張?jiān)氯A　周嘉強(qiáng)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江　杭州　3006)

?

老年2型糖尿病白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與大血管病變的相關(guān)性

張?jiān)氯A周嘉強(qiáng)1(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江杭州310016)

〔摘要〕目的探討老年2型糖尿病(T2DM)患者血清白細(xì)胞介素(IL)-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的變化與大血管病變的相關(guān)性。方法53例T2DM合并大血管病變的患者納入觀察組，45例T2DM未合并大血管病變患者納入對(duì)照組，同期同齡正常體檢者30例納入正常組，比較三組血清IL-6、CRP、VEGF水平。結(jié)果與正常組相比，觀察組和對(duì)照組的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、CRP、IL-6及VEGF水平具有顯著性差異(P＜0. 05);而與對(duì)照組比較，觀察組僅FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平顯著升高(P＜0. 05)。CRP及IL-6水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG呈正相關(guān)，與HDL、TG無(wú)相關(guān)性; VEGF水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG呈正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)，與TG無(wú)相關(guān)性; CRP、IL-6及VEGF間相互呈正相關(guān)。結(jié)論T2DM合并大血管病變患者血中CRP、IL-6及VEGF水平明顯升高，CRP、IL-6及VEGF可能參與T2DM大血管病變的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)大血管病變的預(yù)測(cè)具有一定的臨床意義。

〔關(guān)鍵詞〕2型糖尿病;大血管病變;白細(xì)胞介素-6; C反應(yīng)蛋白;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

1武警浙江總隊(duì)嘉興醫(yī)院內(nèi)分泌科

第一作者:張?jiān)氯A(1975-)，女，在職碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌代謝疾病研究。

2型糖尿病(T2DM)患者常出現(xiàn)大血管病變、腎衰竭、眼病等并發(fā)癥，其中以大血管病變最為常見(jiàn)，約占T2DM并發(fā)癥的75%，是患者致殘致死的主要原因〔1〕。大血管病變主要包括高血壓、冠心病、腦血管病變和下肢血管病變等，其病變基礎(chǔ)均為動(dòng)脈粥樣硬化，而血管內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)解剖學(xué)改變之前的最早表現(xiàn)〔2〕。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)作為一種血管活性因子，可以促進(jìn)血管發(fā)生、形成，內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，增強(qiáng)血管通透性，其水平升高是內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能紊亂的重要標(biāo)志物;炎癥反應(yīng)在T2DM內(nèi)皮損傷和血管中膜病變的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用〔3〕，而炎性因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6是局部血管損傷的重要標(biāo)志物。本研究通過(guò)檢測(cè)糖尿病合并大血管病變患者血清CRP、IL-6及VEGF水平，探討其在T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用。

1　資料與方法

1. 1一般資料符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者98例，以其中53例合并大血管病變的作為觀察組，45例未合并大血管病變的作為觀察組，同期同齡正常體檢者30例作為正常組。觀察組男25例，女28例;年齡62～86歲，平均(72. 1±7. 1)歲;對(duì)照組男22例，女23例;年齡60～85歲，平均(70. 3±6. 9)歲;正常組30例，男14例，女16例;年齡61～86歲，平均(71. 5±6. 6)歲。均除外自身免疫性疾病、發(fā)熱、慢性炎癥、血尿、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、嚴(yán)重肝腎不全、腫瘤等疾病，3組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大血管病變者必須符合至少以下一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)冠脈造影或冠脈CT確診的臨床冠心病;②頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查確診的腦梗死;③多普勒超聲檢查確診的下肢動(dòng)脈病變，下肢動(dòng)脈有廣泛性不規(guī)則狹窄或節(jié)段性閉塞;④既往有冠心病，陳舊腦梗死或其他腦血管病史。

1. 2檢測(cè)方法均抽取晨起空腹靜脈血，加入抗凝管中，3 000 r/min離15 min，分離上層血清于－70℃低溫保存待檢。采用日立7080全自動(dòng)化分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和CRP;采用葡萄糖氧化酶法測(cè)空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PBG);采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)測(cè)定血清VEGF水平(試劑盒購(gòu)于晶美生物工程有限公司);采用放免法測(cè)定IL-6水平(試劑盒購(gòu)自解放軍總醫(yī)院科技開(kāi)發(fā)中心)。操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16. 0軟件包進(jìn)行t檢驗(yàn)和Pearson雙變量分析。

2　結(jié)果

2. 1三組各生化指標(biāo)比較與正常組相比，觀察組和對(duì)照組TC、TG、LDL、HDL、FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平具有顯著性差異(P＜0. 05);而與對(duì)照組比較，觀察組僅FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平顯著升高(P＜0. 05)。見(jiàn)表1。

2. 2觀察組各指標(biāo)間相關(guān)性分析CRP水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG、IL-6、VEGF水平呈正相關(guān)，與HDL、TG無(wú)相關(guān)性; IL-6水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG、CRP、VEGF呈正相關(guān)，與HDL、TG無(wú)相關(guān)性; VEGF水平與TC、LDL、FPG、2 h PBG、IL-6呈正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)，與TG無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表2。

表1　三組各生化指標(biāo)比較(x ±s)

表2　觀察組各指標(biāo)間相關(guān)性分析

3　討論

T2DM大血管病變的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化除脂質(zhì)代謝紊亂外，慢性低水平炎癥反應(yīng)在患者血管內(nèi)皮損傷和膜病變的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用〔4～6〕。T2DM是一種亞臨床炎性疾病，炎性因子IL-6、CRP與T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有密切關(guān)系〔7，8〕。由于IL-6可刺激肝臟細(xì)胞合成CRP，二者在患者體內(nèi)含量的變化具有一定的相關(guān)性;由于T2DM患者長(zhǎng)期持續(xù)的高血糖使機(jī)體處于中毒應(yīng)激狀態(tài)，可引起血管內(nèi)皮及特異性組織損傷，導(dǎo)致機(jī)體VEGF 及CRP水平升高，因此推測(cè)VEGF、CRP水平的變化呈正相關(guān)。

IL-6由活化單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，可通過(guò)體液和細(xì)胞免疫功能影響炎癥反應(yīng)和宿主防御，是聯(lián)系全身免疫反應(yīng)與局部血管損傷的主要體內(nèi)循環(huán)物質(zhì); CRP作為臨床上最顯著的炎癥標(biāo)志物，具有免疫識(shí)別及免疫調(diào)節(jié)功能，它能增強(qiáng)白細(xì)胞反應(yīng)性，牢固補(bǔ)體的固定，增強(qiáng)炎癥部位細(xì)胞碎片清除能力，通過(guò)可激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑，消耗補(bǔ)體，釋放組胺等炎性介質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在CRP，CRP可能通過(guò)誘導(dǎo)黏附因子表達(dá)、激活補(bǔ)體等途徑產(chǎn)生促炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化形成作用〔9〕，說(shuō)明CRP不僅僅是一種炎癥標(biāo)記物，還可能是動(dòng)脈粥樣硬化的病理形成過(guò)程中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔10〕。本研究結(jié)果提示IL-6、CRP是老年T2DM發(fā)生大血管病變的重要危險(xiǎn)因素，可能參與了T2DM患者大血管病變的發(fā)生和發(fā)展。

VEGF作為一種促進(jìn)血管生成、生長(zhǎng)的活性因子，可特異性地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，通過(guò)與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激活胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，活化血管平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)〔11〕。Sasso等〔12〕研究顯示，伴有冠心病的糖尿病患者的VEGF mRNA及蛋白表達(dá)水平均顯著高于非糖尿病患者。本研究結(jié)果說(shuō)明VEGF可作為糖尿病患者是否并發(fā)大血管病變的血清學(xué)標(biāo)志。CRP、IL-6及VEGF三者之間相互呈正相關(guān)，但目前三者間是否存在相互調(diào)節(jié)作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制如何尚不明確，仍待進(jìn)一步研究。

4參考文獻(xiàn)

1王瑞英，禹遠(yuǎn)遠(yuǎn)，王綿，等.血管內(nèi)皮功能與2型糖尿病患者大血管病變的關(guān)系〔J〕．中國(guó)老年學(xué)雜志，2010; 30(12): 1730-1.

2 Orasanu G，Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic vascular disease〔J〕．J Am Coll Cardiol，2009; 53(5S): S35-42.

3 Sjohoim A，Nystron T. Endothelial inflammation in insulin resistance〔J〕．Lancet，2005; 365(9459): 610-4.

4 Loppnow H，Werdan K，Buerke M. Vascular ceils contribute to atherosclerosis by cytokine- and innate-immunityrelated inflammatory mechanisms 〔J〕．Innate Immun，2008; 14(2): 63-8.

5洪旭，陳海平，于恒池．老年2型糖尿病患者血清炎癥因子水平及其與大血管病變的相關(guān)性〔J〕．中國(guó)糖尿病雜志，2011; 19(8): 571-4.

6 Lobbes MB，Lutgens E，Heeman S，et al．Is there more than C-reactive protein and fibrinogen? The prognostic value of soluble CD40 ligand，interleukin-6 and oxidized low-density lipoproteinwith respect to coronary and cerebral vascular disease〔J〕．Atherosclerosis，2006; 187(1): 18-23.

7馬建國(guó)，徐素文，沈路陽(yáng)，等.血清超敏C反應(yīng)蛋白白細(xì)胞介素測(cè)定與糖尿病大血管病變的相關(guān)性〔J〕．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2008; 5(23):1413-4.

8 Ridker PM，Lüscher TF．Anti-inflammatory therapies for〔J〕．Eur Heart J，2014; 35(27): 1782-91.

9 Danesh J，Wheeler JG，Hirschfield GM，et al．Creactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease〔J〕．N Engl J Med，2004; 350(14): 1387-92.

10卓綺玲，林增文.高敏-CRP心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子〔J〕．國(guó)外醫(yī)學(xué)·臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè)，2004; 25(1): 72-3.

11許慶，李平，何皖偉，等. 2型糖尿病患者血清APN、VEGF水平與大血管病變的關(guān)系〔J〕．中國(guó)老年學(xué)雜志，2010; 30(16): 2343-5.

12 Sasso FC，Torella D，Carbobaba O，et al．Increased vascular endothelial growth factor expression but impaired vascular endothelial growth factor receptor signaling in the myocardium of type 2 dibetic patients with chronic coronary heart disease〔J〕．J Am Coll Cardiol，2005; 46(5): 827-34.

〔2014-07-15修回〕

(編輯苑云杰)

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5796-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 054

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R587. 1