崔建林(綜述)，陳繼祥(審校)

(單縣結(jié)核病防治所，山東 單縣 274300)

?

新型抗結(jié)核藥物的研究概況

崔建林※(綜述)，陳繼祥(審校)

(單縣結(jié)核病防治所，山東 單縣 274300)

近年來，耐藥結(jié)核患者逐漸增多，結(jié)核病治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，新型抗結(jié)核藥物研發(fā)愈加迫切，倍受關(guān)注。其中利福霉素類及其衍生物、氟喹諾酮類、新型大環(huán)內(nèi)脂類等到中成藥及其他藥物已進入臨床試驗。該文就這些新型藥物的作用機制、試驗結(jié)果、臨床療效進行總結(jié)，尤其對利福布丁、莫西沙星、PA-824、TMC-207、利奈唑胺及PNU-100480進行重點介紹，以期為臨床醫(yī)師治療結(jié)核病提供參考。

抗結(jié)核；新型藥物；研究概況

近年來，由于艾滋病的流行以及流動人口的增加，全球耐藥結(jié)核病菌及非結(jié)核分枝桿菌結(jié)核桿菌(mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染呈上升趨勢，抗結(jié)核治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，新型抗結(jié)核藥物研發(fā)愈加迫切，備受關(guān)注。進入21世紀(jì)以來，既往幾十年停滯不前的抗結(jié)核藥物研發(fā)取得了較大的進展，在抗結(jié)核新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了一些進展，開發(fā)出了一些包括對耐藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB)及廣泛耐藥Mtb非常有效的藥物及候選藥物，選出了20余種化合物，其中10余種已進入了臨床研究階段?，F(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻，就目前抗結(jié)核藥物的研究概況予以綜述。

1 利福霉素類及其衍生物

1.1 利福噴丁(rifapentine，RPT) RPT為利福平的環(huán)戍基衍生物，又名環(huán)戍基哌嗪利福霉素，由國外首先報道，我國1990年完成研制的RPT，體外抑菌作用比利福平強2～4倍，口服吸收良好，蛋白結(jié)合率為98.0%～99.0%[1]。1998年，RPT被美國列入抗結(jié)核病化療藥物[2]。國外研究報道，RPT體外抗菌活性強于利福平約10倍，藥物半衰期比利福平長約5倍，其口服吸收率高，蛋白結(jié)合率近100%，可迅速分布全身各組織中，以肝臟血藥濃度最高，其次為肺組織[3-4]。有學(xué)者曾對RPT與利福平對初、復(fù)治肺結(jié)核治療效果做對比研究，結(jié)果表明，每周2次服用RPT(600 mg)與利福平一樣療效滿意且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，且服藥次數(shù)少，全療程總用藥量少，患者依從性好[1，5]。故認(rèn)為RPT是一種廉價高效、低毒且適于臨床的新型藥物。

1.2 利福布丁 利福布丁為利福霉素螺旋哌啶衍生物，作用機制與利福平不同，可干擾Mtb的DNA合成，口服生物利用度高，可迅速進入人體血液循環(huán)，肺部病變局部組織血藥物濃度比血漿濃度高5倍以上，同時其還具有親脂、可透過細胞壁的特性[5]。對初治患者口服150～300 mg/d與含利福平(600 mg/d)的方案療效相同，且耐受性良好[1]。

1.3 其他 3-羥基-5-氨基苯并噁嗪利福霉素、利福美坦、吡啶類長效利福霉素(如哌啶利福霉素、乙硫利福霉素等)等目前正處于臨床研發(fā)階段，可望不久即將進入臨床[1,5-6]。

2 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類(fluoroquinolones,FQs)是作用于細菌拓?fù)洚悩?gòu)酶的廣譜抗菌藥物，具有良好的藥動學(xué)特性，安全有效并且對MDR-TB有較好的效果。目前，第3代FQs中的左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等已作為二線抗結(jié)核藥物在臨床應(yīng)用[7]。該類藥物的主要機制是作用于Mtb的DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌[5]。

2.1 莫西沙星 莫西沙星屬第4代FQs藥物，其對Mtb的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)為0.12～0.5 μg/mL[8]。動物實驗表明，莫西沙星代替異煙肼與利福平和吡嗪酰胺聯(lián)用更有效[7]，可縮短抗結(jié)核療程。Fouad和Gallagher[9]對莫西沙星在治療結(jié)核病中的作用進行了文獻分析、評價和綜述，認(rèn)為該藥在肺結(jié)核方案中的有效性與乙胺丁醇相當(dāng)，也可能與異煙肼相仿。研究顯示，莫西沙星能代替異煙肼或乙胺丁醇,但不能代替利福平或吡嗪酰胺[10]。

2.2 加替沙星 加替沙星亦屬第4代FQs藥物，其對Mtb的MIC為0.007～0.12 μg/mL，對快速增殖期的Mtb的抗菌活性優(yōu)于氧氟沙星,且具有較長的半衰期，對MDR-TB有效，無光敏毒性反應(yīng)[11]。加替沙星可增強異煙肼的殺菌作用，但也可能引起嚴(yán)重的血糖異常并危及生命[7]，應(yīng)引起警惕。

2.3 其他 除氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星外，第3、4代FQs藥物中有不少也具有較強的抗Mtb作用，對非Mtb亦能產(chǎn)生殺滅作用，如環(huán)丙沙星對Mtb的MIC約為1 μg/mL，最低殺菌濃度與氧氟沙星相近[5]。近年來，對含二氟及多氟新衍生物的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Qs抗菌譜與活性可接近異煙肼、利福平,MIC可達0.1～0.2 mg/L[1]。目前，臨床應(yīng)用較多的是左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等，而近幾年研發(fā)的第4代FQs西地沙星亦具有良好的抗Mtb活性[12]。

3 新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物

此類藥物是內(nèi)酯環(huán)的大小或取代類型與紅霉素不同的半合成衍生物，主要通過與細胞內(nèi)核蛋白體的30S亞基可逆性結(jié)合，干擾細胞蛋白質(zhì)合成，其抗Mtb活性超過紅霉素；較有前景的藥物是羅紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素，其中抗Mtb作用較強的是羅紅霉素，與異煙肼、利福平具有一定的協(xié)同作用；而阿齊霉素和克拉霉素可用于鳥胞內(nèi)分枝桿菌感染[5]。此類藥物的共同特點是對酸穩(wěn)定，口服易吸收，組織穿透性好，在組織和細胞內(nèi)濃度遠高于血藥濃度并具有中等長的半衰期，對抗Mtb有一定的療效[1]，有望用于MDR-TB的治療。4 β內(nèi)酰胺類藥物

β內(nèi)酰胺類抗生素(beta lactam antibiotics，BLAs)的作用機制是抑制細菌細胞壁黏肽合成酶，從而阻礙細胞壁黏肽的合成，使菌體細胞壁缺損，菌體膨脹裂解，細菌死亡[13]。雖然臨床使用的BLAs數(shù)目眾多，但沒有任何一種藥物被證明對Mtb 有殺滅作用，其主要原因是Mtb內(nèi)有非常高效的β內(nèi)酰胺酶(beta lactam enzymes，BLE)系統(tǒng)。Mtb等分枝桿菌能產(chǎn)生BLE，BLE抑制劑單用時未能抑制Mtb生長，當(dāng)其與不耐酸廣譜半合成青霉素聯(lián)用時，體外抗Mtb作用增強[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)，通過化學(xué)方法增強細菌BLE的敏感性能使BLAs具有一定的抑制Mtb活性[13]。對Mtb不敏感的BLE的一種底物美羅培南與BLE抑制劑克拉維酸聯(lián)合使用，可明顯提高Mtb作用，此復(fù)方能殺滅需氧菌并抑制厭氧菌生長，對廣泛MDR-TB有效，且無任何不良反應(yīng)，可作為兒科用藥[14]。5 硝基咪唑類藥物

硝基咪唑類藥物是對Mtb有較高活性的一類新型化合物，其中PA-824和OPC-67683已在進行抗結(jié)核治療的臨床試驗中[15]。硝基咪唑類在治療MDR-TB和縮短治療時間上有很大的潛力[16]。

5.1 PA-824 PA-824屬新的雙環(huán)硝基咪唑并吡喃化合物，是一種來自于甲硝唑的硝基咪唑類化合物，通過多種方式起抗結(jié)核作用；PA-824是一種一氧化氮供體，一氧化氮在殺滅厭氧菌時其發(fā)揮了重要作用；PA-824還能通過阻止Mtb細胞壁合成所必需的酮酶菌酸脂的生物合成，具有抗Mtb作用[10]。體外實驗顯示，PA-824對藥物敏感菌與耐單藥及廣泛耐藥的Mtb菌株的MIC相近，其中對藥物敏感Mtb的MIC為0.06～0.25 μg/mL，對耐單藥及廣泛耐藥的Mtb菌株的MIC為0.015～0.531 μg/mL[6,17]。動物實驗表明，PA-824存在藥物活性的時間依賴性特點[14]。其治療(100 mg/kg)效果在最初2個月內(nèi)與異煙肼(25 mg/kg)相當(dāng)，但在隨后的4個月內(nèi)，其抗Mtb活性則遠遠強于異煙肼或莫西沙星(100 mg/kg)，與利福平-異煙肼方案相當(dāng)[18]。

5.2 OPC-67683 OPC-67683是一種硝基二氫咪唑并嗯唑衍生物，同樣來自于甲硝唑，可能通過與PA-824相同的機制起作用，其MIC為0.006～0.024 μg/mL，且細胞內(nèi)活性很好[10]。另外，OPC-67683對耐藥Mtb效果較好，體外抗Mtb活性近于異煙肼、利福平,且與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，是一種有前途的硝基咪唑類抗結(jié)核新藥[19]。

6 二芳基喹啉類藥物

二芳基喹啉類被初步確定是在對恥垢分枝桿菌全細胞產(chǎn)生的化合物為基礎(chǔ)的化學(xué)物質(zhì)的篩選中，對最初的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾導(dǎo)致了此類藥物的發(fā)現(xiàn)[7，16]。二芳基喹啉類的代表新藥TMC207，是一種全新的抗結(jié)核藥物，已于2012年12月31日被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用[10]。其作用機制與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物都不同，通過抑制細菌腺苷三磷酸合成酶起作用，具有全新的藥物作用靶點[6-7,10,17]。TMC207對耐藥的Mtb十分有效，活性比現(xiàn)有抗結(jié)核藥物好，且體內(nèi)持續(xù)時間更長，并可將治療時間縮短一半，在MDR-TB及廣泛耐藥結(jié)核病治療上前景廣闊，有望成為40年來發(fā)明的第一種抗結(jié)核新藥，且這種新藥與其他藥物無交叉耐藥性，其半衰期長，與組織結(jié)合力強[10]。該藥對敏感菌及耐藥的Mtb菌株MIC為0.01～0.12 μg/mL[7]。TMC-207單獨用藥具有與利福平、異煙肼和吡嗪酰胺聯(lián)合用藥相同甚至更好的效果，目前已進入Ⅲ期臨床，可望成為有較高價值的抗結(jié)核新藥[5]。

7 惡唑烷酮類藥物

惡唑烷酮類屬于新型合成抗菌劑，具有廣泛抗菌作用，通過核糖體結(jié)合到70S起始復(fù)合物抑制蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗菌作用[5,10,16]。目前正從中開發(fā)抗革蘭陽性菌和抗分枝桿菌的新藥，具有代表性的是2個高效新型化學(xué)物利奈唑酮和利奈唑胺；另外，還有PNU-100480及AZD8847,目前尚處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段[17]。

7.1 利奈唑胺 利奈唑胺現(xiàn)已被批準(zhǔn)上市并應(yīng)用于臨床[16]。臨床應(yīng)用結(jié)果表明，利奈唑胺不僅對革蘭陽性菌效果明顯而且具有良好的抗Mtb作用，對MDR-TB顯示有強力的抗菌活性；該藥對Mtb的MIC為0.125～1 mg/L，對MDR-TB的Mtb其MIC為0.125～8 mg/L[17]。關(guān)于利奈唑胺抗結(jié)核治療的劑量及療程，目前尚無統(tǒng)一意見。治療劑量推薦開始為每次1200 mg，每日2次， 4～6周后減至600 mg，每日1次，總療程暫推薦為3～6個月[20]。

7.2 PNU-100480 PNU-100480是利奈唑胺的類似物，體外研究顯示，PNU-100480對Mtb菌株的MIC為0.03～0.50 mg/L,抗菌活性是利奈唑胺的3.2倍；臨床研究發(fā)現(xiàn)，PNU-100480具有良好的可耐受性，受試者口服1200 mg/d 時仍可耐受，殺菌效力強于利奈唑胺而與異煙肼相當(dāng)，且與吡嗪酰胺有協(xié)同作用[17]。

8 吩噻嗪類藥物

氯法齊明是一種治療麻風(fēng)病的藥物，具有抗Mtb活性，近年來開始試用于耐藥結(jié)核病的治療，其作用機制是通過與分枝桿菌的DNA結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑菌效果[5]。研究表明，氯法齊明對Mtb菌株，尤其耐藥及廣泛耐藥的Mtb菌株均有較好的體外抑菌活性[16]。我國與國外學(xué)者合作研發(fā)的氯法齊明類化合物用于耐藥結(jié)核病治療已取得了一定進展，并獲取進入臨床前研究階段[6,16]。硫利達嗪屬抗精神病藥，機體耐受性較好；氯丙嗪對敏感菌及耐藥菌在體外均能有效抑制[5]。此類藥物對人體結(jié)核病的作用尚須進一步研究。9 中藥成分及中成藥

目前研究發(fā)現(xiàn)，一些中藥及其成分對Mtb具有殺滅或抑制作用，如百部、水車前、狼毒、貓抓草、白頭翁、夏枯草、苦參堿、大蒜素、黃連素、巴豆等，濃度1∶80的百部浸出液10 min可將Mtb殺死；濃度為0.01%～1%的水車前水煎浸膏對Mtb也有殺滅或抑制作用；白頭翁提取物對Mtb最低抑菌濃度為1∶5000；1∶4000濃度的黃連素對Mtb亦有抑制作用；某些中成藥，如回生靈系列、骨癆敵注射液、復(fù)方柳菊片、抗癆丸、肺泰膠囊、優(yōu)福寧膠囊、芪貝膠囊在我國已獲準(zhǔn)上市并應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)它們有協(xié)同抗結(jié)核作用[6]，但缺乏大樣本的研究證實。

10 其他藥物

二胺類新藥SQ109為乙胺丁醇類似物，其在肺組織血藥濃度顯著高于其他組織，對細胞內(nèi)外菌群有良好的殺菌活性，與異煙肼相仿，優(yōu)于乙胺丁醇，作用機制尚不明確，與異煙肼、利福平和bedaquiline均有協(xié)同作用，有望替代乙胺丁醇治療結(jié)核病[5,17]。LL-3858是一個潛力的新型吡咯類衍生物，體內(nèi)外對敏感及耐藥Mtb均有顯著活性，現(xiàn)已進入臨床試驗階段[6]。桂皮酸類化合物可以作為烯脂酰載體蛋白類似物，能抑制蛋白質(zhì)合成途徑脂肪酸合成酶，而脂肪酸合成酶途徑是Mtb所獨有的，從而抑制Mtb活性，目前此類藥物正在研發(fā)當(dāng)中[13]；其代表FAS20013與現(xiàn)有抗結(jié)核藥無交叉耐藥，是一個有前途的抗結(jié)核藥物，即將進入臨床試驗階段[6]。另外，硫體內(nèi)酯霉素也屬脂肪酸合成酶抑制劑，在體內(nèi)外均有廣譜抗Mtb活性，亦在研發(fā)之中。

11 小 結(jié)

近年來，隨著分子細胞生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展，除根據(jù)Mtb的生物學(xué)特征研制新藥外，還將利用基因載體及單克隆抗體技術(shù)使藥物選擇性靶向于Mtb染色體等菌體成分，篩選結(jié)核有效功能靶位和構(gòu)建定向靶向藥物釋放系統(tǒng)、細胞因子免疫治療等方面研究，也將為抗結(jié)核新藥研究帶來希望。相信不遠的將來， 藥物研發(fā)必將取得更加輝煌的成果。

[1] 潘玨.新型抗結(jié)核藥物的研究進展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2000,19(1):28-29.

[2] Roehr B.FDA approves rifapentine for the treatment of pulmonary tuberculosis…Food and Drug Administration[J].J Int Assoc Physicians AIDS Care，1998,4(8)：19-25.

[3] Munsiff S S,Kambili C,Ahuja SD.Rifapentine for the treatment of pulmonary tuberculosis[J].ClinInfect Dis,2006,43(11):1468-1475.

[4] Dorman SE,Goldberg S,Stout JE,etal.Substitution of rifapentine for rifampin during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis:study 29 of the tuberculosis trials consortium[J].J Infect Dis,2012,206(7):1030-1040.

[5] 童葉青，侯雙翼，葉建君，等.抗結(jié)核藥物研究新進展[J].中國藥師，2013，16(8)：1236-1239.

[6] 周林.抗結(jié)核藥物研究進展[J].中國臨床醫(yī)生，2013，14(3)：14-17.

[7] 王天才，周金培，張惠斌.抗結(jié)核藥物的研究進展[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010,41(4)：299-305.

[8] Ji B,Lounis N，Maslo C,etal.In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin against Mycobacterium tuberculosis[J].Antimicrob Agents Chemother,1998,42(8):2066-2069.

[9] Fouad M,Gallagher JC.Moxifloxacin as an alternative or additive therapy for treatment of pulmonary tuberculosis[J].Ann Pharmacother,2011,45(11):1439-1444.

[10] Schraufnagel DE.New drugs for tuberculosis[J].Tanaffos,2013,12(3):9-10.

[11] No authors listed.Gatifloxacin[J].Tuberculosis(Edinb),2008,88(2):109-111.

[12] Anderson DL.Sitafloxacin hydrate for bacterial infections[J].Drugs Today (Barc),2008,44(7):489-501.

[13] 王帥，汪靜，李清，等.抗結(jié)核藥物的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21(19)：2250-2271.

[14] Dover LG,Coxon GD.Current status and research strategies in tuberculosis drug development[J].J Med Chem,2011,54 (18):6157-6165.

[15] Mukherjee T,Boshoff H.Nitroimidazoles for the treatment of TB:past，present and future[J].Future Med Chem，2011,3(11):1427-1454.

[16] 中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會.結(jié)核病臨床診治進展年度報告(2011年)[J].中國防癆雜志，2012,34(7)：463-471.

[17] 許寅，孟現(xiàn)民，張永信.耐藥結(jié)核病流行現(xiàn)狀及抗結(jié)核藥物研究進展[J].上海醫(yī)藥，2013,34(13)：3-7.

[18] Ahmad Z,Peloquin CA,Singh RP,etal.PA-824 exhibits time-dependent activity in a murine model of tuberculosis[J].Antimicrob Agents Chemother,2011,55(1):239-245.

[19] Ma Z,Lienhardt C,Mcllleron H,etal.Global tuberculosis drug development pipeline:the need and the reality[J].Lancet,2010,375(9731):2100-2109.

[20] 唐神結(jié)，肖和平.利奈唑胺抗結(jié)核作用的研究及其最新進展[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2010,4(1)：63-66.

General Stuation of Study on New Antituberculosis Drugs

CUIJian-lin，CHENJi-xiang.

(ShanxianTuberculosisControlInstitute,Shanxian274300，China)

The patients with drug-resistant TB in recent years are gradually increasing,tuberculosis treatment facing serious challenges,new anti-TB drugs research and development becomes more and more urgent and attention,The rifampicin mildew element class and its derivatives,fluoroquinolones, novel macrocyclic lipid until the Chinese patent drugs and other drugs have entered clinical trials.Here is to make a review of the mechanism of these novel agents,test results and clinical efficacy, especially for rifabutin,moxifloxacin,PA-824,TMC-207,linezolid and PNU-100480 introduced,in order for clinical treatment of tuberculosis and provide a reference.

Anti-tuberculosis； New drug； General situation

R978.3

A

1006-2084(2015)12-2196-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.031

2014-08-15

2014-11-24 編輯：鄭雪