雷雯　張濤　董昭興　李振坤?吳文娟?王穎

[摘要] 目的 探討低分子肝素在急性肺栓塞患者抗凝治療中的療效及安全性。 方法 對我院確診的60例急性肺栓塞患者進(jìn)行低分子肝素抗凝治療，觀察臨床療效及安全性。 結(jié)果 60例肺栓塞患者經(jīng)抗凝治療后治愈48例，顯效8例，死亡4例，總病死率為6.7%，出血并發(fā)癥發(fā)生率為5%，再發(fā)肺栓塞2例。 結(jié)論 肺栓塞患者應(yīng)用低分子肝素抗凝治療副作用低，療效可靠，可作為抗凝治療的首選。

[關(guān)鍵詞] 肺栓塞；低分子肝素；抗凝；療效

[中圖分類號] R563.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）19-94-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of low molecular weight heparin of anticoagulation treatment in patients with acute pulmonary embolism. Methods 60 cases of patients with acute pulmonary embolism in our hospital diagnosed with low molecular weight heparin anticoagulant therapy， to observe the clinical efficacy and safety. Results 60 cases of patients with pulmonary embolism by anticoagulant therapy to cure 48 cases， markedly effective in 8 cases， 4 cases died， the total mortality was 6.7%， the incidence of bleeding complications was 5%， recurrence of 2 cases of pulmonary embolism. Conclusion The application of low molecular weight heparin in treatment of pulmonary embolism in the patients with low side effect， curative effect is reliable， can be used as the preferred anticoagulant therapy.

[Key words] Pulmonary embolism； Low-molecular-weight heparin； Anticoagulant； Curative effect

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱。肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）為PE最常見的類型，平時(shí)我們所說的PE即指PTE。本病發(fā)病率、誤診率和死亡率均較高，據(jù)報(bào)道，其誤診率可高達(dá)70%[1]。近年來已成為國內(nèi)外急診及危重病重點(diǎn)關(guān)注的難題[2]。在心血管病中的發(fā)病率僅次于冠心病和高血壓，居第三位[3]。死亡率占全部疾病死亡原因的第三位，僅次于腫瘤和心肌梗死。新近資料顯示，美國的年新發(fā)病例為60萬～70萬，未經(jīng)治療的病死率為25%～35%，如果得到及時(shí)救治，死亡率將明顯降低至2%～8%[4]。PE是住院患者非預(yù)期死亡的最常見原因之一[5]。溶栓是高危肺栓塞患者的一線治療方案，對于大部分中低危PE患者，不推薦溶栓治療?？鼓委熓欠嗡ㄈ幕局委煼椒ǎ梢越档退劳雎?，預(yù)防復(fù)發(fā)，出血風(fēng)險(xiǎn)小，適用于各種類型的肺栓塞患者[6]。我們醫(yī)院近幾年來應(yīng)用低分子肝素治療急性肺栓塞患者，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我們醫(yī)院2011年4月～2013年4月經(jīng)CT肺動脈造影（CT-PA）檢查確診的肺栓塞患者60例，其中男39例，女21例，年齡24～80歲，平均（61.7±12.6）歲。所有病例的診斷均符合2001年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）[7]。所有患者均進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素評估，其中年齡在60歲以上患者占70%，下肢深靜脈血栓形成20例（33%），患有慢性心肺疾病18例（30%），長期臥床14例（23%），近期骨折或外科手術(shù)10例（17%），腫瘤8例（13%），長期服用激素4例（6%），糖尿病4例（6%）。其隨年齡增長，其相關(guān)危險(xiǎn)因素可多余1種。所有患者均按肺栓塞診斷指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分型，其中：大面積肺栓塞6例（10%），次大面積肺栓塞14例（23%），非大面積肺栓塞共40例（67%）。臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難38例（63%）、咳嗽27例（45%）、胸痛22例（37%）、心悸18例（30%）、咯血5例（8%）、發(fā)熱4例（7%）等，所有患者均接受抗凝治療。

1.2 抗凝方法

抗凝治療前行凝血功能和血常規(guī)檢查。所有患者均給予低分子肝素鈣注射液4100U（葛蘭素史克，J20090005，速碧林）皮下注射，每12小時(shí)1次，連用3～5d后停用，繼以華法林（上海信誼藥廠，H31022123）口服，華法林與低分子肝素鈣重疊至少3d。華法林初始劑量2.5mg/d，監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），使之達(dá)到正常值的2～3倍。以后根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，口服華法林的時(shí)間為3～6個月。

1.3 指標(biāo)的監(jiān)測

所有患者在抗凝過程中，都監(jiān)測INR及血小板的變化。華法林和低分子肝素鈣聯(lián)合治療時(shí)，每2～3天監(jiān)測INR水平，達(dá)到目標(biāo)值后每一周監(jiān)測一次，病情穩(wěn)定后改為每月監(jiān)測1次。endprint

1.4 臨床療效的評價(jià)

60例患者均于治療前和治療后90d分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床的評價(jià)，包括動脈血?dú)?、超聲心動圖測定肺動脈壓力、下肢靜脈超聲、CT肺動脈造影等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南》中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定：（1）近控：指呼吸困難等癥狀消失， CT肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)完全消失或遺留不足一個。（2）顯效：指呼吸困難等癥狀明顯減輕， CT肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)減少≥75%；（3）好轉(zhuǎn)：指呼吸困難等癥狀較前減輕，CT肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)減少≥50%；（4）無效：指呼吸困難等癥狀無明顯變化，CT肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)無明顯變化；（5）惡化：指呼吸困難等癥狀加重，CT肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)較前增加；（6）死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，統(tǒng)計(jì)計(jì)量指標(biāo)用（）的形式來表示，抗凝治療前及治療后的比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

第90天時(shí)療效判定：其中死亡4例，均為大面積肺血栓栓塞，其中1例為入院24h后明確診斷，治療48h后死亡；3例為入院時(shí)即診斷明確，經(jīng)積極抗凝治療24h 內(nèi)死亡。近控48例，其中45例為非大面積肺血栓栓塞，3例為次大面積肺血栓栓塞。顯效8例，均為次大面積肺血栓栓塞。總病死率6.7%，有效率為93.3%。再發(fā)肺栓塞2例，出血并發(fā)癥發(fā)生率為5%，包括消化道出血2例（大便潛血陽性），鼻衄1例，均未停藥，經(jīng)積極對癥處理后未再出血。所有的肺栓塞患者都未發(fā)生血小板減少。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善見表1。從表1可見， 抗凝治療90天后患者肺動脈壓治療后較治療前明顯下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。CTPA示栓塞肺動脈段數(shù)治療后較治療前明顯減少，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。動脈血氧分壓（PaO2）治療后較治療前有好轉(zhuǎn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見表1。

3 討論

肺栓塞是臨床常見的心血管急癥之一，它可阻塞肺動脈床而引起右心室衰竭，從而危及生命，但臨床上常因缺乏特異性的表現(xiàn)而被誤診。PE的確切發(fā)生率不得而知，其常見誘因包括：靜脈栓塞史、長期臥床、惡性腫瘤、肥胖、服用避孕藥、慢性心肺疾病、激素替代治療等。大多數(shù)情況下PE是深靜脈血栓的并發(fā)癥。臨床上約90%的患者可單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)胸痛、呼吸困難及暈厥，嚴(yán)重的會出現(xiàn)休克及低血壓。但是，通過早期溶栓和抗凝治療，可以減少致死性和非致死性PTE的發(fā)生率[1]。雖然溶栓可以在短時(shí)間之內(nèi)迅速改善血流動力學(xué)，效果優(yōu)于抗凝治療，但這種優(yōu)勢僅體現(xiàn)在最初幾天之內(nèi)，1周后溶栓和抗凝在解除血管阻塞和改善右室功能方面療效沒有區(qū)別，且溶栓主要適用于大面積PE患者。普遍認(rèn)為盡早溶栓可以迅速降低右心后負(fù)荷，盡快緩解血流阻塞，是降低PE患者死亡率的關(guān)鍵措施[8]。有研究顯示，盡管次大面積PE不伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定，但抗凝聯(lián)合溶栓治療可以防止臨床治療升級[9]。但有研究認(rèn)為溶栓可以導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，也可能引起部分靜脈血栓脫落，從而導(dǎo)致進(jìn)展性PE，故不支持次大面積PE患者常規(guī)使用溶栓藥物[10]而抗凝治療適用于各種類型的PE患者，是PE的基本治療方法。

目前臨床上常用的抗凝藥主要有低分子肝素、華法林和普通肝素。普通肝素治療雖然是一成熟的方案，但是由于其在治療過程中存在監(jiān)測繁瑣且用藥不方便的缺點(diǎn)，影響其在臨床的應(yīng)用。低分子肝素（LMWH）是普通肝素經(jīng)過化學(xué)降解或酶解而得，無論是在藥效學(xué)上還是藥代動力學(xué)上療效均優(yōu)于普通肝素，發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的幾率也較低[11]。目前國外多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證實(shí)，使用低分子肝素治療 PE與普通肝素同樣有效，且使用低分子肝素時(shí)不需要監(jiān)測凝血功能[12-13]。

本研究中大面積 PE患者6例，其中死亡4例，均在抗凝治療48h 內(nèi)死亡，另2例患者治療有效，提示大面積PTE單純抗凝治療效差，此時(shí)溶栓可能是更好的選擇。而其他非大面積的PE和次大面積PE患者，在單純使用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療后也取得明顯療效，血?dú)馓崾綪aO2 明顯上升，肺動脈壓力下降，復(fù)查CTPA示栓塞肺段數(shù)減少。僅有2例患者再發(fā)肺栓塞，但均為非大面積 PE，繼續(xù)抗凝3個月后未再復(fù)發(fā)。所有PE患者的出血并發(fā)癥發(fā)生率僅為5%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似，且均為輕微的出血，無需停用抗凝藥，所有患者經(jīng)積極對癥治療后出血停止。所有患者均未發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。

本研究證實(shí)，低分子肝素對于非大面積 PE的治療具有良好療效，繼之以華法林繼續(xù)抗凝治療可達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)?？鼓委煹寞煶桃蛉硕?，對于栓子來源不明的病例，至少6個月抗凝；對于復(fù)發(fā)性VTE或危險(xiǎn)因素長期存在的患者，抗凝時(shí)間應(yīng)延長至12個月甚至終身抗凝[14]。低分子肝素治療PE復(fù)發(fā)率低，出血副反應(yīng)少，常規(guī)劑量無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，使用方便，且方便患者在門診或家中治療。但對于大面積PE患者單純抗凝治療療效較差，應(yīng)盡快進(jìn)行溶栓治療。對降低肺動脈壓力、改善血栓阻塞及右心功能、維持循環(huán)穩(wěn)定、增加心室輸出量等方面有著非常重要的意義[15]。因溶栓存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，在藥物劑量及種類的選擇上應(yīng)制定個體化治療方案，密切監(jiān)測患者生命體征及出凝血功能，降低治療風(fēng)險(xiǎn)，獲得最大收益[16]。對于經(jīng)積極內(nèi)科治療后情況較為嚴(yán)重的肺栓塞患者，可考慮行肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)、肺動脈血栓摘除術(shù)、下腔靜脈過濾器等方法治療[17]。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rodger M，Wells PS. Diagnosis of pulmonary embolism[J].Thromb Res，2001，103（6）：224-238.

[2] Wang SH，Wang LM，Wang C，et al.The suggestion for the diagnosis and therapy of pulmonary embolism [J]. Chinese Joumal of Mmedicinal Guide，2001，3（15）：401-417.endprint

[3] Aujesky D，Obrosky DS，Stone RA，et al.Derivation and validation of aprognostic model for pulmonary embolism[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，172（5）：1041-1046.

[4] Anderson FA Jr，Wheeler HB，Goldberd RJ，et al.A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep wein thrombosis and pulmonary embolism[J]. Arch Intem Med，1991，151（6）：933-938.

[5] Romheecke ME，Levi M，Colly LP，et al.Oral anticoagulation self-management and managenment by a specialist anticoagulation comparis clinic：a randomized cross-over on[J].Lancet，2000，356（9224）：97-102.

[6] 李艷霞，張中和.抗凝在肺栓塞治療中的地位及方法[J].中國實(shí)用外科雜志，2010，30（12）：999-1001.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（5）：259-264.

[8] 馬成花.溶栓和抗凝方案治療肺栓塞療效分析[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2008，8（1）：770-772.

[9] Wood KE. Major pulmonary embolism-review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism[J]. Chest， 2002，121（3）：877.

[10] Verstraete M.Use of thrombolytic drugs innone eomnary disorders [J]. Drugs，1998，38（5）：801.

[11] 程顯聲.肺栓塞的治療[J]. 中國循環(huán)雜志，1998，13（93）：323.

[12] Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism[J]. N Engl J Med，1997，337（10）：657-662.

[13] Simonneau G， Sors H，Charbonnier B， et al. A comparsion of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism[J]. The THESEE Study Group. N Engl J Med，1997，337（10）：663-669.

[14] 張延榮.肺栓塞的診治進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2011，24（11）：1280-1283.

[15] 張竹，翟振國.肺血栓栓塞癥溶栓治療關(guān)注的幾個焦點(diǎn)問題[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93（24） ： 1930-1932.

[16] Sharifi M，Bay C，Skrocki L，et al. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis （ from the"MOPETT"Trial） [J]. Am J Cardiol，2013，111（ 2）： 273-277.

[17] 朱光發(fā)，習(xí)昕.急性肺血栓栓塞癥危險(xiǎn)分層與治療研究進(jìn)展[J /CD].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（15）： 6783-6787.

（收稿日期：2015-06-26）endprint