李　懋(綜述)，劉　靜(審校)

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，蘭州 730000； 2.甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730000)

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尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的研究進(jìn)展

李懋1△(綜述)，劉靜2※(審校)

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，蘭州 730000； 2.甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730000)

摘要：尿酸在腎臟的代謝需要依賴轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATs)主要位于腎近曲小管，其介導(dǎo)眾多帶負(fù)電的代謝產(chǎn)物(包括尿酸、酸性神經(jīng)遞質(zhì)、甾體激素、前列腺素等)和藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)藥物排泄和藥代動(dòng)力學(xué)有重要影響。尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)家族的新成員，表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣，主要負(fù)責(zé)尿酸在腎小管的重吸收和人類遺傳性疾病的產(chǎn)生。該文將對(duì)OATs和URAT1的生理特性、功能調(diào)節(jié)及其在疾病中的作用等進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1；尿酸

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporters，OATs)屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族(superfamily of solute carriers,SLC)，表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)內(nèi)源性和外源性有機(jī)陰離子的重吸收和分泌。已有研究證實(shí)，OATs在腎臟處理藥物及其代謝產(chǎn)物時(shí)發(fā)揮重要作用，并與臨床藥物相互作用及不良反應(yīng)密切相關(guān)[1]。2002年，Enomoto和Endon[2]發(fā)現(xiàn)尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate transporter1 URAT1)編碼的SLC22A12基因(OATs家族的新成員)，與其他OATs相比具有獨(dú)特的底物特異性。URAT1主要介導(dǎo)尿酸的重吸收并參與一些遺傳性疾病的發(fā)生?，F(xiàn)就OATs和URAT1的生理學(xué)意義、功能調(diào)節(jié)及其在某些尿酸相關(guān)性疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1OATs

1.1OATs的表達(dá)與功能腎臟的近端和遠(yuǎn)端小管扮演了兩個(gè)重要角色，將血液中的代謝產(chǎn)物排出體外，同時(shí)調(diào)節(jié)血液中分子的平衡。而腎小管的這些重要功能是通過(guò)一群分布于頂端和基膜細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和特殊通道完成的。其中OATs家族負(fù)責(zé)各種有機(jī)陰離子從血液到上皮細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。目前OATs中的10個(gè)成員OAT1～OAT10已被發(fā)現(xiàn),功能也得到了部分了解，其共同特征是接受的底物必須含有1個(gè)疏水鍵和1個(gè)負(fù)電荷[4]。通過(guò)對(duì)OATs底物特異性的研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物都是其底物(包括抗生素、非甾體類消炎藥、噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗癌藥物和抗病毒藥物等)，表明這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是通過(guò)操縱藥物在腎臟中的排泄和重吸收來(lái)調(diào)控血藥濃度的[5]。由于OATs每個(gè)成員功能的重疊性,因此對(duì)其在整個(gè)組織和器官中的功能和相關(guān)疾病還缺乏更深入的了解。其中已明確的OAT1主要位于腎近端小管上皮細(xì)胞基膜，通過(guò)胞內(nèi)的α-酮戊二酸作為交換底物,驅(qū)動(dòng)有機(jī)陰離子和藥物進(jìn)入胞內(nèi),包括單鏈羧化物(乳酸鹽、丙酮酸鹽、丁酸鹽)、短鏈脂肪酸、前列腺素E2和大部分酸性神經(jīng)遞質(zhì)[6]；同時(shí)OAT1還負(fù)責(zé)尿酸在近端腎小管的分泌[7]。OAT2主要表達(dá)于肝和腎，其次是胰腺、小腸，由546～548個(gè)氨基酸構(gòu)成，在人類腎臟的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于OAT1和OAT3；OAT2作為一個(gè)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)琥珀酸或延胡索酸為交換底物，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞外陰離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；其轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)源性底物主要有堿基、核苷酸、谷氨酸鹽、乳酸鹽、前列腺素和尿酸等[8]。OAT3主要表達(dá)于腎、肝、腦、骨骼肌，腎上腺也有少量分布；OAT3將α-酮戊二酸作為交換底物轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子和藥物，其轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)源性底物包括第二信使環(huán)鳥(niǎo)苷酸和環(huán)腺苷酸、膽汁酸鹽、皮質(zhì)醇、前列腺素、脫氫表雄酮、尿酸以及肌酐等[9]。

1.2OATs與人類疾病目前沒(méi)有證據(jù)顯示OATs直接參與了人類某些疾病的發(fā)生。但有研究發(fā)現(xiàn)，硫酸吲哚酚——尿毒癥毒素之一，是通過(guò)OATs的轉(zhuǎn)運(yùn)累積在腎小管中的[2]。Enomoto等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，在5/6腎切除鼠的腎近端小管硫酸吲哚酚明顯增加；同時(shí)，位于腎近端小管上皮細(xì)胞基膜的OAT1和OAT3也明顯增加；這表明在OATs的轉(zhuǎn)運(yùn)下硫酸吲哚酚在腎小管中積累，并最終導(dǎo)致血漿硫酸吲哚酚水平升高。Guo等[11]也在最近的報(bào)道中指出，OAT1和OAT3在腎近端小管基底外側(cè)膜負(fù)責(zé)尿毒癥毒素的攝取，OAT1和OAT3是潛在的尿毒癥毒素和內(nèi)源性底物或外源性藥物相互作用位點(diǎn)。因此，可以利用藥物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制毒素與OATs結(jié)合，從而增加毒素在腎臟的分泌，減輕尿毒癥的癥狀。此外，在慢性腎衰竭時(shí)，OAT3還可介導(dǎo)硫酸吲哚酚積累于骨組織，引起骨成分的改變，導(dǎo)致腎衰竭性骨病[12]。硫酸吲哚酚也可經(jīng)OAT3進(jìn)入平滑肌，刺激其增生，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變[13]。

2URAT1

2.1URAT1的表達(dá)與功能近幾年，人們又發(fā)現(xiàn)了OATs家族新成員，即URAT1。URAT1僅在腎小管上皮細(xì)胞的頂端膜刷狀緣表達(dá)，而在遠(yuǎn)端小管不表達(dá)。但最近研究發(fā)現(xiàn)，URAT1在人類血管平滑肌細(xì)胞和鼠的腦室室管膜細(xì)胞也有表達(dá)[14]，因此推測(cè)，其可能參與了腦脊液相關(guān)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)[15]。URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的驅(qū)動(dòng)力是通過(guò)交換胞內(nèi)的陰離子和管腔內(nèi)的尿酸形成的,細(xì)胞內(nèi)累積的陰離子在URAT1親和力的作用下與位于腔內(nèi)的尿酸進(jìn)行交換，這一電化學(xué)梯度使尿酸完成了重吸收過(guò)程；而進(jìn)入管腔內(nèi)的陰離子再通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)后穿過(guò)管腔膜，在基底外側(cè)膜上OATs的轉(zhuǎn)運(yùn)下進(jìn)入管周毛細(xì)血管，完成細(xì)胞代謝；因此，當(dāng)與URAT1有親和力的藥物作用于管腔時(shí)可促進(jìn)尿酸排泄；相反，當(dāng)作用于細(xì)胞內(nèi)時(shí)則促進(jìn)尿酸重吸收而抑制尿酸排泄，從而調(diào)節(jié)血尿酸水平[2]。此外，Nindita等[16]研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦可降低URAT1信使RNA的表達(dá)，從而減少尿酸的重吸收，有效降低血尿酸水平；改變URAT1運(yùn)輸尿酸的活性有助于治療高尿酸血癥相關(guān)疾病(如痛風(fēng)、高尿酸性腎病等)。如上所述，URAT1不同于其他離子轉(zhuǎn)運(yùn)體而具有底物特異選擇性，這使其備受關(guān)注,成為調(diào)節(jié)尿酸重吸收的藥物作用新靶點(diǎn)，有可能成為今后治療高尿酸血癥的新途徑。

2.2URAT1和人類疾病URAT1是人類發(fā)現(xiàn)的與遺傳性疾病密切相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也是OATs家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與遺傳性疾病有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[2]。研究顯示，URAT1基因突變可以引起先天性腎性低尿酸血癥；其特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)后引起急性腎衰竭，由于肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的活性氧類和尿酸鹽增多，而URAT1功能的先天性缺乏不能及時(shí)攝取尿酸，使尿酸鹽結(jié)晶累積于腎小管而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死和血尿酸水平下降[17]。Ichida等[18]在對(duì)低尿酸血癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，編碼URAT1的SLC22A12基因存在10種等位基因突變，使URAT1功能喪失、尿酸重吸收障礙及血尿酸水平降低。最近一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SLC22A12的隱性W258X基因型突變也是先天性腎性低尿酸血癥的主要原因[19]。此外， URAT1編碼基因SLC22A12的多態(tài)性與高尿酸血癥和痛風(fēng)也有密切關(guān)系[20]。Graessler等[21]對(duì)389例尿酸排泄異常的德國(guó)患者進(jìn)行DNA測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SLC22A12基因多個(gè)位點(diǎn)呈多態(tài)性，并且與高尿酸血癥相關(guān)。此后，相關(guān)研究陸續(xù)在中國(guó)、日本、伊拉克、美國(guó)等人群中展開(kāi)，并且一致得到相關(guān)陽(yáng)性結(jié)果。

2.3URAT1的調(diào)節(jié)影響URAT1調(diào)節(jié)的因素有很多。在轉(zhuǎn)錄水平主要有肝細(xì)胞核因子1α，機(jī)制是其通過(guò)調(diào)節(jié)URAT1的啟動(dòng)子來(lái)調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)URAT1；而且，啟動(dòng)子的低甲基化在調(diào)節(jié)URAT1組織特異性表達(dá)方面也發(fā)揮重要作用[22]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，男性血漿尿酸水平明顯高于女性，這可能與性激素表達(dá)不同對(duì)URAT1影響有關(guān)[6]。研究顯示，雄鼠URAT1在腎臟表達(dá)量是雌鼠的2.3倍；同時(shí)發(fā)現(xiàn)睪酮可以使URAT1信使RNA表達(dá)增加[23]。很多藥物都是通過(guò)腎臟代謝排出體外，因此其可通過(guò)與底物作用而影響URAT1的調(diào)節(jié)(如氯沙坦和替米沙坦可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制URAT1對(duì)尿酸的攝取，同時(shí)也可被URAT1轉(zhuǎn)運(yùn))[24]。青霉素、甲氨蝶呤、吲哚美辛、保泰松、水楊酸、苯溴馬隆和丙磺舒等藥物也可抑制URAT1，進(jìn)而抑制尿酸的重吸收，降低血尿酸水平[5]。

3小結(jié)

隨著 OATs和URAT1的深入研究，其在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)功能及相關(guān)疾病已逐步闡明。自發(fā)現(xiàn)OATs以來(lái)，OATs在排泄和重吸收藥物及代謝產(chǎn)物等方面有重要作用，且能將底物經(jīng)上皮細(xì)胞雙向轉(zhuǎn)運(yùn)。盡管其底物選擇性已經(jīng)闡明，但對(duì)于其表達(dá)、對(duì)環(huán)境刺激的調(diào)節(jié)以及如何與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面的機(jī)制還不清楚；同時(shí)，對(duì)OATs家族中每個(gè)成員的作用也未明了。目前對(duì)于URAT1的研究主要集中在其致病機(jī)制以及建立一個(gè)藥物療效與URAT1表達(dá)關(guān)系的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以便在新藥物進(jìn)入臨床之前進(jìn)行藥物之間的相互作用和不良反應(yīng)的評(píng)估。深入研究OATs的基礎(chǔ)功能機(jī)制也有助于闡明腎小管功能的調(diào)節(jié)機(jī)制，為尋找以尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為作用靶點(diǎn)的藥物提供依據(jù)，對(duì)預(yù)防和治療高尿酸引起的相關(guān)疾病有重要意義。

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Progress in Study on the Function of Uric Acid Transporters

LIMao1，LIUJing2.

(1.DepartmentofClinicalMedicine，GansuUniversityofChineseMedicine,Lanzhou730000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,GansuProvincialHospital，Lanzhou730000,China)

Abstract:Metabolism of uric acid in kidney relies on transporters.Organic anion transporters(OATs)mainly locate in renal proximal tubule.OATs mediate transmembrane transport of drugs and many negatively charged metabolites,such as uric acid,acidic neutrotransmitter,steroids and prostaglandin,which may play an important role in drug excreting from kidney and have influence on pharmacokinetics of drugs.Urate anion transporter 1(URAT1),a member of OAT family expresses in brush border of the renal proximal tubule epithelial cells.It is responsible for the reabsorption of urate and may relate to some human genetic diseases.Here is to make a review of the physiological properties,funcation regulations and roles of OATs and URAT1 in some diseases.

Key words:Organic anion transporters; Urate anion transporter; Uric acid

收稿日期：2014-03-05修回日期：2014-07-21編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.013

中圖分類號(hào)：R589； R966

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0032-03