李 玲，馬華玲，張文娟(綜述)，楊赤兵(審校)

(武鋼職工總醫(yī)院病理科，武漢 430080)

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小腸腺癌的致病因素及化療

李 玲※，馬華玲，張文娟(綜述)，楊赤兵(審校)

(武鋼職工總醫(yī)院病理科，武漢 430080)

小腸腺癌是較少見的惡性腫瘤，其發(fā)病與不健康飲食、基因突變和某些遺傳性疾病有關，十二指腸是好發(fā)部位。小腸腺癌的5年生存率較低，臨床多采用手術切除及術后輔助化療的治療方式。術后輔助化療能改善無瘤生存期，但對總生存期無明顯改善；對晚期癌癥患者，使用FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)療效較好。血清中基礎癌胚抗原和糖類抗原19-9水平是評估預后的主要因素，而分子靶向治療尚處在探索中。

小腸腺癌；致癌因素；輔助化療；姑息化療；分子靶向治療

小腸占整個消化道總長度的75%，又因內部褶皺頗多，故其黏膜總面積大約能達到胃腸道的90%左右；盡管如此，小腸腫瘤較少見，原發(fā)性惡性腫瘤更罕見，其發(fā)病率在消化道中不足5%[1]。小腸腺癌最多見，其次為類癌、淋巴瘤，而肉瘤在小腸癌中不常見[2]。Bilimoria等[3]發(fā)現，小腸腺癌約占整個小腸癌的40%。在美國，每年約新增病例5300例，約1100例死于此病,平均發(fā)病年齡60歲[4]。十二指腸是發(fā)病最多的部位，占55%～82%，其次是空腸占11%～25%，回腸占7%～17%[3,5]。小腸腺癌總體5年生存率不足30%，Ⅳ期患者的5年生存率不足5%[6]。隨著其發(fā)病率的升高，發(fā)病機制、致病因素以及化療方案將成為各國學者探討的焦點。現通過對小腸腺癌發(fā)病的內、外在因素、化療及新治療手段的概述，旨在為小腸腺癌的防治研究提供理論基礎。

1 致癌因素

1.1 環(huán)境因素 研究顯示，相對于普通人群，吸煙、飲酒、高糖飲食、喜食紅色肉類及煙熏食品的人群更易患小腸腺癌，而多食魚類及新鮮的蔬菜、水果能有效降低患小腸腺癌的風險[7]。

1.2 致病因子 β聯蛋白基因數量的減少可引起大腸癌[8]。Wheeler等[8]對21例小腸腺癌患者的β聯蛋白基因功能進行檢測，發(fā)現其中10例患者的β聯蛋白基因功能發(fā)生突變(48%)，證實β聯蛋白基因功能變異同小腸腺癌的發(fā)生有著密切的聯系；此外，在不同階段的小腸腺癌中都能檢測出p53蛋白的過度表達5/21(24%)。Blaker等[9]在實驗中發(fā)現，Kras(大鼠肉瘤原癌基因家族之一)基因突變率在小腸腺癌中可高達12/21(57%)。近年來，國內對小腸癌發(fā)病機制的研究也日趨增多。有報道提出，Bcl-2基因很有可能參與了小腸腺癌的發(fā)生與發(fā)展，并同時對癌細胞凋亡起抑制作用[10]。另外，信號轉導與轉錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription-3， STAT-3)在小腸腺癌中的表達與腫瘤的惡性程度呈正相關，很可能參與了小腸癌惡化的調控[11]。

1.3 遺傳傾向性 ①家族性腺瘤性息肉病，主要特征是腸黏膜出現100個以上的腺瘤性息肉，并有高度的并發(fā)大腸癌的傾向，小腸腺癌是僅次于大腸癌的第二易患疾??；有統(tǒng)計顯示，在1255例家族性腺瘤性息肉病患者中，57例(4.5%)患了上消化道管狀腺癌，其中29例(50%)位于十二指腸，10例(18%)位于十二指腸壺腹部，7例(12%)位于胃，5例(8.5%)位于空腸，僅1例(1.7%)位于回腸[7]；②P-J綜合征又稱黑斑息肉病,是由皮膚黏膜黑斑合并消化道息肉,是一種少見的常染色體顯性遺傳??；息肉多位于小腸，30歲前患者多死于腸套疊或消化道出血，30歲后患者多死于小腸癌[12]；③克羅恩病，因長期慢性炎癥引發(fā)小腸腺癌，多見于40歲左右的中年人，腫瘤常位于回腸；克羅恩病10年后，患小腸腺癌的概率為0.2%，25年后，患小腸腺癌的風險上升為2.2%[13]；④腹腔疾病常伴隨淋巴細胞的滲透，引起自身免疫紊亂，從而破壞表皮細胞導致癌前病變，最終增加患小腸腺癌和小腸淋巴瘤的風險[6]。

2 化 療

2.1 小腸腺癌輔助化療 小腸癌的發(fā)病率較低，針對小腸癌的研究較少。對于腫瘤分期較早的患者，治療上目前多采取完全切除原發(fā)腫瘤及局部相關淋巴結清掃，術后再輔助化療的方式，其化療方案往往參照胃癌或大腸癌[14]。目前尚無法確立輔助化療是否對手術后的患者有益。一些回顧性研究發(fā)現，小腸腺癌患者在根治性手術切除后接受輔助化療，但未能改善患者的生存期[14-15]。這些陰性的結果可能是由于接受調查的患者數量較小，以及在選擇治療對象或治療方法上存在偏倚。Overman等[16]對54例早期小腸腺癌術后的患者進行回顧性研究，其中30例患者術后接受了輔助化療；結果顯示，輔助化療能改善無瘤生存期，風險比例為0.27，未顯示總生存期的改善；對于復發(fā)率較高(陽性淋巴結數≥10%)的患者，結果顯示輔助化療能改善總生存期，未顯示無瘤生存期的改善。

2.2 小腸腺癌姑息化療 由于小腸腺癌的臨床表現缺乏特異性，早期診斷往往需借助CT灌腸和膠囊內鏡等新手段。大多數患者就診時有局部淋巴結(陽性淋巴結數≥4個)和遠處器官的轉移，而在接受根治性手術后的患者，仍有部分會出現復發(fā)，甚至遠處器官的轉移[6]。因此，姑息性化療是治療晚期小腸腺癌的一種重要手段。然而，目前對于小腸腺癌仍然沒有公認的一線治療方案。一項分析研究報道37例進展期小腸腺癌，其中16例接受了化療，總生存期為15.6個月；21例未接受化療,總生存期為7.7個月[17]，提示姑息性化療對改善患者總生存期的有效作用。有少數研究對具體的化療方案進行了比較，一項針對44例晚期小腸腺癌患者的回顧性研究表明，吉西他濱聯合伊立替康的化療效果好于單用5-氟尿嘧啶的化療效果[18]。美國某癌癥研究所對80例晚期小腸腺癌的姑息性化療結果進行分析發(fā)現，采用5-氟尿嘧啶聯合鉑類的化療方案明顯優(yōu)于其他的化療方案，患者的無進展生存期得到明顯改善，為8.7個月[19]。Zaanan等[20]對93例進展期小腸腺癌患者用不同的一線化療方案進行治療，LV5FU2方案(5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣)10例、FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑)48例、FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合伊立替康)19例和LV5FU2P方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合順鉑)16例；結果顯示，LV5FU2、FOLFOX、FOLFIRI和LV5FU2P 4組的中位無進展生存期分別為7.7個月、6.9個月、6.0個月和4.8個月；中位總生存期分別為13.5個月、17.8個月、10.6個月和9.3個月；按FOLFOX 方案化療的患者中位總生存期明顯高于其他組別，而按LV5FU2P方案化療的患者中位無進展生存期及中位總生存期均不及其他組別，治療效果相對較差；研究結果顯示，小腸腺癌對奧沙利鉑的敏感性高于順鉑。有學者選取58例接受一線鉑類化療方案失敗的小腸腺癌患者，對其采用FOLFIRI 方案治療，發(fā)現仍有約50%的患者病情得到控制，無進展生存期和總生存期分別為3.2個月和10.5個月，此研究表明，對于鉑類治療無效的晚期小腸腺癌患者，FOLFIRI無疑是一種有效的治療方案[21]。不同的化療方案使無進展生存期和總生存期有所差異，同時患者的臨床特征也與其息息相關。大量研究結果顯示，血清中基礎癌胚抗原和糖類抗原19-9 水平是預測無進展生存期和總生存期的主要因素[20]。

2.3 小腸腺癌的分子靶向治療 眾所周知，分子靶向治療藥物已逐步應用到很多類型腫瘤(如乳腺癌、胃癌等)的治療中。近年來，隨著小腸癌發(fā)病率的增高，對于小腸癌分子靶向治療的臨床試驗研究也引起世界學者的重視。Overman等[2]對54例不同分期的小腸腺癌患者的病理標本進行免疫組織化學檢測，發(fā)現同源框轉錄因子尾型2在70%的標本中都有表達。吳婧婧和顧康生[22]采用免疫組織化學法檢測75例小腸腺癌患者的基質金屬蛋白酶9、細胞增殖核抗原67和表皮生長因子受體發(fā)現，其與患者的預后密切相關，高表達患者的5年生存率和中位生存期均低于低表達的患者。這些結果為小腸腺癌的分子靶向治療提供了理論依據。Chan等[23]對49例原發(fā)性小腸腺癌的患者組織標本作了人類表皮生長因子受體2免疫組織化學和熒光原位雜交檢測，免疫組織化學結果顯示，有47例患者人類表皮生長因子受體2表達陰性，只有2例患者的表達是1+；熒光原位雜交檢測結果顯示，49例患者中，沒有患者有人類表皮生長因子受體2基因擴增，這些結果表明小腸癌患者進行抗人類表皮生長因子受體2治療試驗意義不大。

3 小 結

小腸腺癌是消化系統(tǒng)中較少見的惡性腫瘤，其早期臨床表現無特異性，總體預后較差。術后輔助化療有可能改善患者的無瘤生存期，對于有淋巴結轉移的患者，輔助化療能改善總生存期。小腸腺癌對奧沙利鉑的敏感性高于順鉑。對于小腸腺癌的姑息化療，使用FOLFOX方案的患者總生存期要長于其他方案者。血清中基礎癌胚抗原和糖類抗原19-9的水平是預測無進展生存期和總生存期的主要因素。對于同源框轉錄因子尾型2、基質金屬蛋白酶9和表皮生長因子受體高表達的患者，也許能從其靶向治療中受益。

[1] Neugut AL，Jacobson JS，Suh S，etal.The epidemiology of cancer of the small bowel[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1998，7(3):243-251.

[2] Overman MJ,Pozadzides J,Kopetz S,etal.Immunophenotype and molecular characterisation of adenocarcinoma of the small intestine[J].Br J Cancer,2010,102(1):144-150.

[3] Bilimoria KY,Bentrem DJ,Wayne JD,etal.Small bowel cancer in the United States:changes in epidemiology,treatment,and survival over the last 20 years[J].Ann Surg，2009,249(1):63-71.

[4] Kummar S,Ciesielski TE,Fogarasi MC.Management of small bowel adenocarcinoma[J].Oncology (Williston Park)，2002,16(10):1364-1369.

[5] Chang HK,Yu E,Kim J,etal.Adenocarcinoma of the small intestine:a multi-institutional study of 197 surgically resected cases[J].Hum pathol,2010,41(8):1087-1096.

[6] Dabaja BS,Suki D,Pro B,etal.Adenocarcinoma of the small bowel:presentation,prognostic factors,and outcome of 217 patients[J].Cancer,2004,101(3):518-526.

[7] Aparicio T,Zaanan A,Svrcek M,etal.Small bowel adenocarcinoma:epidemiology,risk factors,diagnosis and treatment[J].Dig Liver Dis,2014,46(2):97-104.

[8] Wheeler JM,Warren BF,Mortensen NJ,etal.An insight into the genetic pathway of adenocarcinoma of the small intestine[J].Gut,2002,50(2):218-223.

[9] Blaker H,Helmchen B,Bonisch A,etal.Mutational activation of the RAS-RAF-MAPK and the Wnt pathway in small intestinal adenocarcinomas[J].Scand J Gastroenterol,2004,39(8):748-753.

[10] 辛向紅.小腸惡性腫瘤患者癌組織Bcl-2和Bax基因表達及其作用機制[J].中國老年學雜志, 2012,32(12):2488-2490.

[11] 牛桂軍,陳卓琳,李西融,等.STAF-3在大腸癌和小腸癌中的表達及意義[J].山東醫(yī)藥,2010,50(48):15-24.

[12] 劉彤華.診斷病理學[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009:63-65.

[13] Palascak-Juif V,Bouvier AM,Cosnes J,etal.Small bowel adenocarcinoma in patients with Crohn′s disease compared with small bowel adenocarcinoma denovo[J].Inflamm Bowel Dis,2005,11(9):828-832.

[14] Agrawal S,McCarron EC,Gibbs JF,etal.Surgical management and outcome in primary adenocarcinoma of the small bowel[J].Ann Surg Oncol,2007,14(8):2263-2269.

[15] Halfdanarson TR,McWilliams RR,Donohue JH，etal.A single-institution experience with 491 cases of small bowel adenocarci-noma[J].Am J Surg,2010,199(6):797-803.

[16] Overman MJ,Kopetz S,Lin E,etal.Is there a role for adjuvant therapy in resected adenocarcinoma of the small intestine[J].Acta Oncol,2010,49(4):474-479.

[17] Czaykowski P,Hui D.Chemotherapy in small bowel adenocarcinoma:10-year experience of the British Columbia Cancer Agency[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2007,19(2):143-149.

[18] Gibson MK,Holcroft CA,Kvols LK，etal.Phase II study of 5-fluorouracil,doxorubicin,and mitomycin C for metastatic small bowel adenocarcinoma[J].Oncologist,2005,10(2):132-137.

[19] Overman MJ,Kopetz S,Wen S,etal.Chemotherapy with 5-fluorouracil and a platinum compound improves outcones in metastatic small bowel adenocarcinoma[J].Cancer,2008,113(8):2038-

2045.

[20] Zaanan A,Costes L,Gauthier M,etal.Chemotherapy of advanced small-bowel adenocarcinoma,a multicenter AGEO study[J].Ann Oncol,2010,21(9):1786-1793.

[21] Zaanan A,Gauthier M,Malka D,etal.Second-line chemotherapy with fluorouracil,leucovorin and irinotecan(FOLFIRI regimen)in patients with advanced small bowel adenocarcinoma after failure of first-line platinum-based chemotherapy:a multicenter AGEO study[J].Cancer,2011,117(7):1422-1428.

[22] 吳婧婧,顧康生.小腸腺癌患者中MMP-9、Ki-67、EGFR和VEGF的表達與臨床特征及預后的相關性研究[J].安徽醫(yī)科大學學報,2013,48(6):647-652.

[23] Chan OT,Chen ZM,Chung F,etal.Lack of HER-2 overexpression and amplification in small intestinal adenocarcinoma[J].Am J Clin Pathol,2010,134(6):880-885.

Study on the Risk Factors and Chemotherapy for Small Bowel Adenocarcinoma

LILing,MAHua-ling,ZHANGWen-juan,YANGChi-bing.

(DepartmentofPathology,GeneralHospitalofWuhanIronandSteelCorporation,Wuhan430080,China)

Small bowel adenocarcinomas(SBA) are relatively rare kinds of malignant tumours.Unhealthy diet,gene mutation and genetic diseases have been associated with increased risk of SBA.Duodenal is the primary site of SBA.The 5-year survival rate of SBA patients is low.Radical resection and postoperative adjuvant chemotherapy is the general clinical treatment for SBA,althoughf adjuvant chemotherapy after operation can improve the disease-free survival,but has no obvious effect on the overall survival.In patients with advanced cancer,FOLFOX scheme (fluorouracil,leucovorin and oxaliplatin) has better effect.The serum levels of carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 are the only variables significantly associated with prognostic assessment.While molecular targeted therapy for SBA has been under exploration.

Small bowel adenocarcinoma; Risk factor; Adjuvant chemotherapy; Palliative chemotherapy; Molecular targeted therapy

R735.3

A

1006-2084(2015)12-2188-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.028

2014-07-07

2014-10-23 編輯：鄭雪