張征波(綜述)，戴高中(審校)

(無錫市中醫(yī)醫(yī)院消化科，江蘇 無錫 214000)

?

脂聯(lián)素與代謝性疾病的關(guān)系

張征波※(綜述)，戴高中(審校)

(無錫市中醫(yī)醫(yī)院消化科，江蘇 無錫 214000)

脂聯(lián)素是存在于白脂肪組織和棕脂肪組織中的激素，通過結(jié)合脂聯(lián)素受體1,2及T-鈣黏蛋白發(fā)揮作用。脂聯(lián)素與肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病以及其他胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素缺乏除了會導(dǎo)致代謝紊亂外，還可引發(fā)冠狀動脈硬化性心臟病、脂肪肝炎、胰島素抵抗、NAFLD以及多種癌癥。脂聯(lián)素能調(diào)節(jié)多項細(xì)胞通路，如脂聯(lián)素在肝臟及肌肉中具有增強(qiáng)腺苷酸活化蛋白激酶及過氧化物酶體增殖物激活受體α通路的作用。該文就脂聯(lián)素與代謝性疾病的關(guān)系予以綜述。

非酒精性脂肪肝；脂聯(lián)素；胰島素；肥胖

脂聯(lián)素主要由白脂肪組織產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。脂聯(lián)素不同于其他細(xì)胞因子原因在于其與肥胖的負(fù)相關(guān)性。1999年，大阪大學(xué)的研究小組分離出了人類脂肪特異性轉(zhuǎn)錄本，apM1基因產(chǎn)物被認(rèn)為是一種可溶性的基質(zhì)蛋白，并且被命名為脂聯(lián)素[1]。作為一種激素，脂聯(lián)素在機(jī)體多個部位通過結(jié)合特定的受體，如脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)及T-鈣黏蛋白(T-cadherin)表現(xiàn)出多種生物學(xué)效應(yīng)[2]。脂聯(lián)素的生理功能至今未被完全揭示，但是脂聯(lián)素被認(rèn)為能降低血糖、三酰甘油以及非酯化脂肪酸的水平，并且在代謝綜合征的發(fā)病過程中扮演重要角色?，F(xiàn)就脂聯(lián)素與代謝性疾病關(guān)系的研究予以綜述，揭示其在治療中日益重要的地位。

1 脂聯(lián)素與受體

2003年，日本的研究小組通過表達(dá)克隆化分離出AdipoR1、AdipoR2的互補(bǔ)DNA[3]。以上兩種脂聯(lián)素受體都具有7個穿過細(xì)胞膜的區(qū)域，但其在構(gòu)造上又有別于G蛋白偶聯(lián)受體。AdipoR1基因編碼375氨基酸的蛋白，相對分子質(zhì)量約為42 400；而AdipoR2基因編碼編碼311氨基酸的蛋白，相對分子質(zhì)量約為35 400；AdipoR1與球狀的脂聯(lián)素有高親和力，而與標(biāo)準(zhǔn)長度的脂聯(lián)素親和力不高，AdipoR2與兩種脂聯(lián)素親和力相當(dāng)[3]。2004年，有學(xué)者通過在Ba/F3細(xì)胞中逆表達(dá)C2C12肌原細(xì)胞的互補(bǔ)DNA文庫，從中分離出了T-cadherin；緊接著的DNA分析揭示出T-cadherin是一種脂聯(lián)素結(jié)合蛋白，其也是唯一一種缺乏貫穿細(xì)胞膜及胞質(zhì)區(qū)域的cadherin分子，它是通過糖基化磷脂酰肌醇錨定點結(jié)合于胞膜表面的；T-cadherin與脂聯(lián)素的六聚體以及高相對分子質(zhì)量的多聚體而非三聚體形式結(jié)合[2]。

對AdipoR1和 AdipoR2進(jìn)行調(diào)控對于促進(jìn)脂聯(lián)素生理功能非常重要。AdipoR1在機(jī)體內(nèi)廣泛表達(dá)且表現(xiàn)出與底物的高度親和力，而AdipoR2的親和力只是中等。研究者在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌細(xì)胞和小鼠骨骼肌細(xì)胞中研究了脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)情況，通過觀察發(fā)現(xiàn)，鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病心肌細(xì)胞的脂聯(lián)素受體表達(dá)是增加的[4]。盡管心肌AdipoR1表達(dá)是增加的，然而心肌的炎癥反應(yīng)也是增加的，但循環(huán)中的脂聯(lián)素水平卻是下降的，這一下降與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)下降相關(guān)；另外，鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠骨骼肌細(xì)胞中AdipoR1的信使RNA水平增高，而當(dāng)給予胰島素后AdipoR1水平又恢復(fù)了，但是AdipoR2 基因的表達(dá)在上述小鼠中未有變化[4-5]。一些證據(jù)表明，T-cadherin能與脂聯(lián)素的六聚體及高相對分子質(zhì)量形式而非單體球狀及三聚體形式結(jié)合；且T-cadherin是廣泛表達(dá)的，在心臟、主動脈、頸動脈、骨骼及腎動脈中表達(dá)量最高[2]。T-cadherin與脂聯(lián)素的結(jié)合，在脂聯(lián)素對于小鼠心臟不適的保護(hù)中至關(guān)重要。Denzel等[6]認(rèn)為，如果T-cadherin表達(dá)缺失，那么脂聯(lián)素在心臟肥大以及心肌缺血/再灌注損傷中的心肌保護(hù)作用將大打折扣；臨床及實驗研究證明了心肌細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferative activated receptor，PPAR)δ和AdipoR的表達(dá)是高度協(xié)調(diào)的。脂聯(lián)素3種受體(AdipoR1, AdipoR2及T-cadherin)信使RNA水平是相互關(guān)聯(lián)的(r≥0.91)，而上述三者與PPARδ的表達(dá)呈正相關(guān)(r≥0.75)；肌細(xì)胞中的AdipoR1和T-cadherin的表達(dá)水平與受試者空腹血清三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.03)[7]。有研究在禁食24 h后豬的肌組織中證實了AdipoR之間的關(guān)系，其中T-cadherin表達(dá)是下降的，說明其表達(dá)能被代謝狀態(tài)所調(diào)節(jié)；另外，T-cadherin同樣在平滑肌細(xì)胞及內(nèi)臟脂肪組織中表達(dá)，但只有肌組織中信使RNA的表達(dá)在饑餓狀態(tài)下是下降的[8]。這些數(shù)據(jù)表明，T-cadherin能參與脂聯(lián)素與AdipoR1和AdipoR2的結(jié)合，同樣也能促發(fā)脂聯(lián)素的信號傳遞。

2 脂聯(lián)素與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)具有胰島素抵抗的特征，通常與肥胖和2型糖尿病相關(guān)。NAFLD進(jìn)程中包括一系列肝臟損害的過程，從單純性的NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎到其相關(guān)的肝纖維化，低脂聯(lián)素血癥可能是NAFLD的一項危險因素；血清脂聯(lián)素水平在非酒精性脂肪性肝炎的早期較單純脂肪肝降低(P<0.001)[9-10]。脂聯(lián)素在NAFLD中通過減少肝臟胰島素抵抗來減輕肝臟的炎癥及纖維化，因此脂聯(lián)素具有胰島素增敏、抗纖維化、抗炎等作用，而這些作用分別在肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞及庫夫細(xì)胞中被激活；在肝臟，脂聯(lián)素的作用是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶及PPAR-α通路以及抑制Toll樣受體4介導(dǎo)的通路而激活[11]。同樣的，脂聯(lián)素可減少糖異生，減少進(jìn)入肝臟的非酯化脂肪酸，并增加非酯化脂肪酸的氧化；另外，脂聯(lián)素在肝臟具有抗纖維化的作用，這一作用主要通過下調(diào)乙醛氧化酶、轉(zhuǎn)化生長因子和重組人結(jié)締組織生長因子，并且抑制腫瘤壞死因子α及其他促炎因子，增加抗炎因子(如白細(xì)胞介素10)的表達(dá)實現(xiàn)的[12]。臨床研究顯示，脂聯(lián)素在肥胖及非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟中的表達(dá)較單純脂肪肝降低，前者肝臟表現(xiàn)出更嚴(yán)重的炎癥和纖維化狀態(tài)[13]。此外，肝纖維化患者血清脂聯(lián)素水平增高，并且與肝硬化進(jìn)程相關(guān)[14]。血清脂聯(lián)素水平在內(nèi)臟型肥胖及胰島素抵抗(如非酒精性脂肪性肝炎及2型糖尿病)是下降的。一項研究顯示，在健康人血清脂聯(lián)素水平與肝酶呈負(fù)相關(guān)，具有單純肝脂肪變性及非酒精性脂肪性肝炎的患者血清脂聯(lián)素水平是降低的[14]。研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可以提高2型糖尿病合并蛋白尿患者的脂聯(lián)素水平，當(dāng)經(jīng)過4個月的治療后，研究者觀察到脂聯(lián)素水平與蛋白尿程度呈負(fù)相關(guān)；另外，匹格列酮治療單純胰島素抵抗患者3周后，胰島素敏感性得到改善，與此同時循環(huán)中的脂聯(lián)素總量與高相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素水平升高，然而血脂未受影響[15]。在脂肪細(xì)胞中，脂聯(lián)素及AdipoR2的表達(dá)是增加的。服用二甲雙胍治療16周后與羅格列酮相比，血清脂聯(lián)素未有明顯的升高[15]。不同研究中心開展的多項基因多態(tài)性研究顯示，有兩處脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性(45GT和 276GT)與非酒精性脂肪性肝炎有關(guān)，且能預(yù)測肝臟疾病的嚴(yán)重程度；另外，PPAR-γ基因的單核苷酸多態(tài)性與NAFLD有關(guān)，這一相關(guān)性可能與脂聯(lián)素通路有關(guān)[16-17]。非酒精性脂肪性肝炎動物模型中，脂聯(lián)素的缺失導(dǎo)致了肝腫瘤的形成，但是脂聯(lián)素在人類非酒精性脂肪性肝炎向肝癌的轉(zhuǎn)變進(jìn)程中的作用未被完全揭示[17]。

3 脂聯(lián)素與肥胖及2型糖尿病

肥胖與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，并且脂聯(lián)素成為代謝綜合征的陰性指標(biāo)；此外，AdipoR1和AdipoR2在肥胖者下降了30%，當(dāng)其減肥后又復(fù)原了[18]。目前有證據(jù)證明，脂聯(lián)素在2型糖尿病、高血壓、多發(fā)性硬化及血脂異常中具有重要作用，其最重要的是胰島素增敏作用；糖尿病脂聯(lián)素水平較正常低，而高水平的脂聯(lián)素可減少患2型糖尿病的風(fēng)險[19-21]。另外，脂聯(lián)素與血糖及胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，總的脂聯(lián)素水平、高相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素水平及高、低相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素比值均與胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型呈負(fù)相關(guān)；因此，高、低相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素比值相較血漿脂聯(lián)素被認(rèn)為是一項更好的預(yù)測胰島素抵抗的指標(biāo)[22]。脂聯(lián)素對于胰島素的作用通過基因剔除小鼠被證明，這些小鼠胰島素水平是正常的，但其降低血糖水平的功能被嚴(yán)重破壞，這些研究明確顯示了脂聯(lián)素在糖耐量中的作用；同樣的，那些血清中缺乏脂聯(lián)素的肥胖小鼠會導(dǎo)致高糖血癥及高胰島素血癥，而這些異常通過注射脂聯(lián)素可以恢復(fù)[21,23]。可見，脂聯(lián)素水平的下降導(dǎo)致胰島素抵抗即2型糖尿病的易患性。

4 小 結(jié)

很多體內(nèi)外的研究都表明影響脂聯(lián)素水平的藥物具有治療NAFLD、2型糖尿病等代謝性疾病的功效。而通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素受體來調(diào)整脂聯(lián)素活性可能成為一種新型的治療手段。然而，在脂聯(lián)素被用于治療靶點之前諸多問題需要解決。比如，脂聯(lián)素不同的寡聚體的出現(xiàn)，不同受體對于脂聯(lián)素低聚糖的不同親和力等這些都增加了脂聯(lián)素生理功能及對疾病作用的復(fù)雜性。盡管如此，對于脂聯(lián)素在肥胖、糖尿病的動物研究均清楚地揭示脂聯(lián)素對于這些疾病是有益的。

[1] Arita Y,Kihara S,Ouchi N,etal.Paradoxical decrease of an adipose-specific protein,adiponectin,in obesity[J].Biochem Biophys Res Commun,1999,257(1):79-83.

[2] Fukuhara Y,Suda T,Kobayashi M,etal.Identification of cellular genes showing differential expression associated with hepatitis B virus infection[J].World J Hepatol,2012,4(4):139-148.

[3] Woo YC,Tso AW,Xu A,etal.Combined use of serum adiponectin and tumor necrosis factor-alpha receptor 2 levels was comparable to 2-hour post-load glucose in diabetes prediction[J].PLoS One,2012,7(5):e36868.

[4] Jungtrakoon P,Plengvidhya N,Tangjittipokin W,etal.Novel adiponectin variants identified in type 2 diabetic patients reveal multimerization and secretion defects[J].PLoS One,2011，6(10):

e26792.

[5] Kadowaki T,Yamauchi T,Kubota N.The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adiponectin receptors in the peripheral tissues and CNS[J].FEBS Lett,2008，582(1):74-80.

[6] Denzel MS,Scimia MC,Zumstein PM,etal.T-cadherin is critical for adiponectin-mediated cardioprotection in mice[J].J Clin Invest,2010，120(12):4342-4352.

[7] Ordelheide AM,Heni M,Gommer N,etal.The myocyte expression of adiponectin receptors and PPARdelta is highly coordinated and reflects lipid metabolism of the human donors[J].Exp Diabetes Res,2011,2011:692536.

[8] Liu BH,Wang PH,Wang YC,etal.Fasting regulates the expression of adiponectin receptors in young growing pigs[J].J Anim Sci,2008,86(12):3377-3384.

[9] Shimada M,Kawahara H,Ozaki K,etal.Usefulness of a combined evaluation of the serum adiponectin level, HOMA-IR,and serum type IV collagen 7S level to predict the early stage of nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol,2007,102(9):1931-1938.

[10] Younossi ZM,Jarrar M,Nugent C,etal.A novel diagnostic biomarker panel for obesity-related nonalcoholic steatohepatitis (NASH)[J].Obes Surg,2008,18(11):1430-1437.

[11] Shimano M,Ouchi N,Shibata R,etal.Adiponectin deficiency exacerbates cardiac dysfunction following pressure overload through disruption of an AMPK-dependent angiogenic response[J].J Mol Cell Cardiol,2010,49(2):210-220.

[12] Polyzos SA,Kountouras J,Zavos C,etal.The role of adiponectin in the pathogenesis and treatment of non-alcoholic fatty liver dis-ease[J].Diabetes Obes Metab,2010,12(5):365-383.

[13] Ma H,Gomez V,Lu L,etal.Expression of adiponectin and its receptors in livers of morbidly obese patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].J Gastroenterol Hepatol,2009,24(2):233-

237.

[14] Hui JM,Hodge A,Farrell GC,etal.Beyond insulin resistance in NASH:TNF-alpha or adiponectin[J].Hepatology,2004,40(1):46-54.

[15] Hammarstedt A,Sopasakis VR,Gogg S,etal.Improved insulin sensitivity and adipose tissue dysregulation after short-term treatment with pioglitazone in non-diabetic,insulin-resistant subjects[J].Diabetologia,2005,48(1):96-104.

[16] Garg MK,Dutta MK,Mahalle N.Adipokines (adiponectin and plasminogen activator inhhibitor-1) in metabolic syndrome[J].Indian J Endocrinol Metab,2012,16(1):116-123.

[17] Lakota K,Wei J,Carns M,etal.Levels of adiponectin,a marker for PPAR-gamma activity,correlate with skin fibrosis in systemic sclerosis:potential utility as biomarker？[J].Arthritis Res Ther,2012,14(3):R102.

[18] Yamauchi T,Kadowaki T.Adiponectin receptor as a key player in healthy longevity and obesity-related diseases[J].Cell Metab,2013,17(2):185-196.

[19] Haluzik M,Parizkova J,Haluzik MM.Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications[J].Physiol Res,2004,53(2):123-129.

[20] 羅揚拓,朱承睿,武元,等.脂肪細(xì)胞因子與胰島素抵抗在非酒精性脂肪性肝病中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(12):1781-1783.

[21] 葛丹,任建功.脂肪細(xì)胞因子對2型糖尿病胰島素抵抗的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(9):1635-1638.

[22] Matsuzawa Y.Establishment of a concept of visceral fat syndrome and discovery of adiponectin[J].Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2010，86(2):131-141.

[23] Trevaskis JL,Gawronska-Kozak B,Sutton GM,etal.Role of adiponectin and inflammation in insulin resistance of Mc3r and Mc4r knockout mice[J].Obesity (Silver Spring)，2007，15(11):2664-2672.

Study on the Relationship between Adiponectin and Metabolic Dysfunction

ZHANGZheng-bo,DAIGao-zhong.

(DepartmentofGastroenterology,WuxiCityHospitalofTraditionalChineseMedicine，Wuxi214000，China)

Adiponectin is a hormone existing in white and brown adipose tissues and acts through binding to its receptors adipoR1,AdipoR2,and T-cadheri.Adiponectin is negatively correlated with obesity,diabetes,nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) and other insulin-resistant states.Apart from causing metabolic dysfunction,adiponectin deficiency may also contribute to coronary heart disease,steatohepatitis,insulin resistance,NAFLD,and a wide array of cancers.Adiponectin can mediate multiple molecular pathways,such as enhancing AMP-activated protein kinase and peroxisome proliferator activated receptor α pathway in the liver and skeletal muscle.Here is to make a review of the relationship between adiponectin and metabolic dysfunction.

Nonalcoholic fatty liver disease； Adiponectin； Insulin； Obesity

R575.5

A

1006-2084(2015)12-2162-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.018

2014-07-28

2014-11-09 編輯：鄭雪