雷雙根　余小芬雷秋模　(南昌市第三醫(yī)院乳腺腫瘤科，江西　南昌　330009)

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老年女性乳腺癌增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)與雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2的相關(guān)性

雷雙根余小芬1雷秋模(南昌市第三醫(yī)院乳腺腫瘤科，江西南昌330009)

〔摘要〕目的探討增殖細(xì)胞核抗原(Ki67)、雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)在老年女性乳腺癌中的表達(dá)及其相關(guān)性。方法收集127例老年女性乳腺癌標(biāo)本，采用免疫組化方法檢測(cè)Ki67表達(dá)，分析其與ER、PR、Her-2等臨床病理特征的相關(guān)性。結(jié)果Ki67表達(dá)陽性率為73. 2%; Ki67陽性表達(dá)與病理類型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)無關(guān);與ER、PR及Her-2的表達(dá)相關(guān)(P＜0. 05)。結(jié)論Ki67 與Her-2在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中可能起協(xié)同作用。

〔關(guān)鍵詞〕乳腺癌;增殖細(xì)胞核抗原(Ki67);雌激素受體;孕激素受體;人表皮生長(zhǎng)因子受體

1南昌市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

第一作者:雷雙根(1977-)，男，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事乳腺腫瘤外科疾病研究。

乳腺癌是女性的常見惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率居發(fā)達(dá)國(guó)家女性惡性腫瘤之首〔1〕，據(jù)報(bào)道，全球每年新增120～140萬女性乳腺癌病例，每年約有50萬的患者死于該病〔2〕。隨著人口老齡化，老年女性乳腺癌的發(fā)病率亦在不斷增多〔3〕。老年乳腺癌患者作為乳腺癌的一個(gè)特殊群體，有其獨(dú)特的生物學(xué)特性，探討老年乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)及機(jī)制具有重要的臨床意義。本研究探討增殖細(xì)胞核抗原(Ki67)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her)-2與老年女性乳腺癌的關(guān)系。

1　資料與方法

1. 1一般資料收集2010年1月至2013年3月間南昌市第三醫(yī)院乳腺外科手術(shù)切除的乳腺癌病理存檔蠟塊127例，所有病例均為≥60歲女性，年齡60～82歲，中位年齡64歲;所有入選病例均經(jīng)病理診斷證實(shí)，且在術(shù)前均未行放、化療及內(nèi)分泌治療。

1. 2主要材料及試劑Ki67、ER、PR、Her-2抗體及S-P試劑盒均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)有限公司。

1. 3免疫組織化學(xué)染色法將石蠟標(biāo)本連續(xù)4 μm切片后貼附于載玻片上，烤片2 h。常規(guī)脫蠟、水化，高溫修復(fù)抗原。按照免疫組化試劑盒操作規(guī)程逐步進(jìn)行操作。以PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照，已知陽性切片作為陽性對(duì)照。

1. 4結(jié)果判定Ki67陽性表達(dá)多為棕黃色核著色，少數(shù)為較弱的細(xì)胞質(zhì)染色。每張切片選取10個(gè)高倍視野，采用陽性細(xì)胞比例評(píng)定結(jié)果，陽性細(xì)胞數(shù)＜10%為陰性(－); 10%～25%為弱陽性(+); 26%～50%為陽性();＞50%為強(qiáng)陽性()。所有陽性細(xì)胞數(shù)≥10%均視為陽性病例。

1. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17. 0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析法。

2　結(jié)果

2. 1 Ki67、ER、PR及Her-2的表達(dá)情況本研究127例乳腺癌患者中Ki67陽性表達(dá)93例(+ 55例，23例，15例，73. 2%)。ER陽性表達(dá)96例(+ 24例，23例，49例，75. 6%)。PR陽性表達(dá)80例(+ 30例，24例，26例，63. 0%)，Her-2陽性表達(dá)93例(+ 39例，31例，23例)(73. 2%)。

2. 2 Ki67表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系本研究發(fā)現(xiàn)Ki67蛋白表達(dá)與患者的腫瘤部位、病理學(xué)類型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的表達(dá)無關(guān)(r =－0. 018，P = 0. 067; r = 0. 146，P = 0. 100; r = －0. 050，P=0. 836; r=－0. 120，P= 0. 198);與ER、PR陽性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r =－0. 178，P = 0. 045; r =－0. 169，P = 0. 047);與Her-2的陽性表達(dá)呈正相關(guān)(r=0. 289，P=0. 005)。見表1。

表1　 Ki67表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系(n)

3　討論

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與其他惡性腫瘤相似，是一個(gè)多階段、多基因變異積累等因素參與作用的結(jié)果〔4〕。研究表明，乳腺癌的治療、預(yù)后與其相關(guān)生物學(xué)信息相關(guān)，如人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her-2)是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)及藥物治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)〔5，6〕，其過度表達(dá)者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均比不表達(dá)或低表達(dá)者高，預(yù)后差; ER、PR則相反，陽性者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低，無病生存期及總生存期較低表達(dá)者長(zhǎng)〔7〕。據(jù)康麗花等〔8〕報(bào)道，老年女性乳腺癌ER、PR陽性表達(dá)率高于青年組，Her-2基因擴(kuò)增則明顯低于青年組，且Her-2表達(dá)與ER、PR表達(dá)狀況呈負(fù)相關(guān)。老年女性作為一個(gè)特殊的群體，其乳腺癌有著獨(dú)特的生物學(xué)特性。研究老年女性乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn)及機(jī)制，為老年患者制定個(gè)體化的治療具有重要的臨床意義。

Gerdes等〔9〕于1984年首次報(bào)道Ki67存在于增殖期細(xì)胞中，其在G0期無表達(dá)，G1后期出現(xiàn)，S期及G2期逐漸升高，到M期達(dá)高峰，之后迅速降解，是一種與細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原，反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況。有研究表明Ki67在多種惡性實(shí)體腫瘤中的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常組織，其表達(dá)的高低和腫瘤的分化程度以及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后高度相關(guān)〔10，11〕。本研究結(jié)果顯示，Ki67陽性表達(dá)率73. 2%，與姚樂申等〔12〕報(bào)道的76. 05%相近，高于謝春華等〔13〕報(bào)道的51. 72%。目前對(duì)Ki67的表達(dá)與臨床病理因素之間的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論，有些甚至相對(duì)立。謝春華等〔13〕報(bào)道，Ki67表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況及病理分期有關(guān)。而姚樂申等〔12〕報(bào)道與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性。同樣，在未分年齡組的文獻(xiàn)報(bào)道中亦存在爭(zhēng)議，甚至相對(duì)立。李寶江等〔14〕報(bào)道，Ki67表達(dá)與乳腺癌臨床分期、P53、Her-2表達(dá)有關(guān)，而與患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況及ER、PR無顯著性相關(guān)。然而樸正日等〔15〕則報(bào)道，Ki67表達(dá)與乳腺癌腫瘤大小及臨床分期呈顯著相關(guān)，與年齡、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān); Ki67表達(dá)強(qiáng)度與P53、Her-2呈正相關(guān)，與ER呈負(fù)相關(guān)，與PR表達(dá)無顯著相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ki67蛋白表達(dá)與患者腫瘤部位、病理學(xué)類型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的表達(dá)無關(guān);與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān);與Her-2的表達(dá)呈顯著正相關(guān)。

在未分年齡的乳腺癌研究中，多數(shù)報(bào)道Ki67表達(dá)與Her-2表達(dá)呈正相關(guān)〔14，15〕;且Ki67陽性表達(dá)者無復(fù)發(fā)生存率及總生存率均低于陰性者〔16，17〕，預(yù)后較差，提示Ki67表達(dá)與乳腺癌患者的預(yù)后有關(guān)，可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在老年女性中，國(guó)內(nèi)目前尚無Ki67表達(dá)與ER、PR Her-2的相關(guān)性研究。Ki67表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論，需進(jìn)一步加大樣本量繼續(xù)研究。隨著對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的不斷深入、早期診斷及多學(xué)科綜合治療模式的開展，乳腺癌的5年生存期達(dá)80%以上，因本研究所選病例均為最近4年內(nèi)的首診患者，故需較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，觀察患者的無病生存期、中位生存期、總生存期等，進(jìn)一步探討Ki67的表達(dá)與老年乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性，為老年乳腺癌患者的臨床評(píng)估提供參考，并可能有助于臨床個(gè)體化治療。

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〔2013-12-25修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

通訊作者:雷秋模(1938-)，男，主任醫(yī)師，主要從事乳腺腫瘤外科疾病研究。

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5817-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 064

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R737. 9