許鵬君，孫鋼，姜慶軍，劉凱，李理，楊振

濟南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科， 濟南250031

隨著人口老齡化的進(jìn)展，腦梗死成為危害我國中老年人健康和生命的重要疾病之一。出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)是缺血性腦梗死后常見的并發(fā)癥，是腦梗死自然轉(zhuǎn)歸過程之一，也可以發(fā)生在抗凝或栓塞治療后。臨床研究[1]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死后自發(fā)出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為10%～43%，應(yīng)用溶栓藥后出血性轉(zhuǎn)化率可以提高2～3倍[2]。HT的發(fā)生限制了溶栓治療的應(yīng)用。近年來許多學(xué)者對腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)測進(jìn)行了大量研究，研究表明[3]HT轉(zhuǎn)化發(fā)生在微血管水平，其主要機制是血腦屏障(bloodbrain barrier，BBB)完整性的破壞和滲透性的增加。而腦實質(zhì)對比增強的出現(xiàn)被認(rèn)為是血腦屏障的破壞[4]?，F(xiàn)在，新的MRI影像技術(shù)動態(tài)增強磁共振成像，不但可以對病灶的強化特點進(jìn)行評估，還可以對血腦屏障的滲透性進(jìn)行定量分析。它利用藥代動力學(xué)Extended Tofts雙室模型，描述了對比劑在血漿和組織間隙之間交換的動力學(xué)過程。其最大的優(yōu)點是可以定量測量微血管的滲透性，以Ktrans值表示。Ktrans是指對比劑從血管(血漿)空間滲漏到血管外細(xì)胞外空間(EES)的轉(zhuǎn)運系數(shù)，它受血流、內(nèi)皮細(xì)胞通透性、內(nèi)皮細(xì)胞表面積的影響，能夠反映新生血管的通透性[5]。

本文的目的是對腦梗死病人進(jìn)行DCE-MRI定量分析，利用藥代動力學(xué)Extended Tofts Linear雙室模型擬合計算Ktrans值，探討缺血性梗死后急性期和亞急性期微血管的滲透性改變及對腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測。

1 材料與方法

1.1 材料

共選擇43例缺血性腦梗死病人，女性18例，男性25例。年齡42～74歲，平均57歲。急性期10例，亞急性期33例。急性期定義為起病72 h以內(nèi)，亞急性期定義為起病10～15 d。所有病例都是幕上大腦半球梗死，所有病人都未進(jìn)行抗凝劑栓塞藥物的應(yīng)用。所有患者都簽署研究及對比劑增強知情同意書。

1.2 影像方法

掃描用Signa discovery 750 3.0 T MRI(GE Healthcare,USA)，采用8通道頭顱線圈。MR影像序列包括：T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI、SWAN和T1W DCE-MRI。首先利用常規(guī)序列(尤其是DWI)判斷病人有無梗死及梗死區(qū)范圍，然后做動態(tài)增強掃描，選擇梗死區(qū)有強化的病例(無強化的沒有入組)。腦實質(zhì)強化的定義為：在DWI顯示為高信號的腦梗死區(qū)內(nèi)Ktrans圖及CET1-WI圖出現(xiàn)高信號。后期復(fù)查時用非增強的T1WI及SWAN檢驗病灶是否有繼發(fā)出血。因為SWAN序列是一種以T2*WI加權(quán)梯度回波序列作為序列基礎(chǔ)，根據(jù)不同組織間的磁敏感性差異提供對比增強機制的技術(shù)，其最大優(yōu)勢是對出血的高度敏感。HT的定義為在梗死區(qū)，SWAN上出現(xiàn)低信號或在T1WI出現(xiàn)高信號。如果第一次掃描是在急性期，復(fù)查時間是10～15 d，如果第一次掃描是在亞急性期，復(fù)查時間是在23～30 d。如果在亞急性期第一次掃描的時候就有出血將不進(jìn)行復(fù)查。

掃描參數(shù)如下：平掃軸位T1WI：TR/TE=1750/25.1 ms，矩陣=320×256，間隔=1.5 mm，層厚=6 mm，共16層。T2WI：TR/TE =3621/103.8 ms，矩陣=512×512，間隔=1.5 mm，層厚=6 mm，共16層。DWI：TR/TE=5000/70.8 ms，矩陣=160×160，間隔=1.5 mm，層厚=6 mm，b=0和b=1000 s/mm2。SWAN：TR/TE =78/43.4 ms，矩陣=384×320，層厚=2.0/－1.0 mm。動態(tài)增強掃描參數(shù)：(1)多翻轉(zhuǎn)角T1 Mapping：TR=2.4，TE=1.2，F(xiàn)OV=24 mm×18 mm，矩陣=160×128，F(xiàn)A分別=3°、6°、9°、12°、15°。層厚=5.0/－2.5 mm。(2)動態(tài)增強掃描3D GRE序列翻轉(zhuǎn)角選擇12°，總時間為120 s，共30期，每期4 s。平掃兩期后采用高壓注射器注射釓雙胺對比劑Gd-DTPA-BMA(歐乃影，GE Healthcare)，注射速率2 ml/s，注射劑量15 ml。注射對比劑前利用高壓注射器進(jìn)21 ml生理鹽水，注射完對比劑后再進(jìn)行20 ml生理鹽水以保證造影劑完全進(jìn)入血管內(nèi)，注射速率2 ml/s。

1.3 數(shù)據(jù)分析

利用DCEMRI定量分析軟件(Omni Kinetics,GE Healthcare)將多翻轉(zhuǎn)角及動態(tài)增強掃描圖像導(dǎo)入，多翻轉(zhuǎn)角圖像用于T1 Mapping計算將多期的動態(tài)增強圖像從時間亮度信號轉(zhuǎn)換成時間對比劑濃度信號。在動態(tài)增強掃描圖像中選擇上矢狀竇血管橫截面勾畫圓形感興趣區(qū)(region of interes，ROI)作為血管輸入函數(shù)(vascular input function，VIF)，感興趣區(qū)均畫在血管橫截面中心位置并避免超出血管范圍。通過藥代動力學(xué)雙室模型Extended Tofts Linear計算所有層面Ktrans圖像。對照DWI圖，在Ktrans圖上選擇梗死灶內(nèi)有強化(明顯異常高信號)的區(qū)域劃取ROI并測量平均Ktrans值。采用單盲法由兩位資深影像學(xué)專家對同一病灶進(jìn)行3次勾畫ROI，ROI為橢圓形，大小約為15～20像素，避開血管、壞死等位置。急性期先記錄每一個ROI的平均值，再計算3次的平均值。在對側(cè)同一位置的正常大腦組織放置大小相同的ROI作為參照，上述同樣的方式進(jìn)行測量。由兩個神經(jīng)放射學(xué)專家對HT進(jìn)行判定并達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計分析

使用SPSS 19.0軟件包對相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗。

按照有或無HT和不同時期，將病人分為3組：①組：急性期梗死區(qū)有腦實質(zhì)強化，后期復(fù)查有繼發(fā)出血。②組：亞急性期梗死區(qū)有腦實質(zhì)強化，后期有繼發(fā)出血。③組：在亞急性期梗死區(qū)有腦實質(zhì)強化，后期無繼發(fā)出血。不同組的Ktrans值的比較采用單因素方差分析(one-factor analysis of variance，one-way ANOVA)，兩兩比較采用最小顯著差異t檢驗(least signifi cant differencettest，LSD-t)，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料采用卡方檢驗。

2 結(jié)果(圖1～4)

研究顯示，所有病人梗死區(qū)Ktrans值較對側(cè)正常腦組織明顯增高（P＜0.05）。與亞急性期有HT或沒有HT的病人相比，急性期有HT組病人的Ktrans值明顯增高(P＜0.05)，但是亞急性期HT和非HT的病人Ktrans值比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。見表1。在急性期，所有梗死區(qū)有強化的病人都有繼發(fā)出血；在亞急性期，15 例(58%)病人有HT，18例(42%)病人沒有HT。Fisher's精確檢驗顯示P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果顯示，急性期梗死區(qū)有強化的病人比亞急性期病人更容易表現(xiàn)出繼發(fā)出血，急性期梗死區(qū)強化更提示后期的繼發(fā)出血，見表2。

表1 梗死區(qū)和對側(cè)正常腦組織Ktrans值比較以及梗死區(qū)急性期HT、亞急性期HT和亞急性期非HT Ktrans值比較Tab.1 The Ktrans value comparison in infarct and contralateral normal brain tissue and in infarction regions acute HT,subacute HT,subacute non-HT.

表2 急性期和亞急性期梗死區(qū)腦實質(zhì)強化病人HT的發(fā)生率Tab.2 The incidence of HT the patient of infarction area parenchymal reinforcement in acute and subacute phase

3 討論

HT是缺血性腦梗死常見的并發(fā)癥，是腦梗死自然轉(zhuǎn)歸過程之一，也可以發(fā)生在抗凝或栓塞治療后。隨著CT和MRI或抗凝和栓塞藥的廣泛應(yīng)用，出血性轉(zhuǎn)化的檢測率逐漸提高。近年來許多學(xué)者對HT的發(fā)生和預(yù)測進(jìn)行了大量的研究，但是因為它復(fù)雜的發(fā)生機制和演變過程仍有許多爭議。HT的主要機制是血腦屏障完整性的破壞和滲透性的增加，而腦實質(zhì)對比增強的出現(xiàn)被認(rèn)為是血腦屏障的破壞，但是這個現(xiàn)象通常發(fā)生在亞急性期到慢性期，在急性期很少看到?，F(xiàn)在，利用動態(tài)增強MRI及藥代動力學(xué)模型，可以對血腦屏障的滲透性提供定量信息。

圖1 急性期腦梗死區(qū)強化圖。女，51歲，突發(fā)右側(cè)肢體活動不靈2 d。A：急性期 DWI 左側(cè)額葉及頂葉片狀高信號；B：急性期 T1WI 左側(cè)額葉及頂葉略低信號，未見高信號出血征象；C：急性期 T1WI 增強，左側(cè)額葉可見條片狀強化影；D：急性期 Ktrans圖示左側(cè)額葉滲透性增高，Ktrans平均值=0.404，對側(cè)Ktrans平均值=0.017 圖2 亞急性期腦梗死區(qū)強化圖，繼發(fā)出血。同圖1患者，起病14 d。A：亞急性期 T1WI 左側(cè)額葉及頂葉梗死區(qū)可見斑點狀高信號；B：亞急性期 SWAN 左側(cè)額葉及頂葉片狀低信號，提示其內(nèi)有出血；C：亞急性期 T1WI 增強左側(cè)額葉及頂葉可見條片狀強化影；D：亞急性期 Ktrans圖示左側(cè)額葉及頂葉滲透性增高，額葉病灶Ktrans平均值=0.036，對側(cè)Ktrans平均值=0.007Fig.1 The map of enhancement in the infarction area in acute phase.Female patient,51 years,sudden disability of right limb for 2 days.A:High signals were seen in the left frontal and parietal lobe in acute stage on DWI images; B:Relatively lower signals were found in the left frontal and parietal lobe in acute stage on T1WI images and there was no sign of hemorrhage;C:Flakes enhancement was visible in the left frontal lobe in acute stage on T1WI enhancement images; D:Ktrans diagram demonstrated that permeability of left frontal lobe increased and the average value of Ktrans was 0.404 and 0.017 for lesion area and contralateral area respectively.Fig.2 The map of enhancement in the infarction area in subacute phase,secondary hemorrhage.The same patient,14 days after onset of symptom.A:Spotty high signals were detected in left frontal and pariet al lobe in subacute stage on T1WI images; B:Low signals were present in left frontal and parietal lobe in subacute stage on SWAN images which could predict hemorrhage; C:Flakes enhancement was visible in left frontal and parietal lobe in subacute stage on T1WI enhancement images; D:Ktrans diagram demonstrated that permeability of left frontal lobe and parietal increased and the average value of Ktrans located in left frontal lobe was 0.036 and 0.007 for lesion area and contralateral area respectively.

在HT的發(fā)生率方面，研究結(jié)果顯示所有在急性期梗死區(qū)有強化的病人后期復(fù)查都有HT，與亞急性期相比有統(tǒng)計學(xué)意義。表明急性期梗死區(qū)的強化比亞急性期能更好的預(yù)示腦梗死的HT。眾所周知，梗死區(qū)腦實質(zhì)強化通常發(fā)生在亞急性期(大于7 d)，因為這時建立了豐富的側(cè)枝循環(huán)及再灌注，而腦實質(zhì)強化很少發(fā)生在急性期。Liu等[6]研究發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)強化發(fā)生在亞急性晚期，達(dá)到高峰是在慢性早期，而在急性期和亞急性早期是沒有強化。是否腦實質(zhì)的強化暗示著腦梗死的繼發(fā)出血，文獻(xiàn)報道不一致。有研究表明梗死區(qū)腦實質(zhì)強化與后期繼發(fā)出血密切相關(guān)[7-9]。另有文獻(xiàn)報道[8,10-13]，T1WI早期腦實質(zhì)的強化對預(yù)測HT有高度的特異性(85%)，但敏感性只有35%。這與筆者的研究結(jié)果相一致，在急性期腦梗死的強化是少見的，但對預(yù)測腦梗死后繼發(fā)出血有很高的特異性(100%)。不過筆者的研究樣本量過小，還有待于進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)行研究。筆者認(rèn)為，早期的對比增強是有必要的，它可以對梗死后HT進(jìn)行預(yù)測，指導(dǎo)臨床醫(yī)生規(guī)范合理用藥。

另一結(jié)果顯示，所有病人梗死區(qū)強化的Ktrans值都明顯高于對側(cè)正常腦組織，而且急性期梗死區(qū)Ktrans值明顯高于亞急性期，不管是有HT組還是無HT組。但是亞急性期HT組和無HT組比較Ktrans值沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這個結(jié)果沒有報道過。筆者最初認(rèn)為在亞急性期HT組的滲透性會更高，因為這個時期同時看到強化和出血，然而事實并非如此。

圖3 亞急性期腦梗死區(qū)強化圖，無繼發(fā)出血。女，56歲，起病12 d。A：亞急性期DWI示右側(cè)顳葉片狀略高信號；B：亞急性期T1WI增強示右側(cè)顳葉斑片狀強化影；C：亞急性期Ktrans圖示右側(cè)顳葉滲透性增高，Ktrans平均值=0.135，對側(cè)Ktrans平均值=0.018；D：后期復(fù)查SWAN未見低信號出血征象 圖4 亞急性期腦梗死區(qū)強化圖，繼發(fā)出血。男，起病13 d。A：亞急性期T1WI增強示左側(cè)額頂葉可見片狀強化影；B：亞急性期Ktrans圖示左側(cè)額頂葉滲透性增高，Ktrans平均值=0.195，對側(cè)Ktrans平均值=0.005；C：亞急性期DWI示左側(cè)額頂葉略高信號；D：后期SWAN復(fù)查顯示左側(cè)頂葉片狀低信號，提示出血Fig.3 The map of enhancement in the infarction area in acute phase,no secondary hemorrhage.Female patient,56 years,12 days after onset of symptom.A:Relatively high signals were seen in the right temporal lobe in subacute stage on DWI images; B:Patchy enhancement was shown in the right temporal lobe in subacute stage on T1WI images; C:Ktrans diagram demonstrated that permeability of right temporal lobe increased and the value of Ktrans was 0.135 and 0.018 for lesion area and contralateral area respectively; D:Follow up showed that no hemorrhage was found on SWAN images.Fig.4 The map of enhancement in the infarction area in subacute phase,secondary hemorrhage.Male patient,13 days after onset of the symptom.A:Patchy enhancement was present in the left frontal and parietal lobe in subacute state on T1WI images; B:Ktrans diagram demonstrated that permeability of left frontal and parietal lobe increased and the value of Ktrans was 0.195 and 0.005 for lesion area and contralateral area respectively; C:Relatively high signals were seen in the left frontal and parietal lobe in subacute stage on DWI images; D:Follow up showed that there were patchy low signals in the left parietal lobe in the subsequent SWAN images which predicted hemorrhage.

T1WI腦實質(zhì)強化的出現(xiàn)表明釓對比劑通過破壞的血腦屏障到達(dá)血管外間隙。HT發(fā)生的主要機制是血腦屏障完整性的破壞和滲透性的增加。血腦屏障是由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接、基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞足突構(gòu)成。腦梗死缺血后再灌注，許多介質(zhì)參與了血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的改變，使毛細(xì)血管內(nèi)皮之間緊密連接和基底膜成份降解，血腦屏障完整性受到破壞，血管通透性增加，引起出血、水腫、甚至實質(zhì)細(xì)胞的死亡。

袁毅等人[14]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠大腦中動脈閉塞后再灌注的時間與血腦屏障的通透性改變有密切關(guān)系。缺血再灌注后3 h，血腦屏障的通透性開始增加；再灌注 6～12 h，血腦屏障通透性逐漸增加；再灌注1 d，血腦屏障的通透性升至高峰，2 d以后性逐漸減小。這個結(jié)果與Yang等[15]研究的急性和慢性腦血管血腦屏障破壞的結(jié)果相一致。章桃等[16]在對大鼠大腦中動脈閉塞后不同時間點再灌注增強掃描的研究中發(fā)現(xiàn)，缺血30 min后再灌注未見增強效應(yīng)，缺血1.5 h后后再灌注腦室系統(tǒng)有顯著強化，而缺血2 h后再灌注部分腦實質(zhì)已經(jīng)強化，這表明BBB已經(jīng)受到了破壞，對比劑從受損的脈絡(luò)叢滲透到了側(cè)腦室BBB并滲透到腦實質(zhì)內(nèi)。

當(dāng)大面積腦梗死后，腦水腫使梗死灶內(nèi)及周圍組織毛細(xì)血管受壓而發(fā)生缺血壞死，完整性破壞。隨著水腫消退，側(cè)支循環(huán)逐步開放，已發(fā)生壞死的毛細(xì)血管破裂引起梗死灶內(nèi)及周圍點片狀出血。這一般發(fā)生在梗死后的第2周。另外，新生血管形成也是一種腦血流代償方式。Marti等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈閉塞48～72 h后，腦缺血周圍區(qū)出現(xiàn)大量新生血管，這種新生血管增生活躍，容易與軟腦膜血管的側(cè)支循環(huán)發(fā)生溝通，尚未成熟的皮質(zhì)血管會出現(xiàn)血液滲出。所以，在梗死早期，有許多因素引起血腦屏障通透性增加，筆者的結(jié)果顯示在急性期Ktrans明顯高于亞急性期是可以解釋的。

筆者的研究顯示，CE-MRI可以評估血腦屏障的破壞，急性腦梗死后出現(xiàn)T1WI腦實質(zhì)的強化是發(fā)生HT的重要預(yù)測指標(biāo)。DCE-MRI可以定量評估滲透量，對進(jìn)一步研究HT的分型有極大幫助。

歐洲-澳大利亞急性卒中研究[18](European-Australasian acute stroke study，ECASSll)將腦梗死后出血性轉(zhuǎn)換分為出血性梗死(hernorrhagic infarction,HI)和梗死后腦實質(zhì)出血(parenchymal hematoma，PH)，將HI分為出血性腦梗死-1型(梗死灶邊緣小的淤點出血)和出血性腦梗死-2型(梗死區(qū)中較大的斑片狀出血，無空間占位效應(yīng))；將PH分為腦實質(zhì)出血-1型(血腫占梗死區(qū)的30%，有輕度占位效應(yīng))和腦實質(zhì)出血-2型(血腫面積大于梗死面積的30%，占位效應(yīng)明顯)。筆者認(rèn)為上這種分型沒有質(zhì)的區(qū)別，只有度的區(qū)別，用DCE-MRI可以更精確的定量各種HT類型，為HT的分類提供更科學(xué)的依據(jù)。由于本組病例較少，筆者沒有進(jìn)一步對HT進(jìn)行分型，下一步將收集更多的病例可以對各種類型的HT進(jìn)行定量分析。

早期腦實質(zhì)強化在急性期是不常見的，但是對HT的預(yù)測有高度的特異性，而且滲透性比亞急性期的更高。早期腦實質(zhì)強化和HT與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接和基底膜損傷有關(guān)，后期腦實質(zhì)強化和HT與側(cè)支循環(huán)的建立有關(guān)。DCE-MRI可以定量評估血管的滲透性，對進(jìn)一步研究HT的分類提供更科學(xué)的依據(jù)。

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