趙穎，王強，孫蓉，杜曉霞，宋魯平，陳靈娟，畢彥超，韓在柱

腦損傷靜息態(tài)低頻振幅預測數(shù)學認知能力受損情況①

趙穎1，王強2,3，孫蓉2,3，杜曉霞2,3，宋魯平2,3，陳靈娟1，畢彥超1，韓在柱1

目的找到簡單有效的生物指標預測數(shù)學認知能力的成績，避免患者進行長時間認知測驗的痛苦、節(jié)省評估時間。方法收集86例腦損傷患者靜息態(tài)腦功能成像和結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)，以及數(shù)學任務(7個計算題目，2個數(shù)數(shù)題目)、讀詞任務(140個題目)得分。對全腦體素低頻振幅與數(shù)學任務得分進行偏相關分析，將讀詞任務作為控制任務，使用AlphaSim進行多重比較校正，校正閾值設為P＜0.05(體素水平P＜0.05，團塊大?。?10體素)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)5塊腦區(qū)的低頻振幅與數(shù)學任務成績顯著相關：左側(cè)頂下小葉(161體素，r峰值=0.34)、左側(cè)楔前葉/頂上小葉(141體素，r峰值=0.31)、左側(cè)顳中回(359體素，r峰值=0.34)、左側(cè)額中回(491體素，r峰值= 0.36)、右側(cè)額中回(156體素，r峰值=0.32)。結(jié)論腦損傷患者左側(cè)的頂下小葉、楔前葉/頂上小葉、顳中回、額中回，以及右側(cè)額中回的靜息態(tài)低頻振幅可以預測數(shù)學認識能力受損情況。

腦損傷；靜息態(tài)；低頻振幅；數(shù)學認知

[本文著錄格式]趙穎，王強，孫蓉，等.腦損傷靜息態(tài)低頻振幅預測數(shù)學認知能力受損情況[J].中國康復理論與實踐,2015, 21(6):670-676.

CITED AS:Zhao Y,Wang Q,Sun R,et al.Mathematical cognitive ability predicted by amplitude of low frequency fluctuate in patients with brain damage[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(6):670-676.

數(shù)學認知是人類認知的一個重要的方面，是指對數(shù)量的表征和運用能力。數(shù)學認知能力受損，例如計算、數(shù)數(shù)能力喪失，會嚴重干擾日常生活。臨床上，數(shù)學認知能力是腦損傷患者認知能力檢測不可缺少的環(huán)節(jié)。如果能夠找到簡單有效的生物指標預測數(shù)學認知能力的成績，則可以避免患者進行長時間認知測驗的痛苦、節(jié)省評估時間，同時有助于制定合理的康復方案，進而促進患者的康復。

已有研究認為數(shù)學認知涉及廣泛的腦區(qū)，包含前額葉、頂葉、顳葉等區(qū)域[1-3]。其中雙側(cè)頂內(nèi)溝被普遍認為是數(shù)學認知的核心區(qū)。健康成年人的數(shù)學認知任務腦激活研究發(fā)現(xiàn)，阿拉伯數(shù)字或文本的數(shù)字、視覺呈現(xiàn)或聽覺呈現(xiàn)的數(shù)字刺激以及數(shù)學相關的術語都可以激活這一區(qū)域。這些研究表明這一區(qū)域具有跨通道一致性[4-6]。但關于四則運算的特異性研究也發(fā)現(xiàn)，不同運算在加工腦區(qū)上也存在差異，例如加法涉及頂葉、額葉區(qū)域，而乘法加工更多依賴于背誦乘法表，因而也涉及外側(cè)裂的語言區(qū)[7]。

近年來靜息態(tài)腦功能成像研究進展迅速，Biswal等(1995)發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuate,ALFF)與神經(jīng)生理信號相關[8]。靜息態(tài)腦功能成像數(shù)據(jù)獲取簡便[9]：只需在患者進行腦結(jié)構(gòu)完整性檢查的基礎上增加4～8 min掃描時間即可獲得，掃描過程中患者無需進行任何認知任務。如果靜息態(tài)腦活動可以預測腦損傷患者各個方面的認知能力的受損情況，那么這將成為補充甚至代替?zhèn)鹘y(tǒng)認知測驗的一個重要臨床檢驗標準?，F(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)，相關腦區(qū)的靜息態(tài)ALFF可以預測對應的認知能力。以正常群體為被試的研究發(fā)現(xiàn)，相關腦區(qū)的ALFF值可以預測語義成績[10]、物體顏色知識[11]、工作記憶的成績[12]。此外以患者為被試的研究，如多動癥[13]、精神分裂癥[14]的研究也發(fā)現(xiàn)患者相關腦區(qū)ALFF值的改變。

結(jié)合前人關于數(shù)學認知以及靜息態(tài)腦成像的研究成果，本研究預期與數(shù)學認知相關腦區(qū)的ALFF值可以預測患者數(shù)學認知能力。研究收集患者在數(shù)學認知相關測驗上的得分，之后對患者成績與全腦其靜息態(tài)ALFF值進行偏相關分析，控制讀詞任務的成績，以考察腦區(qū)ALFF值對數(shù)學認知能力的預測作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院住院和門診治療的腦損傷患者86例。其中男性69例，女性17例；年齡19～74歲，平均(44±13.17)歲；受教育6～19年，平均(13±2.94)年；左利手5例，雙利手1例，其余為右利手。

納入標準：①年齡在18歲以上，受教育年限大于5年；②腦損傷患者，包括腦卒中、外傷；③第一次出現(xiàn)腦損傷并且發(fā)病時期距離數(shù)據(jù)采集時期超過1個月；④無精神問題；⑤可以理解實驗任務要求。

選擇與腦損傷患者年齡、教育年限匹配的正常成人51名作為對照組。其中男性27名，女性24名；年齡26～72歲，平均(50±10.66)歲；受教育6～22年，平均(13±3.85)年；全部為右利手。

使用SPSS 20.0對腦損傷組與對照組年齡與受教育年限進行獨立樣本t檢驗，結(jié)果表明年齡有顯著性差異(t=2.546,P=0.012)，受教育年限無顯著性差異(t= 0.210,P=0.834)。

1.2 行為任務

1.2.1 測驗任務

數(shù)學任務(共9個題目)選用計算任務和數(shù)數(shù)任務，以測量患者對數(shù)量的表征和運用能力，即數(shù)學認知能力。視覺呈現(xiàn)給被試一位數(shù)加法、減法、乘法、除法題目各1個，兩位數(shù)加法、減法、乘法題目各1個；數(shù)數(shù)任務要求被試從7數(shù)到12，從13倒數(shù)到8。

使用讀詞任務作為控制任務，以控制視知覺、注意的影響。讀詞項目共140個：每次在計算機屏幕上呈現(xiàn)一個高頻詞，要求被試讀出。

每個題目根據(jù)被試的第一完整反應評分，回答正確記1分，回答錯誤記0分。分別計算數(shù)學任務和讀詞任務正確率。

1.2.2 行為分標準化

為了控制患者性別、年齡、受教育年限的影響，需要對每個患者正確率進行校正，即計算校正t分[15]。根據(jù)對照組在數(shù)學任務和讀詞任務上的正確率建立回歸模型，將年齡、性別、受教育年限作為自變量，將正確率作為預測變量，計算每位患者的模型預測正確率。每位患者的校正t分計算方法如下：

患者的標準誤(SE)按下列公式進行計算：

SY.X和N是對照組的標準誤以及樣本大小，rii和rij分別對應3個預測變量相關矩陣逆矩陣的對角線上的值以及對角線下的值，Zi0(Z10,…Zk0)分別對應3個自變量的平均值。

1.3 靜息態(tài)腦功能數(shù)據(jù)預處理

1.3.1 掃描參數(shù)

患者的掃描均使用1.5 T的General Electric磁共振機，在標準的頭線圈內(nèi)進行，掃描參數(shù)如下：

T1結(jié)構(gòu)像掃描：自旋回波序列，矩陣大小512× 512，體素大小0.49×0.49×0.70 mm，間距0.7 mm，層厚1.4 mm，重復時間12.26 ms，回波時間4.2 ms，視野250×250 mm，翻轉(zhuǎn)角15°，反轉(zhuǎn)時間400 ms，層數(shù)248層。掃描兩次，每次608 s。

T2FLAIR掃描參數(shù)：矩陣大小512×512，體素大小0.49×0.49×5 mm，重復時間8002 ms，回波時間127.57 ms，視野250×250 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，反轉(zhuǎn)時間2 s，層數(shù)28層。

靜息態(tài)功能像掃描參數(shù)：梯度回波-回波平面成像，28軸層，層厚4 mm，間距1 mm，重復時間2000 ms，回波時間40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野210× 210 mm。掃描時間：256 s。要求患者掃描時仰臥，頭部保持靜止不動，閉上雙眼。

1.3.2 腦數(shù)據(jù)處理

1.3.2.1 結(jié)構(gòu)像格式轉(zhuǎn)化與畫病灶

①將所有DICOM格式文件轉(zhuǎn)為nii格式文件；②將兩次掃描的結(jié)構(gòu)像進行平均；③在得到的平均T1圖像上，參照T2FLAIR手工畫出病灶。

1.3.2.2 將結(jié)構(gòu)像和病灶圖像配準到MNI空間

①用BrainVoyager將T1平均像轉(zhuǎn)到Talairach空間。②用ANTS(http://picsl.upenn.edu/software/ants/)將Talairach空間Ch2人腦模板與MNI空間Ch2人腦模板之間建立仿射參數(shù)。再利用這一參數(shù)，將Talairach空間T1像改寫至標準化MNI空間，得到T1_MNI。③病灶圖像轉(zhuǎn)換到MNI空間。首先利用ANTS將原始空間T1像對齊到Talairach空間結(jié)構(gòu)像，生成仿射參數(shù)。利用該仿射參數(shù)將病灶圖像從原始圖像配準到Talairach空間。再利用Talairach空間Ch2人腦模板到MNI空間Ch2人腦模板的仿射參數(shù)將Talairach空間的功能像改寫至MNI空間，得到Lesion_MNI。

1.3.2.3 功能像初步預處理

使用程序DPARSFA[16]：①刪除前10個功能像時間點；②結(jié)構(gòu)像對齊并平均；③功能像時間校正和頭動校正；④功能像通過同層T1像對齊到結(jié)構(gòu)像。

1.3.2.4 利用配準程序ANTS將功能像配準到MNI空間

①利用ANTS將與原始空間T1像對齊到Talairach空間，生成仿射參數(shù)。②將MNI空間Ch2人腦模板像導入BrainVoyager，并手動配準到Talairach空間。然后利用ANTS將Talairach空間Ch2人腦模板與MNI空間Ch2人腦模板之間建立仿射參數(shù)。利用這一參數(shù)，將Talairach空間T1像改寫至標準化MNI空間。③調(diào)用第一步生成的仿射參數(shù)將功能像改寫至Talairach空間。④利用Talairach空間Ch2人腦模板到MNI空間Ch2人腦模板的仿射參數(shù)將Talairach空間的功能像改寫至MNI空間。

1.3.2.5 其他數(shù)據(jù)處理步驟與參數(shù)

①平滑核6 mm；②去線性漂移；③濾波0.01～0.1 Hz。

1.3.2.6 數(shù)據(jù)分析

預處理結(jié)束，使用REST[17]工具包進行數(shù)據(jù)分析。得到每個患者的ALFF值腦圖，每個體素大小3× 3×3 mm。

1.4 ALFF與數(shù)學任務的相關分析

使用REST工具包進行全腦灰質(zhì)范圍每個體素的ALFF值與數(shù)字任務校正t分的偏相關分析，控制讀詞任務的校正t分。顯著性檢驗時，使用AlphaSim校正方法進行多重比較校正，校正閾值設為P＜0.05，即每個體素閾值設為P＜0.05，團塊大?。?10體素。為了考察顯著團塊整體的預測作用，進一步計算顯著團塊的平均ALFF值，并使用SPSS 20.0計算該團塊ALFF均值與數(shù)學任務校正t分的偏相關系數(shù)，控制讀詞任務校正t分，得到團塊均值的偏相關系數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 行為成績

數(shù)學任務患者組原始成績正確率為(78±26)%，校正t分為(-1.68±2.95)；對照組原始成績正確率為(95± 9)%。讀詞任務患者組原始成績正確率為(87±22)%，校正t分為(-0.72±1.49)；對照組原始成績正確率為(97±14)%。

2.2 患者腦損傷分布

患者的腦損傷覆蓋灰質(zhì)的大部分區(qū)域，主要集中在雙側(cè)腦島區(qū)域(圖1)。每個體素的損傷人數(shù)在0～33。

2.3 ALFF值與數(shù)學任務得分的偏相關分析

為了考察腦區(qū)ALFF值與數(shù)學認知任務的相關關系，我們將患者全腦每個體素的ALFF值與數(shù)學任務

成績進行偏相關分析，控制讀詞任務成績。顯著相關的腦區(qū)如圖2所示(AlphaSim校正P＜0.05，即體素水平P＜0.05，團塊大小＞110個體素)，共發(fā)現(xiàn)了5個團塊(見表1)，包含左側(cè)顳中回和顳上回，頂內(nèi)溝附近的頂上小葉、頂下小葉，以及雙側(cè)的額中回。偏相關系數(shù)最高的團塊位于左側(cè)額中回附近，左側(cè)顯著的團塊還包括左側(cè)顳中回附近和頂內(nèi)溝附近(包含兩個團塊：頂下小葉、楔前葉和頂上小葉)。最后，顯著相關的腦區(qū)還包括右側(cè)的額中回。

圖1 患者病灶分布

圖2 偏相關分析結(jié)果

表1 偏相關分析結(jié)果

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)頂內(nèi)溝、顳中回和顳上回，以及雙側(cè)額中回和額上回與數(shù)學任務有顯著相關。表明這些區(qū)域的ALFF值可以預測患者數(shù)學認知能力。

本研究發(fā)現(xiàn)的相關顯著區(qū)域包含前人研究發(fā)現(xiàn)的數(shù)學認知關鍵腦區(qū)。其中，頂葉區(qū)域尤其是頂內(nèi)溝被認為是數(shù)學認知能力的關鍵區(qū)域。在加法、減法、乘法、大小比較以及數(shù)字排序時，都發(fā)現(xiàn)這一區(qū)域的激活[18-24]。對腦損傷患者的研究也發(fā)現(xiàn)，頂葉受損的患者，數(shù)學相關任務成績會受到影響[25-29]。與此對應，本研究發(fā)現(xiàn)頂內(nèi)溝附近的兩塊區(qū)域，即頂下小葉和頂上小葉的ALFF與患者數(shù)學認知能力相關顯著。本研究發(fā)現(xiàn)的團塊位置與前人發(fā)現(xiàn)的數(shù)量相關的腦區(qū)位置對應。如Andres(2011)在任務態(tài)fMRI實驗發(fā)現(xiàn)減法和乘法可以共同激活的頂上小葉[30](MNI坐標峰值：-28,-70,42)，與本研究發(fā)現(xiàn)的頂上小葉(MNI坐標峰值：-21,-63,51)有重疊。Zhou等(2007)任務態(tài)fMRI實驗發(fā)現(xiàn)加法激活的頂下小葉[5](Taliarach坐標峰值：-30,-47,41，轉(zhuǎn)換到MNI坐標[31]：-34,-44, 45)，與本研究發(fā)現(xiàn)的頂下小葉(MNI坐標峰值：-45,-42,48)有重疊。

此外數(shù)學任務也涉及顳葉、中央前回與額中回[5]。Zhou等發(fā)現(xiàn)相對于注視點，加法和乘法同時激活中央前回、額中回。其中，乘法會相對于加法更強地激活中央前回，并額外激活顳上回[5]。額葉、顳葉區(qū)域，也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在數(shù)字大小相關的任務中有激活，并且受到數(shù)字間距離大小的調(diào)節(jié)[19,21]。關于兒童和成年人在數(shù)學任務中的比較研究發(fā)現(xiàn)，兩組激活區(qū)分別集中在額葉區(qū)域和頂葉區(qū)域[22]。正常人判斷方程正確與否的EEG研究和猴子數(shù)量判斷的電生理研究中也發(fā)現(xiàn)前額葉區(qū)域的激活要晚于頂葉區(qū)域[32-34]，這說明兩個區(qū)域作用于數(shù)學認知過程的不同階段。本研究與前人研究發(fā)現(xiàn)的關鍵腦區(qū)對應，即左側(cè)顳葉和雙側(cè)額葉的ALFF值與數(shù)學任務之間存在顯著相關。

本研究并沒有發(fā)現(xiàn)右側(cè)頂內(nèi)溝的顯著效應。這可能是由于本研究使用的行為任務主要為計算任務。Chochon(1999)的研究認為，精細的數(shù)學計算任務，相較于數(shù)量大小比較任務，更要求左側(cè)頂內(nèi)溝的參與，而后者需要雙側(cè)頂內(nèi)溝[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)腦損傷患者左側(cè)的頂下小葉、楔前葉/頂上小葉、顳中回、額中回、以及右側(cè)額中回的ALFF值可以預測數(shù)學認識能力受損情況。

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Mathematical Cognitive Ability Predicted by Amplitude of Low Frequency Fluctuate in Patients with Brain Damage

ZHAO Ying1,WANG Qiang2,3,SUN Rong2,3,DU Xiao-xia2,3,SONG Lu-ping2,3,CHEN Ling-juan1,BI YAN-chao1, HAN Zai-zhu1
1.State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning,Beijing Normal University,Beijing 100875,China;2.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China;3.Beijing Bo'ai Hospital, China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

Objective To find biological markers to predict the mathematical cognitive ability in order to set patients free from the pain and time-consuming behavioral tests.Methods 86 patients with stroke or brain traumatic injuries were recruited and acquired T1and resting-state functional MRI imaging data.And a mathematical task(7 calculation items,2 counting items)and a word-reading task(140 items) was also finished.The partial correlative analysis was made between the score of mathematical task and the amplitude of low frequency fluctuation of each voxel of the whole brain with the word-reading performance as controlling task,and AlphaSim correction method was used with corrected P＜0.05(single voxel level:P＜0.05;cluster size:＞110 voxels).Results There were 5 cerebral regions whose amplitude of low frequency fluctuation significantly correlated with mathematical performance:left inferior parietal lobule(161 voxels,rpeak=0.34),left precuneus/superior parietal lobule(141 voxels,rpeak=0.31),left middle temporal gyrus(359 voxels,rpeak=0.34),left middle frontal gyrus(491 voxels,rpeak=0.36),and right middle frontal gyrus(156 voxels,rpeak=0.32).Conclusion The amplitude of low frequency fluctuation of left inferior parietal lobule,precuneus/superior parietal lobule,middle temporal gyrus,middle frontal gyrus,and right middle frontal gyrus could be used as predictors of mathematical cognitive ability for brain-damaged patients.

brain damage;resting-state;amplitude of low frequency fluctuation;mathematical cognition

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.06.009

R651.1

A

1006-9771(2015)06-0670-07

2015-02-06

2015-03-31)

1.國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973)項目(No.2013CB837300)；2.國家社會科學重大項目(No.11&ZD186)；3.國家自然科學基金項目(No.31171073;No.31222024;No.31271115;No.81030028;No.31221003)；4.新世紀優(yōu)秀人才支持計劃(No.12-0055;No.12-0065)；5.中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項資金項目(No.2012CZ-15)；6.認知神經(jīng)科學與學習國家重點實驗室開放課題基金項目(No.HZ2010-3)。

1.北京師范大學認知神經(jīng)科學與學習國家重點實驗室，北京市100875；2.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068；3.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復科，北京市100068。作者簡介：趙穎(1990-)，女，漢族，山東東營市人，碩士研究生，主要研究方向：認知心理學。通訊作者：宋魯平，女，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師。E-mail:songluping882002@aliyun.com。