韓 鶴(綜述),戴澤平(審校)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖 241001)

?

生物鐘系統(tǒng)與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互作用的研究進(jìn)展

韓 鶴△(綜述),戴澤平※(審校)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖 241001)

在生物進(jìn)化的早期，生物體已建立起對(duì)晝夜節(jié)律變化以及不可預(yù)見(jiàn)的隨機(jī)應(yīng)激刺激同時(shí)產(chǎn)生適應(yīng)性行為和生理反應(yīng)的能力，這些晝夜節(jié)律及應(yīng)激相關(guān)的反應(yīng)是通過(guò)兩個(gè)高度保守且密切相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)-生物鐘系統(tǒng)和應(yīng)激系統(tǒng)來(lái)完成的，生物鐘系統(tǒng)由震蕩分子起搏器，Clock/Bmal1生物鐘轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成，應(yīng)激系統(tǒng)由下丘腦-垂體-腎上腺軸及其末端效應(yīng)物糖皮質(zhì)激素受體構(gòu)成。兩者在不同的信號(hào)水平上相互聯(lián)系，任意一個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常均會(huì)導(dǎo)致病理情況的發(fā)生發(fā)展。

生物鐘系統(tǒng)；下丘腦-垂體-腎上腺軸；糖皮質(zhì)激素

在生物進(jìn)化早期，生物體已經(jīng)發(fā)展了一種高度保守的分子計(jì)時(shí)器，即生物鐘系統(tǒng)，它可以在晝夜信息的影響下產(chǎn)生內(nèi)在節(jié)律[1]，輸出信號(hào)到各個(gè)器官和組織，控制機(jī)體的行為和生理節(jié)律，除了使它們的活動(dòng)與晝夜改變相同步外，生物體不斷面臨不可預(yù)見(jiàn)的短期和長(zhǎng)期的環(huán)境變化，稱(chēng)之為“應(yīng)激源”, 例如外源性的過(guò)熱或過(guò)冷,創(chuàng)傷和疾病入侵，以及內(nèi)源性的應(yīng)激，如痛苦的回憶、腫瘤等[2]。為了適應(yīng)這些刺激，生物體發(fā)展了另外一個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即應(yīng)激系統(tǒng)，它可以調(diào)節(jié)多種生物活動(dòng)以修復(fù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)、中間代謝、免疫和繁殖[2-3]。然而此系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激刺激做出不恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)，會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害，例如，急性下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸活動(dòng)亢進(jìn)與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)展有關(guān)系，慢性HPA軸激活以及由此導(dǎo)致的長(zhǎng)期高血清皮質(zhì)醇水平，會(huì)引起內(nèi)臟型肥胖和胰島素抵抗/血脂異常[2-3]。生物鐘和應(yīng)激系統(tǒng)是生物生存的兩個(gè)基本條件，兩者在多個(gè)水平相互作用調(diào)節(jié)眾多生理活動(dòng)。這兩個(gè)系統(tǒng)失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致類(lèi)似的病理情況發(fā)生，現(xiàn)對(duì)兩者在生理和病理生理方面的相互作用進(jìn)行綜述。

1 生物鐘系統(tǒng)

生物鐘是機(jī)體內(nèi)的定時(shí)體系，它使機(jī)體行為、生理呈現(xiàn)近似24 h的節(jié)律，生物鐘由中樞生物鐘和外周生物鐘組成，中樞生物鐘位于下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，在眼部傳來(lái)的環(huán)境明暗信息的強(qiáng)烈影響下，SCN作為“主生物鐘”感受光線的變化而使節(jié)律重新設(shè)置，而外周生物鐘為“從屬生物鐘”，存在于所有的器官和組織細(xì)胞中[4]，研究發(fā)現(xiàn)在離體培養(yǎng)的組織細(xì)胞中存在細(xì)胞自主節(jié)律波動(dòng)[5]。外周生物鐘通過(guò)體液和神經(jīng)調(diào)節(jié)與主生物鐘同步活動(dòng)，但到目前為止它們之間的神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)機(jī)制仍未完全闡明。兩者幾乎存在一個(gè)相同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，均是通過(guò)協(xié)調(diào)一組轉(zhuǎn)錄因子的激活與失活而形成內(nèi)在生理震蕩節(jié)律，主要的轉(zhuǎn)錄因子為Clock蛋白和Bmal1 蛋白，它們屬于下游生物鐘基因-芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-結(jié)合結(jié)構(gòu)域家族轉(zhuǎn)錄因子超家族成員[6-7]。

Clock/Bmal1異質(zhì)二聚體與位于啟動(dòng)子部位的E-box反應(yīng)元件結(jié)合，激活其他必要生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄，如周期素(periods,有Per1、Per2、Per3)和隱花色素(cryptochromes,有Cry1、Cry2)。累積的Pers蛋白和Cry蛋白與酪蛋白激酶1ε和δ形成復(fù)合體，磷酸化后，進(jìn)入細(xì)胞核，阻止Clock/Bmal1異質(zhì)二聚體與其啟動(dòng)子部位的E-box反應(yīng)元件結(jié)合，從而抑制Clock/Bmal1異質(zhì)二聚體的轉(zhuǎn)錄，最終形成負(fù)反饋轉(zhuǎn)錄回路，維持一個(gè)近似每24小時(shí)的基因表達(dá)震蕩節(jié)律[8]。除了這個(gè)主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)環(huán)路外，Clock/Bmal1還激活其他生物鐘相關(guān)蛋白的表達(dá)，例如核受體Rev-erbα，維甲酸相關(guān)孤核受體α，differentiated embryo-chondrocyte expressed gene 1(Dec1)，白蛋白基因D表面結(jié)合蛋白，形成輔助環(huán)路[6, 9]，使Clock/Bmal1、Pers蛋白和Crys蛋白調(diào)節(jié)環(huán)路更加穩(wěn)固，最終控制下游的生物鐘反應(yīng)基因，改變生物活動(dòng)。

為了獲得光照信息，位于SCN的主生物鐘通過(guò)視網(wǎng)膜下丘腦束接收來(lái)自視網(wǎng)膜的傳入神經(jīng)元，SCN神經(jīng)元再將信號(hào)傳給其他腦區(qū)，例如下丘腦室旁核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)、下丘腦背內(nèi)側(cè)核、松果體，來(lái)傳遞時(shí)間信息，以調(diào)節(jié)垂體激素和褪黑素的分泌，并且控制睡眠、攝食和體溫。主生物鐘也作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)外周生物鐘，除此之外，主生物鐘還通過(guò)體液介質(zhì)例如精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)、腫瘤壞死因子α、前動(dòng)力蛋白2、心肌營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽，使外周生物鐘的生理節(jié)律與之同步化[10]。值得注意的是，外周生物鐘還受到主生物鐘之外的其他定時(shí)因素的影響，如限制進(jìn)食能改變嚙齒動(dòng)物外周生物鐘的生理節(jié)律，但不影響主生物鐘的活動(dòng)。研究顯示，下丘腦背內(nèi)側(cè)核含有1個(gè)限制進(jìn)食介導(dǎo)的可以調(diào)節(jié)外周生物鐘的節(jié)律中樞，由此調(diào)節(jié)能量代謝[11]。

2 HPA軸

HPA軸除了具有日節(jié)律活動(dòng)外，也介導(dǎo)對(duì)各種應(yīng)激因素的適用性反應(yīng)。HPA軸主要包括3部分：下丘腦室旁核的小細(xì)胞性神經(jīng)元，可以合成并分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)和AVP，腦垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素神經(jīng)元和腎上腺皮質(zhì)。來(lái)自更高級(jí)腦調(diào)節(jié)中樞的刺激性信號(hào)能促進(jìn)室旁核神經(jīng)元釋放CRH和AVP進(jìn)入下丘腦正中隆起下方的垂體門(mén)脈系統(tǒng)。在垂體前葉，CRH和AVP協(xié)同作用，刺激促皮質(zhì)激素細(xì)胞釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)[12]。ACTH經(jīng)血液到達(dá)腎上腺皮質(zhì)區(qū)域，促進(jìn)腎上腺迅速合成糖皮質(zhì)激素(人類(lèi)合成皮質(zhì)醇，嚙齒動(dòng)物合成皮質(zhì)酮)，糖皮質(zhì)激素再反饋?zhàn)饔糜谑遗院撕拖俅贵w(分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌)，形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。

糖皮質(zhì)激素是一類(lèi)甾體激素，幾乎作用于全身所有的器官和組織，是維持許多重要生物活動(dòng)所必需的，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，心血管系統(tǒng)、中間代謝和免疫/炎癥反應(yīng)，并且影響多達(dá)20%基因的信使RNA表達(dá)。因此，HPA軸不僅調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)，還通過(guò)糖皮質(zhì)激素作用于全身所有的器官和組織。糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用，GR是核受體家族中的一員，廣泛存在于各種組織細(xì)胞中，幾乎所有細(xì)胞均是它的靶細(xì)胞。GR主要存在胞質(zhì)中，糖皮質(zhì)激素與其受體結(jié)合，構(gòu)型變化形成二聚體，與核內(nèi)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response elements,GREs)相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。GR除了直接與GREs結(jié)合，還通過(guò)與一些特殊的轉(zhuǎn)錄因子例如核因子κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[13]。

3 生物鐘系統(tǒng)和HPA軸的相互作用

3.1 生物鐘系統(tǒng)對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié) 糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)水平最低，清晨時(shí)水平最高，主生物鐘接受光信號(hào)，整合信息后傳遞給下丘腦室旁核，從而調(diào)節(jié)HPA軸的活動(dòng)，維持糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性。這種由主生物鐘介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性變化對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體日常活動(dòng)有非常重要的作用，SCN還通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，改變腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH的敏感性，來(lái)調(diào)節(jié)皮質(zhì)激素的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因(Per1Brd)缺乏的小鼠循環(huán)糖皮質(zhì)激素明顯升高并失去晝夜節(jié)律性，Per2Brd小鼠糖皮質(zhì)激素升高，但具有節(jié)律波動(dòng)性[14]。然而，另有研究小組發(fā)現(xiàn)，Per2-/-小鼠糖皮質(zhì)激素的基線水平與正常組沒(méi)有差別，但失去其晝夜節(jié)律性，雖然腦垂體分泌ACTH呈節(jié)律性[15]。Per2Brdm1/Cry1-/-雙突變的小鼠腎上腺合成糖皮質(zhì)激素的功能受損[16]，這表明位于腎上腺的外周生物鐘感受血漿ACTH的濃度變化控制糖皮質(zhì)激素的合成。以上研究證明，主生物鐘在光信號(hào)輸入的調(diào)節(jié)下，連同HPA軸共同維持糖皮質(zhì)激素的節(jié)律性分泌，同時(shí)，位于腎上腺的外周生物鐘和HPA軸的其他組分也有利于糖皮質(zhì)激素的節(jié)律性分泌。

3.2 HPA軸對(duì)生物鐘系統(tǒng)的作用 HPA軸以交互抑制的方式強(qiáng)烈影響生物鐘系統(tǒng)的活動(dòng)與節(jié)律，糖皮質(zhì)激素可以作用于外周生物鐘，而外周生物鐘幾乎分布于所有的器官和組織，SCN內(nèi)的主生物鐘不受糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)，因SCN中不表達(dá)GR，因此當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)外部壓力而發(fā)生改變時(shí)，主生物鐘的內(nèi)在節(jié)律不會(huì)發(fā)生變化。相比之下，糖皮質(zhì)激素通過(guò)改變生物鐘相關(guān)基因的表達(dá)時(shí)相來(lái)重置生理節(jié)律，這些基因存在于外周器官，如肝、腎、心臟。因此糖皮質(zhì)激素可以改變外周生物鐘的生理節(jié)律，但是在主生物鐘的調(diào)節(jié)下，外周生物鐘最終恢復(fù)到標(biāo)準(zhǔn)時(shí)相。糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)外周生物鐘周期重置在應(yīng)激條件下非常重要，機(jī)體需調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律性活動(dòng)從而對(duì)應(yīng)激做出恰當(dāng)反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性在一定程度上有助于維持一些組織的外周生物鐘震蕩節(jié)律。

在外周組織和某些腦區(qū)，糖皮質(zhì)激素影響生物鐘相關(guān)基因的表達(dá)，重置外周生物鐘節(jié)律[17]。例如Per1基因啟動(dòng)子包含一個(gè)串聯(lián)的GREs，在小鼠肝、腎、心臟，GREs協(xié)調(diào)糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的Per1基因的轉(zhuǎn)錄，人類(lèi)和大鼠也存在這種GREs結(jié)構(gòu)，小鼠Per2基因轉(zhuǎn)錄也是通過(guò)GREs方式[18]。Per2表達(dá)上調(diào)對(duì)主生物鐘傳遞節(jié)律信號(hào)到杏仁核是必需的，杏仁核是邊緣系統(tǒng)的一部分，主要調(diào)控情緒反應(yīng)尤其是恐懼和憤怒的調(diào)節(jié)，將情緒變化的信號(hào)傳遞到應(yīng)激系統(tǒng)[19]。杏仁核參與糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)，影響瘦素等脂肪因子的分泌及外周組織對(duì)胰島素的敏感性[18]。并且糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)其他生物鐘基因的表達(dá)，例如轉(zhuǎn)錄因子E4BP、核受體Rev-Erbβ、轉(zhuǎn)錄因子Dec2，在它們的調(diào)節(jié)區(qū)均包含功能性的GREs[18]。

3.3 Clock/Bmal1經(jīng)乙?；饔弥苯诱{(diào)節(jié)GR轉(zhuǎn)錄活性 生物鐘和應(yīng)激系統(tǒng)通過(guò)GR在外周靶組織中相互通訊(crosstalk)，Clock/Bmal1與GR的配體結(jié)合域結(jié)合，抑制GR誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。在血清休克同步化細(xì)胞，GR轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的評(píng)定是通過(guò)一種內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素應(yīng)答基因mRNA表達(dá)情況來(lái)進(jìn)行的，該應(yīng)答基因啟動(dòng)子區(qū)域包含功能性GREs，GR轉(zhuǎn)錄活動(dòng)以晝夜節(jié)律的方式自發(fā)波動(dòng)，但與Clock/Bmal1的mRNA表達(dá)時(shí)相相反[20]。Clock蛋白與甲狀腺受體激活因子在氨基酸組成和結(jié)構(gòu)上都有高度相似性，甲狀腺受體激活因子屬于p160型核受體輔激活因子家族的一個(gè)成員，擁有固有的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，因此Clock蛋白也存在這種酶的功能[21]。Clock蛋白乙酰化人類(lèi)GR鉸鏈區(qū)的賴(lài)氨酸簇，包括氨基酸480、492、494和495 位置，減低GR對(duì)同源性DNA序列GREs的親和力，從而抑制GR誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。這些研究表明，Clock/Bmal1負(fù)反饋調(diào)節(jié)靶組織的糖皮質(zhì)激素活動(dòng)。

4 生物鐘與HPA軸相互作用對(duì)代謝和免疫系統(tǒng)疾病的影響

如上所述，生物鐘系統(tǒng)和HPA軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的功能和活動(dòng)，很明顯主生物鐘掌控HPA軸的節(jié)律活動(dòng)。接下來(lái)用代謝和免疫系統(tǒng)疾病作為例證，論述生物鐘與HPA軸的相互作用及在疾病病理發(fā)展過(guò)程中的影響。中間代謝調(diào)控著糖、蛋白質(zhì)、脂肪的轉(zhuǎn)化、能量產(chǎn)生和存儲(chǔ)，這些功能都是生存所必需的。多達(dá)10%的能量控制基因的表達(dá)具有節(jié)律性及組織特異性，這些基因包括與糖和脂肪代謝調(diào)節(jié)有關(guān)的核受體和酶類(lèi)[22-24]。Rev-erbα屬于核受體，它是生物鐘轉(zhuǎn)錄環(huán)的主要負(fù)性調(diào)節(jié)因子，抑制肝糖元異生及脂肪代謝，抑制脂肪細(xì)胞分化和一些其他核受體的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，包括過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體和維甲酸相關(guān)孤核受體α[9,25]。研究表明，Clock 或 Bmal1基因缺陷的小鼠糖異生紊亂，循環(huán)中葡萄糖和三酰甘油缺乏日節(jié)律變化，更易發(fā)生肥胖、高血脂、糖尿病[26]，并且纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)表達(dá)升高，它是肥胖，糖尿病，心血管疾病發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子之一[27]。另一生物鐘蛋白Per2可以抑制PAI-1的表達(dá)，表明在生物鐘系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常引起的代謝系統(tǒng)疾病發(fā)展中Per2也是一個(gè)重要因素[27]，研究發(fā)現(xiàn)輪流換班的工人經(jīng)常晚上活動(dòng)，白天睡覺(jué)，他們的節(jié)律系統(tǒng)不斷被重置，發(fā)生肥胖、高血壓、高血脂、胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)更高[28]。此外，Clock基因存在特定的單核苷酸多態(tài)性，它與肥胖的發(fā)生相關(guān)[29]。內(nèi)臟脂肪的Bmal1，Per2 和Cry1基因表達(dá)異常與腰圍增加有關(guān)，而腰圍的大小是內(nèi)臟肥胖和代謝綜合征的指標(biāo)[30]。

當(dāng)給予各種應(yīng)激或大劑量的糖皮質(zhì)激素，會(huì)持續(xù)刺激HPA軸，合成代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x，并且使內(nèi)臟脂肪更易聚集。循環(huán)糖皮質(zhì)激素的升高刺激糖異生，肝糖原分解，脂肪分解，蛋白質(zhì)降解為氨基酸，最終導(dǎo)致向心性肥胖，胰島素抵抗性糖尿病，高胰島素血癥，肌肉減少皮膚變薄，這些都是庫(kù)欣綜合征的典型表象。

研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)與生物鐘系統(tǒng)和HPA軸調(diào)節(jié)異常相關(guān)的代謝表型是相互重疊的，是否生物鐘系統(tǒng)的紊亂繼而引起HPA軸調(diào)節(jié)異常而導(dǎo)致代謝問(wèn)題，還是兩者各自獨(dú)立作用于相同的代謝通路，它們的調(diào)節(jié)機(jī)制還尚不清楚。假設(shè)兩者在生物鐘系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常的基礎(chǔ)上對(duì)代謝綜合征的發(fā)展均有作用，例如一些分子如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、PAI-1，在中間代謝中起著重要作用，而它們對(duì)生物鐘系統(tǒng)和糖皮質(zhì)激素起反應(yīng)，此外，生物鐘基因缺陷的小鼠，如Per1-/-和Per2-/-小鼠，出現(xiàn)糖代謝障礙和肥胖癥并伴隨HPA軸損傷，糖皮質(zhì)激素的節(jié)律分泌發(fā)生改變[15]，Clock/Bmal1介導(dǎo)GR誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)也參與代謝異常的調(diào)節(jié)，這些轉(zhuǎn)錄因子抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的葡萄糖-6磷酸酶的mRNA的表達(dá)，葡萄糖-6磷酸酶為糖原分解過(guò)程的限速酶[20,31]。

長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)的個(gè)體，循環(huán)糖皮質(zhì)激素水平傍晚升高，在下丘腦分泌CRH和AVP的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)高級(jí)中樞的信號(hào)輸入，靶組織對(duì)皮質(zhì)醇的敏感性發(fā)生改變，與向心性肥胖和代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)。同樣，經(jīng)常存在時(shí)差問(wèn)題的個(gè)體會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這也許與皮質(zhì)醇分泌和靶組織對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性失去偶聯(lián)性有關(guān)[32]。

生物鐘系統(tǒng)與HPA軸相似的作用也表現(xiàn)在免疫功能的調(diào)節(jié)方面。在人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物，生物鐘系統(tǒng)使一些細(xì)胞因子如干擾素γ、白細(xì)胞介素1b、白細(xì)胞介素 6、腫瘤壞死因子α、T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生生理波動(dòng)[32]。生物鐘系統(tǒng)有缺陷的基因敲除小鼠存在各種免疫功能紊亂，例如循環(huán)白細(xì)胞和細(xì)胞因子的節(jié)律性分泌變鈍或者缺失，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的中毒性休克表現(xiàn)出損傷性應(yīng)答，B淋巴細(xì)胞存在缺陷[32]。HPA軸激活及隨后的糖皮質(zhì)激素釋放強(qiáng)烈影響免疫活動(dòng)和炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的生理濃度對(duì)免疫系統(tǒng)的功能非常重要，在應(yīng)激條件下觀察到的藥理劑量或高濃度的糖皮質(zhì)激素水平可抑制免疫系統(tǒng)的功能，其主要通過(guò)蛋白因子與GR交互作用抑制轉(zhuǎn)錄因子及其他對(duì)免疫功能和炎癥機(jī)制調(diào)節(jié)至關(guān)重要的分子，例如蛋白激酶1，核因子κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子[33]。當(dāng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞減少時(shí)，外周生物鐘通過(guò)體液因子糖皮質(zhì)激素進(jìn)行調(diào)節(jié)，而糖皮質(zhì)激素受主生物鐘的調(diào)節(jié)。因此生物鐘系統(tǒng)也參與調(diào)節(jié)免疫功能并能導(dǎo)致免疫功能缺陷，且部分通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子Clock/Bmal1和GR相互作用來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫系統(tǒng)的功能。

5 結(jié) 語(yǔ)

應(yīng)激是所有生物對(duì)緊張性事件的適應(yīng)性反應(yīng)，對(duì)生物的存活具有重要意義，某些刺激能影響生物鐘的輸出和生物體晝夜節(jié)律的表達(dá)。生物鐘系統(tǒng)和應(yīng)激系統(tǒng)通過(guò)多級(jí)水平的相互作用調(diào)節(jié)彼此的生理活動(dòng)，最終對(duì)抗晝夜改變和各種不可預(yù)見(jiàn)的不良刺激以協(xié)調(diào)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。生物鐘節(jié)律系統(tǒng)控制應(yīng)激系統(tǒng)，而應(yīng)激系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞和外周生物鐘系統(tǒng)以應(yīng)對(duì)各種不利刺激。任一系統(tǒng)的功能紊亂或解偶聯(lián)都會(huì)改變內(nèi)平衡。

[1] Ko CH,Takahashi JS.Molecular components of the mammalian circadian clock[J].Hum Mol Genet,2006,15 Spec No 2:R271-277.

[2] Chrousos GP.Stress and disorders of the stress system[J].Nat Rev Endocrinol,2009,5(7):374-381.

[3] Chrousos GP,Kino T.Glucocorticoid action networks and complex psychiatric and/or somatic disorders[J].Stress,2007,10(2):213-219.

[4] Dickmeis T,Weger BD,Weger M.The circadian clock and glucocorticoids--interactions across many time scales[J].Mol Cell Endocrinol,2013,380(1/2):2-15.

[5] Albrecht U.Timing to perfection:the biology of central and peripheral circadian clocks[J].Neuron,2012,74(2):246-260.

[6] Brown SA.Circadian rhythms.A new histone code for clocks?[J].Science,2011,333(6051):1833-1834.

[7] Brown SA,Kowalska E,Dallmann R.(Re)inventing the circadian feedback loop[J].Dev Cell,2012,22(3):477-487.

[8] Buhr ED,Takahashi JS.Molecular components of the Mammalian circadian clock[J].Handb Exp Pharmacol,2013(217):3-27.

[9] Stratmann M,Schibler U.REV-ERBs:more than the sum of the individual parts[J].Cell Metab,2012,15(6):791-793.

[10] Mori K,Miyazato M,Kangawa K.Neuromedin S:discovery and functions[J].Results Probl Cell Differ,2008,46:201-212.

[11] Fuller PM,Lu J,Saper CB.Differential rescue of light- and food-entrainable circadian rhythms[J].Science,2008,320(5879):1074-1077.

[12] Bao AM,Meynen G,Swaab DF.The stress system in depression and neurodegeneration:focus on the human hypothalamus[J].Brain Res Rev,2008,57(2):531-553.

[13] Hayden MS,Ghosh S.NF-kappaB,the first quarter-century:remarkable progress and outstanding questions[J].Genes Dev,2012,26(3):203-234.

[14] Dallmann R,Touma C,Palme R,etal.Impaired daily glucocorticoid rhythm in Per1 (Brd) mice[J].J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol,2006,192(7):769-775.

[15] Yang S,Liu A,Weidenhammer A,etal.The role of mPer2 clock gene in glucocorticoid and feeding rhythms[J].Endocrinology,2009,150(5):2153-2160.

[16] Oster H,Damerow S,Kiessling S,etal.The circadian rhythm of glucocorticoids is regulated by a gating mechanism residing in the adrenal cortical clock[J].Cell Metab,2006,4(2):163-173.

[17] Burioka N,Fukuoka Y,Takata M,etal.Circadian rhythms in the CNS and peripheral clock disorders:function of clock genes:influence of medication for bronchial asthma on circadian gene[J].J Pharmacol Sci,2007,103(2):144-149.

[18] So AY,Bernal TU,Pillsbury ML,etal.Glucocorticoid regulation of the circadian clock modulates glucose homeostasis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(41):17582-17587.

[19] Segall LA,Milet A,Tronche F,etal.Brain glucocorticoid receptors are necessary for the rhythmic expression of the clock protein,PERIOD2,in the central extended amygdala in mice[J].Neurosci Lett,2009,457(1):58-60.

[20] Nader N,Chrousos GP,Kino T.Circadian rhythm transcription factor CLOCK regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor by acetylating its hinge region lysine cluster:potential physiological implications[J].FASEB J,2009,23(5):1572-

1583.

[21] Doi M,Hirayama J,Sassone-Corsi P.Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase[J].Cell,2006,125(3):497-508.

[22] Yang X,Downes M,Yu RT,etal.Nuclear receptor expression links the circadian clock to metabolism[J].Cell,2006,126(4):801-

810.

[23] Panda S,Antoch MP,Miller BH,etal.Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock[J].Cell,2002,109(3):307-320.

[24] Storch KF,Lipan O,Leykin I,etal.Extensive and divergent circadian gene expression in liver and heart[J].Nature,2002,417(6884):78-83.

[25] Bugge A,Feng D,Everett LJ,etal.Rev-erbalpha and Rev-erbbeta coordinately protect the circadian clock and normal metabolic function[J].Genes Dev,2012,26(7):657-667.

[26] Turek FW,Joshu C,Kohsaka A,etal.Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice[J].Science,2005,308(5724):1043-1045.

[27] Oishi K,Miyazaki K,Uchida D,etal.PERIOD2 is a circadian negative regulator of PAI-1 gene expression in mice[J].J Mol Cell Cardiol,2009,46(4):545-552.

[28] Sookoian S,Gemma C,Fernandez GT,etal.Effects of rotating shift work on biomarkers of metabolic syndrome and inflammation[J].J Intern Med,2007,261(3):285-292.

[29] Sookoian S,Gemma C,Gianotti TF,etal.Genetic variants of Clock transcription factor are associated with individual susceptibility to obesity[J].Am J Clin Nutr,2008,87(6):1606-1615.

[30] Gomez-Abellan P,Hernandez-Morante JJ,Lujan JA,etal.Clock genes are implicated in the human metabolic syndrome[J].Int J Obes (Lond),2008,32(1):121-128.

[31] Scheer FA,Hilton MF,Mantzoros CS,etal.Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(11):4453-4458.

[32] Arjona A,Sarkar DK.Are circadian rhythms the code of hypothalamic-immune communication? Insights from natural killer cells[J].Neurochem Res,2008,33(4):708-718.

[33] Chrousos GP,Kino T.Intracellular glucocorticoid signaling:a formerly simple system turns stochastic[J].Sci STKE,2005,2005(304):e48.

Research Progress in Interactions of the Circadian Clock System and the Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis

HANHe,DAIZe-ping.

(DepartmentofAnesthesiology,YijishanHosptialofWannanMedicalCollege,Wuhu241001,China)

Organisms have developed concurrent behavioral and physiological adaptations to the strong influence of day/night cycles, as well as to unforeseen, random stress stimuli.These circadian and stress-related responses are achieved by two highly conserved and interrelated regulatory networks,the circadian clock and stress systems, which respectively consist of oscillating molecular pacemakers,the Clock/Bmal1 transcription factors, and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and its end-effector, the glucocorticoid receptor.These systems communicate with each other at different signaling levels,and dysregulation of either system may lead to development of pathologic conditions.

Circadian clock system； Hypothalamic-pituitary-adrenal axis； Glucocorticoids

安徽省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(kj2013A254)

R335

A

1006-2084(2015)12-2123-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.005

2014-08-10

2014-11-21 編輯：相丹峰