甄莉麗，易峰，趙幸福，蔣幸衍

θ短陣快速脈沖刺激模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對慢性精神分裂癥患者執(zhí)行功能的影響①

甄莉麗，易峰，趙幸福，蔣幸衍

目的研究θ短陣快速脈沖刺激(TBS)模式的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對慢性精神分裂癥患者執(zhí)行功能的影響。方法收集符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第四版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者60例，隨機(jī)分為TBS組(n=30)和偽刺激組(n=30)，予以4周的rTMS干預(yù)或偽刺激。干預(yù)前后對所有受試者予以數(shù)字廣度測驗(yàn)、空間廣度測驗(yàn)及威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)評估。結(jié)果與干預(yù)前相比，TBS組干預(yù)后的數(shù)字廣度、空間廣度測驗(yàn)的數(shù)字廣度正序分及空間廣度總分、正序分均升高(均P＜0.05)，WSCT的選擇錯(cuò)誤率、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)及持續(xù)性錯(cuò)誤的百分?jǐn)?shù)降低，概念化水平百分?jǐn)?shù)升高(均P＜0.05)；而偽刺激組數(shù)字廣度、空間廣度及WSCT各項(xiàng)目評分的干預(yù)前后比較均無變化(均P＞0.05)；干預(yù)后兩組間各項(xiàng)目評分均有顯著性差異(均P＜0.05)。結(jié)論TBS模式的rTMS能夠改善慢性精神分裂癥患者的執(zhí)行功能，并促進(jìn)康復(fù)。

慢性精神分裂癥；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；θ短陣快速脈沖模式；執(zhí)行功能；精神康復(fù)

[本文著錄格式]甄莉麗，易峰，趙幸福，等.θ短陣快速脈沖刺激模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對慢性精神分裂癥患者執(zhí)行功能的影響[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(6):689-694.

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以往研究表明，精神分裂癥患者存在執(zhí)行功能障礙，其功能水平對于患者的精神康復(fù)及社會功能改善存在重要臨床意義[1-2]。執(zhí)行功能一般指個(gè)體在實(shí)現(xiàn)某一特定目標(biāo)時(shí),以靈活、優(yōu)化的方式控制多種認(rèn)知加

工過程協(xié)同操作的認(rèn)知神經(jīng)功能[3]，主要包括注意控制(control of attention)、抑制(inhibition)、任務(wù)管理(task management)、目標(biāo)轉(zhuǎn)換(set-shifting)、工作記憶(working memory)、計(jì)劃(planning)、概念形成(concept formation)、認(rèn)知靈活性(cognitive flexibility)等多方面。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate,rTMS)作為一種電生理技術(shù)，具有無痛、定位準(zhǔn)確、非侵入性、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，其能否促進(jìn)慢性精神分裂癥患者的執(zhí)行功能康復(fù)，以何種模式、部位、參數(shù)進(jìn)行rTMS刺激，是近期rTMS研究的關(guān)注熱點(diǎn)。

本研究采用隨機(jī)雙盲對照研究探討θ短陣快速脈沖(theta burst stimulation,TBS)模式rTMS對精神分裂癥患者執(zhí)行功能康復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

受試者均為2013年7月～2014年7月在無錫精神衛(wèi)生中心住院經(jīng)2名主治醫(yī)師以上高年資醫(yī)師確診的慢性精神分裂癥患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第四版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-4)的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～55歲；②目前精神癥狀穩(wěn)定；③患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心臟起搏器植入或耳蝸植入物；②腦電圖存在中度以上異常；③有顱腦外傷或癲癇發(fā)作史；④入組前4周內(nèi)接受過電休克或無抽搐電休克治療；⑤有精神活性物質(zhì)濫用史或正使用精神活性物質(zhì)；⑥同時(shí)患有其他重性精神障礙；⑦有嚴(yán)重自傷、自殺病史或自傷、自殺危險(xiǎn)。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①撤銷知情同意；②不能耐受rTMS治療或治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；③明顯違反研究方案；④需要在治療過程中使用研究方案所禁止使用的藥物。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

研究開始前，應(yīng)用SAS統(tǒng)計(jì)軟件生成60個(gè)隨機(jī)號碼，分為TBS組及偽刺激組各30例，將隨機(jī)號碼放入不透明信封進(jìn)行分配隱藏，受試者按隨機(jī)分配給予相應(yīng)的rTMS干預(yù)或偽刺激，兩組干預(yù)均由專職的rTMS操作人員實(shí)施。所有受試者在干預(yù)前及干預(yù)結(jié)束后均給予數(shù)字廣度測驗(yàn)(digit span performance)、空間廣度測驗(yàn)(space span performance)及威斯康星卡片分類測驗(yàn)(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)?；颊弑救思皵?shù)字廣度、空間廣度和WCST評定者對分組情形均不知情。

1.2.2 干預(yù)方法

TBS組同時(shí)給予TBS模式的rTMS干預(yù)及抗精神病藥物治療，rTMS干預(yù)期間抗精神病藥物的使用種類及劑量保持不變。rTMS干預(yù)采用Magpro R100重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療儀(丹麥Tonica Elektronik A/S公司)，刺激磁頭應(yīng)用MCF-B65的“8”字形線圈，干預(yù)部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動閾值，每天的刺激脈沖總數(shù)為1200，每天干預(yù)1次，總刺激時(shí)間約為19 min。每周5次，干預(yù)4周，共20次?；敬碳ゎl率為5 Hz，每200毫秒給1個(gè)短陣刺激，在每個(gè)短陣中埋藏有3個(gè)頻率為50 Hz的單個(gè)脈沖，每10個(gè)短陣刺激間隔8 s，共400個(gè)短陣刺激。

偽刺激組同時(shí)給予偽刺激及抗精神病藥物治療，抗精神病藥物的使用種類及劑量保持不變。偽刺激方法為反轉(zhuǎn)“8”字形線圈，與頭皮成180°，其他干預(yù)參數(shù)與TBS組一致。

1.2.3 評估方法

數(shù)字廣度、空間廣度測驗(yàn)均在計(jì)算機(jī)上完成。數(shù)字廣度測驗(yàn)：受試者聽到一串計(jì)算機(jī)按照每秒一個(gè)速度播放的數(shù)字(限于個(gè)位數(shù))，之后受試者被要求按照與計(jì)算機(jī)播放順序相同或相反的順序復(fù)述剛剛聽到的數(shù)字序列?？臻g廣度測驗(yàn)：計(jì)算機(jī)屏幕上會出現(xiàn)10個(gè)藍(lán)色方塊，計(jì)算機(jī)按既定順序依次標(biāo)亮其中幾個(gè)方塊，之后受試者被要求根據(jù)指示，按照與計(jì)算機(jī)相同或相反的順序點(diǎn)擊屏幕上的方塊。測驗(yàn)的項(xiàng)目評分包括數(shù)字廣度總分、正序分、逆序分，空間廣度總分、正序分、逆序分。各項(xiàng)目得分越高，表示受試者的工作記憶能力越好。

WCST測驗(yàn)用于測量工作記憶和規(guī)則轉(zhuǎn)換，持續(xù)性錯(cuò)誤可反映概念形成，概念規(guī)則的分類形成、概括和解決問題的決策障礙以及認(rèn)知過程的定勢轉(zhuǎn)移能力，主要反映額葉的執(zhí)行功能。測驗(yàn)在計(jì)算機(jī)上完成，共128張卡片，按照顏色(紅、黃、綠、藍(lán))、形狀(三角形、十字形、圓形、五角星形)和圖形數(shù)量(1、2、3、4)的不同而繪制。首先在受試者面前呈現(xiàn)4張卡片，分別代表4個(gè)不同的類別(1個(gè)紅三角，1個(gè)綠五角星，3個(gè)黃十字和4個(gè)藍(lán)圓)，要求受試者將卡

片分類到中間的4個(gè)圖片下方。操作時(shí)不把分類規(guī)則告訴受試者，但受試者每次分類后都會被告訴其分類是否正確，讓受試者自己找出規(guī)則。分類的順序是按照顏色、形狀、數(shù)量、顏色、形狀和數(shù)量依次進(jìn)行。符合分類的為“正確”并反饋給受試者，不符合的計(jì)為“錯(cuò)誤”。在連續(xù)完成10個(gè)正確的分類后，卡片分類規(guī)則轉(zhuǎn)換。完成正確分類數(shù)6次或用完128張反應(yīng)卡片該測驗(yàn)結(jié)束。記錄項(xiàng)目包括：完成測查總應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、選擇錯(cuò)誤率、完成第一分類所需應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性應(yīng)答、持續(xù)性錯(cuò)誤、持續(xù)錯(cuò)誤百分?jǐn)?shù)、非持續(xù)性錯(cuò)誤、非持續(xù)性錯(cuò)誤率、不能維持完整分類數(shù)及概念化水平應(yīng)答百分?jǐn)?shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析。以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)對兩組之間一般資料如年齡、病程、性別構(gòu)成及完成率進(jìn)行比較。計(jì)量資料用(±s)表示，采用重復(fù)測量方差分析對各項(xiàng)評分進(jìn)行干預(yù)方法、干預(yù)前后交互作用及主效應(yīng)分析；采用最小顯著差異t (least significant difference,LSD-t)檢驗(yàn)對干預(yù)前、后及干預(yù)后組間的各項(xiàng)評分進(jìn)行兩兩比較。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

TBS組抗精神病藥物服用情況：奧氮平8例、喹硫平6例、利培酮11例、阿立哌唑3例和氯丙嗪2例。偽刺激組抗精神病藥物服用情況：奧氮平10例、喹硫平7例、利培酮9例、阿立哌唑2例和齊拉西酮2例。TBS組脫落2例，均為干預(yù)1周內(nèi)脫落；偽刺激組脫落1例，為干預(yù)1周內(nèi)脫落。兩組間年齡、性別構(gòu)成、病程及完成情況無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 數(shù)字廣度、空間廣度測驗(yàn)

兩組干預(yù)前數(shù)字廣度、空間廣度測驗(yàn)各項(xiàng)目分值比較無顯著性差異(F=0.385～1.792，均P＞0.05)。重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，干預(yù)方法與干預(yù)前后交互作用不顯著(F=1.251,P＞0.05)；數(shù)字廣度正序分及空間廣度總分、正序分的干預(yù)方法主效應(yīng)及干預(yù)前后主效應(yīng)均明顯(F=12.338～40.322，均P＜0.01)；而數(shù)字廣度總分、逆序分及空間廣度逆序分的干預(yù)方法主效應(yīng)及干預(yù)前后主效應(yīng)均不顯著(F=0.045～3.074，均P＞0.05)。LSD-t檢驗(yàn)兩兩比較顯示，TBS組干預(yù)后的數(shù)字廣度正序分及空間廣度總分、正序分分值明顯升高(t=2.392～3.561，均P＜0.01)；偽刺激組干預(yù)后的數(shù)字廣度、空間廣度評分均無變化(t=0.698～1.414，均P＞0.05)。干預(yù)后的組間比較，LSD-t檢驗(yàn)顯示TBS組的數(shù)字廣度正序分及空間廣度總分、正序分的分值高于偽刺激組(t=2.175～4.036,P＜0.05或＜0.01)。見表2。

2.3 WCST測驗(yàn)

TBS組與偽刺激組基線時(shí)WSCT分值比較，兩組的各項(xiàng)目分值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.365～2.702，均P＞0.05)。重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，干預(yù)方法與干預(yù)前后交互作用不顯著(F=1.723,P＞0.05)，選擇錯(cuò)誤率、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤的百分?jǐn)?shù)及概念化水平百分?jǐn)?shù)4個(gè)項(xiàng)目分值的干預(yù)方法主效應(yīng)及干預(yù)前后主效應(yīng)均顯著(F=4.521～6.873，均P＜0.05)。LSD-t檢驗(yàn)兩兩比較顯示，TBS組干預(yù)后的選擇錯(cuò)誤率、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)及持續(xù)性錯(cuò)誤的百分?jǐn)?shù)分值降低，概念化水平百分?jǐn)?shù)分值升高(t=2.299～3.769,P＜0.01或＜0.05)；偽刺激組的WSCT測驗(yàn)各項(xiàng)目評分均無變化(t=0.290～1.398，均P＞0.05)。干預(yù)后的組間比較，LSD-t檢驗(yàn)顯示TBS組的選擇錯(cuò)誤率、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)及持續(xù)性錯(cuò)誤的百分?jǐn)?shù)分值低于偽刺激組，概念化水平百分?jǐn)?shù)分值高于偽刺激組(t=2.081～2.830,P＜0.01或＜0.05)。見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 TBS組與偽刺激組的數(shù)字廣度、空間廣度測驗(yàn)分值比較

表3 TBS組與偽刺激組WSCT分值比較

3 討論

目前對于精神分裂癥患者執(zhí)行功能障礙的康復(fù)缺乏有效的干預(yù)手段，應(yīng)用抗精神病藥物、電休克治療以及音樂、作業(yè)治療等方法均未獲明確、長期有效改善執(zhí)行功能的作用[4-5]。

以往關(guān)于rTMS相關(guān)研究多為軀體康復(fù)領(lǐng)域[6-7]。近年來，在精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開展了較多的rTMS研究[8-10]。有研究顯示，rTMS可以提高健康人的視空間注意警覺網(wǎng)絡(luò)效率[11]。精神分裂癥執(zhí)行功能等認(rèn)知功能康復(fù)的研究仍較少，且對精神分裂癥患者認(rèn)知功能康復(fù)的研究結(jié)論并不一致，各研究采用的rTMS模式也不甚相同。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者經(jīng)過10 Hz的rTMS的2周干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)Stroop測驗(yàn)中執(zhí)行功能顯著進(jìn)步，言語學(xué)習(xí)測驗(yàn)得到改善[11]。但也有學(xué)者認(rèn)為傳統(tǒng)的1 Hz、10 Hz的rTMS刺激左側(cè)DLPFC并不能顯著提高精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，而以20 Hz強(qiáng)度或TBS模式進(jìn)行rTMS刺激能夠使詞匯流暢性、工作記憶得到改善[12-13]。

以往相關(guān)研究多采用傳統(tǒng)rTMS模式，對突觸的可塑性較弱，作用的持續(xù)時(shí)間短。而刺激頻率為20 Hz的rTMS刺激模式雖可能改善認(rèn)知功能，但因其刺激頻率高，誘發(fā)癲癇的可能性增大。故本研究采用TBS模式的rTMS模式刺激慢性精神分裂癥患者，對其干預(yù)前后的執(zhí)行功能變化進(jìn)行研究。

TBS模式是一種新型的rTMS模式，其基本刺激頻率為5 Hz，屬于θ頻段，而被包埋的單個(gè)脈沖則以50 Hz的頻率呈現(xiàn)。與傳統(tǒng)的rTMS模式相比，TBS模式的rTMS對精神分裂癥患者執(zhí)行功能康復(fù)的研究較為鮮見，國內(nèi)還缺乏此方面的系統(tǒng)研究。

TBS模式主要優(yōu)勢在于以較低的刺激強(qiáng)度和較短的單次治療時(shí)間誘導(dǎo)出人腦皮質(zhì)更長時(shí)間的興奮性改變來達(dá)到治療效果。在TBS模式rTMS刺激應(yīng)用于健康志愿者的研究中，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對人體具有較好的安全性[14-15]。而以往在應(yīng)用TBS模式干預(yù)言語性幻聽及難治性精神分裂癥的研究中，也未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[16-18]。

本研究的rTMS刺激選擇左側(cè)DLPFC，主要考慮前額葉皮質(zhì)具有控制情緒、調(diào)節(jié)認(rèn)知和自主神經(jīng)系統(tǒng)等重要作用。大量研究均提示精神分裂癥患者存在前額葉皮質(zhì)體積減少、神經(jīng)元減少和分布失調(diào)以及前額葉背外側(cè)皮質(zhì)血流量減少，其認(rèn)知功能損害可能與前額葉功能降低有關(guān)[19-21]。

受試者經(jīng)過4周的TBS模式rTMS干預(yù)后，部分的數(shù)字廣度、空間廣度測驗(yàn)指標(biāo)出現(xiàn)變化，表明工作記憶經(jīng)過rTMS干預(yù)后出現(xiàn)部分改善，改善主要表現(xiàn)在數(shù)字廣度正序分、空間廣度總分及正序分。而受試者的逆序分無明顯改善，可能與逆序分改善需要視覺認(rèn)知和注意力等更多成分的參與、精神分裂癥患者往往存在視覺認(rèn)知和注意力的一定損害、心理資源不足有關(guān)[22]；受試者經(jīng)過rTMS干預(yù)后，WCST測驗(yàn)也表現(xiàn)選擇錯(cuò)誤率、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤的百分?jǐn)?shù)降低和概念化水平百分?jǐn)?shù)升高。

本研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者經(jīng)過TBS模式的rTMS干預(yù)后，其工作記憶、執(zhí)行功能得到改善，與Levkovitz[1]、鄭麗娜[14]、Prikryl[23]等研究一致。

rTMS對執(zhí)行功能的影響機(jī)制還不明確，可能與rTMS的電生理效應(yīng)、對神經(jīng)生化的影響有關(guān)。rTMS的電生理效應(yīng)是公認(rèn)的主要作用機(jī)理，對突觸可塑性的調(diào)節(jié)可能是最重要的機(jī)制，但其具體機(jī)制仍不明確，rTMS的調(diào)節(jié)方式可能類似于長時(shí)程抑制(long term depression,LTD)或長時(shí)程易化(long term potentiation,LTP)效應(yīng)。有假說認(rèn)為rTMS是通過分子受體，如N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA)的活化，促進(jìn)突觸后膜的Ca2+內(nèi)流，促使突觸后膜可塑性出現(xiàn)持久性改變[24]。同時(shí)，rTMS可能通過調(diào)節(jié)大腦的多種生化遞質(zhì)、酶的代謝及遞質(zhì)受體結(jié)合力等，尤其是作用于與認(rèn)知功能有關(guān)的多巴胺、多巴胺受體及γ-氨基丁酸而產(chǎn)生一定療效[25-26]。此外，TMS刺激可以使大鼠海馬部位腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)的mRNA和蛋白表達(dá)及苔狀纖維數(shù)量增加，亦可能為改善執(zhí)行功能的機(jī)制。

綜上所述，TBS模式的rTMS能夠促進(jìn)慢性精神分裂癥患者的執(zhí)行功能康復(fù)。但精神分裂癥執(zhí)行功能的損害是長期的、多方面的，而本研究存在隨訪時(shí)間較短、納入人數(shù)偏少、僅選擇評估執(zhí)行功能等缺點(diǎn)。本研究僅將以上發(fā)現(xiàn)作為一種初步結(jié)果進(jìn)行報(bào)道，今后將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量、擴(kuò)大認(rèn)知功能指標(biāo)的檢測范圍，給予長期隨訪，以進(jìn)一步全面地研究TBS模式rTMS對精神分裂癥認(rèn)知功能康復(fù)的影響。

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Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation with Theta Burst Stimulation Paradigm on Executive Function in Patients with Chronic Schizophrenia

ZHEN Li-li,YI Feng,ZHAO Xing-fu,JIANG Xing-yan
Clinical Department of Wuxi Mental Health Center,Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi,Jiangsu 214151,China

Objective To explore the effect of theta burst stimulation(TBS)paradigm of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on executive function in patients with chronic schizophrenia.Methods 60 patients meeting DSM-IV for chronic schizophrenia disorders criteria were enrolled.They were randomly divided into TBS group(n=30)and sham intervention group(n=30).They were assessed with digit span performance,space span performance and Wisconsin Card Sorting Test(WCST)before and 4 weeks after intervention.Results After intervention,the forward score of digit span performance,the total score and forward score of space span performance increased (P＜0.05),the error selection percentage,the error selection number and the percentage of error number of WCST decreased,the percentage of conceptual level of WCST increased(P＜0.05)in the TBS group.However,there was no significant difference in the digit span performance,space span performance and WSCT in the sham intervention group(P＞0.05).There was significant difference in all the items between 2 groups after intervention(P＜0.05).Conclusion TBS paradigm of rTMS could improve the executive function in schizophrenic patients.

chronic schizophrenia;repetitive transcranial magnetic stimulate;theta burst stimulation;executive function;psychiatric rehabilitation

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.06.012

R749.3

A

1006-9771(2015)06-0689-06

2015-01-30

2015-05-05)

無錫市醫(yī)院管理中心醫(yī)學(xué)科研面上項(xiàng)目(No.YGZXM14028)。

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心，江蘇無錫市214151。作者簡介：甄莉麗(1975-)，女，漢族，黑龍江齊齊哈爾市人，碩士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：精神分裂癥的臨床干預(yù)、認(rèn)知功能康復(fù)及其相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究。