與糖尿病腎病獨立相關(guān)。陳忠鋒等［7］認為補充活性維生素D 可以減少早期糖尿病腎病尿微量白蛋白，減輕腎臟纖維化，且聯(lián)合ARB 治療后療效更為顯著。Bonakdaran 等［8］發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病中缺乏維生素D 的患者存在微量白蛋白尿，使用骨化三醇治療8 周后微量白蛋白尿減少，同時舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白水平和糖化血紅蛋白下降，高密度脂蛋白上升，提示及早補充維生素D 對有糖尿病腎病危險因素的患者有益。Zeeuw 等［9］對正在接受ACEI 或ARB 治療的2 型糖尿病腎病患者進行研究，將患者分為對照組、低劑量(1 μg)帕立骨化醇組、高劑量(2 μg)帕立骨化醇組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受高劑量帕立骨化醇組24 h 尿蛋白明顯下降，而低劑量組的尿蛋白肌酐比值下降不明顯。同時，接受高劑量帕立骨化醇組收縮壓及腎小球濾過率降低，提示活性維生素D 類似物能有效的降低尿蛋白。上述研究表明糖尿病腎病與維生素D 關(guān)系密切。維生素D 保護腎功能，延緩腎臟病變進展的可能機制如下。

3.1 改善胰島素敏感性眾所周知，表達在胰島β 細胞的1-α羥化酶使調(diào)節(jié)25(OH)D 轉(zhuǎn)變成具有活性的1，25(OH)2D 的關(guān)鍵酶。位于β 細胞的VDR，也是胰島素受體基因反應啟動子。1，25(OH)2D3參與β 細胞的VDR 受體的代謝，對胰島β 細胞功能有影響。1，25(OH)2D3可以誘導鼠胰島細胞的胰島素代謝，促進胰島素原轉(zhuǎn)變成胰島素［10］。維生素D 通過直接刺激胰島素受體增加胰島素敏感性，通過激活在骨骼肌，脂肪組織中調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的活化過氧化酶受體，增加胰島素反應性，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運［11］。

胰島素分泌依賴于鈣離子，維生素D 可以通過調(diào)節(jié)細胞外鈣離子濃度，鈣離子內(nèi)流入β 細胞而影響胰島素的分泌。維生素D 與胰島素敏感性有關(guān)的另一個可能是甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。維生素D 不足或者缺乏可使循環(huán)PTH升高，降低胰島素敏感性，可能會進一步使糖耐量受損［12］。原發(fā)性甲旁亢患者通常伴隨體內(nèi)維生素D 缺乏，多有糖耐量異?；蛱悄虿?。PTH 升高可通過調(diào)節(jié)靶細胞的細胞外鈣濃度來影響胰島素敏感性［13］。同時，PTH 參與脂肪代謝過程，PTH 升高可以促進脂肪生成，導致肥胖，通過鈣離子途徑抑制脂肪分解。

3.2 抑制炎癥反應糖尿病腎病是糖尿病嚴重的微血管并發(fā)癥之一。糖尿病腎病的一個重要特征是巨噬細胞在腎小球和間質(zhì)的浸潤以及腎小球基底膜的增生和間質(zhì)纖維化。1991 年Hasegawa 等［14］首次證實前炎癥細胞因子參與了糖尿病腎病的發(fā)展，炎癥反應是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中的一個重要因素。李新杰等［15］通過研究指出，C 反應蛋白與糖尿病腎病密切相關(guān)，且隨糖尿病腎病嚴重程度加重C 反應蛋白逐漸升高。Zhang 等［16］研究表明1，25(OH)2D3可通過阻斷細胞膜上的核因子-κB 信號系統(tǒng)，抑制MCP-1 活性，使促纖維化因子、炎癥趨化因子和細胞因子的分泌減少，減少促氧化反應物質(zhì)的生成，從而保護腎臟功能。Makibayashi 等［17］通過體外實驗證實維生素D 的類似物22-奧沙骨化三醇可減少小鼠的腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。Sanchez 等［18］對糖尿病腎病大鼠使用帕立骨化醇和骨化三醇發(fā)現(xiàn)即使在蛋白尿沒有減少的情況下，腎臟MCP-1、IL-6 和IL-18 的mRNA 表達均有減少，免疫組化結(jié)果示，MCP-1、IL-6 減少，而在培養(yǎng)的足細胞中，MCP-1、IL-6、腎素和纖連蛋白mRNA 表達均受到抑制，同時抑制了MCP-1 的分泌。實驗結(jié)果表明VDR 的激活減少了巨噬細胞對腎小球、腎小管上皮細胞及足細胞的浸潤，細胞凋亡和EMC 沉積，對腎臟有局部的抗感染作用。

3.3 保護足細胞糖尿病腎病早期重要的分子病理特征之一是腎小球足細胞損傷［19］，足細胞相關(guān)蛋白nephrin 和podocin 表達異常是足細胞損傷的特征性標志。有研究［20］表明高糖可啟動足細胞凋亡，并誘導其脫落，減少腎小球內(nèi)足細胞數(shù)目，促進糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。Kuhlmann 等［21］報道在接受腎大部切除術(shù)的小鼠，補充維生素D 可改善腎小球硬化，減輕足細胞增大，從而減少蛋白尿。國內(nèi)學者［22］通過研究，指出糖尿病腎病大鼠腎組織足細胞裂孔隔膜蛋白Nephrin 和Podocin 蛋白表達均明顯下降，足細胞上述病理變化經(jīng)過活性維生素D 干預后可顯著改善，使蛋白尿降低。這些結(jié)果表明活性維生素D 可顯著抑制糖尿病腎病大鼠足細胞損傷，為活性維生素D 防治早期糖尿病腎病足細胞損傷提供了實驗理論依據(jù)。

3.4 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)糖尿病腎病早期的高濾過狀態(tài)導致局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)興奮，使腎小管細胞和腎系膜細胞腎素和血管緊張素原的產(chǎn)生增加，繼而使局部血管緊張素II 增加，是導致糖尿病腎病的關(guān)鍵因素。血管緊張素II 可以擴張腎臟入球小動脈，收縮出球小動脈，導致腎小球毛細血管高濾過和囊內(nèi)壓升高，損傷濾過膜。同時血管緊張素II 本身能誘導許多前纖維蛋白生長因子、前炎癥因子、趨化因子、細胞因子的生成，共同促進糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。

活性維生素D 是RAS 系統(tǒng)的負性調(diào)節(jié)劑，因此可以通過抑制RAS 而阻止糖尿病腎病腎臟損害。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中剔除近球細胞上的VDR，腎素水平增高，表明1，25(OH)2D3可以調(diào)節(jié)腎素的表達。維生素D 通過阻斷腎素基因啟動子上的cAMP 反應原件而抑制腎素基因的轉(zhuǎn)錄，使腎素、血管緊張素Ⅱ的水平降低［23］。

RAS 系統(tǒng)與1，25(OH)2D3的相互作用不僅表現(xiàn)在活性維生素D3 對腎素的影響，對醛固酮亦有影響。醛固酮也是RAS系統(tǒng)的組成部分，因為醛固酮起作用的鹽皮質(zhì)激素和VDR 同屬于一個核受體超家族，已有實驗［24］提示醛固酮能通過ERK 信號轉(zhuǎn)導途徑加強1，25(OH)2D3的效應，但兩者相互作用的具體因子尚未發(fā)現(xiàn)。在實驗性糖尿病模型中使用維生素D 類似物防止RAS 激活，比通過增加目前所使用的RAS 抑制劑對治療更有益［25］。

隨著對糖尿病腎病的研究深入，臨床逐漸認識維生素D 在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中的作用。維生素D 可能通過改善胰島素敏感性、抑制炎癥反應、保護足細胞、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)等途徑保護腎臟功能，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)展，然而其確切的機制和治療效果尚待更多研究進行探討和證實。

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