董健健(綜述)，程 楠,韓詠竹(審校)

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部,合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥 230061)

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誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中的研究與應(yīng)用

董健健1,2△(綜述)，程 楠2※,韓詠竹2(審校)

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部,合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥 230061)

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病為一類緩慢起病、病程呈進(jìn)行性發(fā)展、預(yù)后不良的疾病。近年來(lái)，神經(jīng)變性疾病的發(fā)病率逐步上升。但是, 臨床上對(duì)于該類疾病還沒(méi)有十分有效的治療方法，其發(fā)機(jī)制也未完全清楚。隨著體細(xì)胞重編程技術(shù)的進(jìn)步，疾病特異性誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞被逐漸應(yīng)用于神經(jīng)變性疾病發(fā)病機(jī)制、藥物篩選及臨床治療方法的研究。然而，體細(xì)胞重編程技術(shù)尚處于早期級(jí)階段，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞存在潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)及產(chǎn)生效率較低等問(wèn)題，未來(lái)研究人員將致力于建立安全、高效、符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。

神經(jīng)變性疾??；誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞；體細(xì)胞重編程；細(xì)胞模型

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病是以神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行性變性、壞死為共同病理特點(diǎn)，主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一大類慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該類疾病發(fā)病率高，多數(shù)病因不明且缺乏有效的治療方法，對(duì)其病因病機(jī)和有效治療方法的研究一直沒(méi)有停止[1]。近年來(lái)，隨著誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)技術(shù)的出現(xiàn)，因其在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的研究(尤其是治療學(xué)研究)中具有誘人的應(yīng)用前景而備受關(guān)注[2]。iPSC是利用反轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒等載體，將某些特殊的轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入終末分化的成體細(xì)胞，重編程誘導(dǎo)成具有潛在分化功能的干細(xì)胞。2006年，Takahashi和Yamanaka[3]將成鼠的成纖維細(xì)胞重編程成iPSC，它具有與小鼠胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell, ESC)十分相似的生理特性。2007年，iPSC技術(shù)在人類體細(xì)胞中得以應(yīng)用[4]。2009年，Ebert等[5]建立了人脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)iPSC模型并應(yīng)用于SMA的發(fā)病機(jī)制和治療學(xué)研究?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)iPSC在神經(jīng)變性疾病中的研究和應(yīng)用加以綜述。

1 iPSC在神經(jīng)變性疾病發(fā)病機(jī)制中的研究與應(yīng)用

1.1 帕金森病(Parkinson′s disease, PD) PD又名震顫麻痹，是最常見(jiàn)的神經(jīng)變性性疾病之一，以中腦黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失，黑質(zhì)色素變淡及出現(xiàn)路易小體為特征。Wernig等[6]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)iPSC獲取的神經(jīng)上皮樣細(xì)胞不僅具有神經(jīng)前體細(xì)胞的典型形態(tài)，而且表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞的表面標(biāo)志物nestin、Sox2 和Brn2等。將該類神經(jīng)前體細(xì)胞亞克隆移植入鼠胚的側(cè)腦室，移植細(xì)胞在腦室內(nèi)可分化為細(xì)胞簇，部分具有遷移至周圍腦組織中的能力，分化成不同多巴胺能神經(jīng)元。將這些多巴胺能神經(jīng)元移植入成年P(guān)D鼠模型后，相關(guān)運(yùn)動(dòng)功能得到改善。Soldner等[7]建立了PD特異的iPSC系，并將其定向誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元。Nguyen等[8]將富亮氨酸重復(fù)激酶2基因突變患者來(lái)源的iPSC誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白明顯升高，并且細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化氫、MG-132和6-羥多巴胺的敏感性增強(qiáng)。Byers等[9]建立了α-突觸核蛋白三倍體患者的iPSC系，將其定向誘導(dǎo)為多巴胺能神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)該方法能更好地模擬PD的早期病變過(guò)程。Liu等[10]證實(shí)，PD患者特異性iPSCs衍生的神經(jīng)干/前體細(xì)胞核結(jié)構(gòu)退化與富亮氨酸重復(fù)激酶2基因突變相關(guān)。Ryan等[11]發(fā)現(xiàn)線粒體毒素(包括農(nóng)藥百草枯、魚藤酮等)可致PD-iPSC誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元A53Tα-突觸核蛋白轉(zhuǎn)錄因子肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2c發(fā)生s-亞硝基化，從而抑制肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2c-過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1α轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致A9多巴胺能神經(jīng)元的喪失。Roessler等[12]建立了PD患者的iPSC系，并將其定向誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元，且該神經(jīng)元具有PD疾病表型。Sch?ndorf等[13]通過(guò)研究葡糖腦苷脂酶1基因突變患者iPSC衍生的多巴胺能神經(jīng)元，表明葡糖腦苷脂酶活性和蛋白表達(dá)降低，而葡糖神經(jīng)酰胺和α-突觸核蛋白表達(dá)水平增高，并存在自噬和溶酶體缺陷。并且蛋白組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該神經(jīng)元內(nèi)鈣結(jié)合蛋白表達(dá)增加，并有鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)障礙[13]。這些研究都證明PD疾病表型可通過(guò)特異性iPSC 模型體外重現(xiàn)，為深入研究該疾病的發(fā)病機(jī)制提供了細(xì)胞模型。

1.2 SMA SMA是一種常染色體隱性遺傳病，是一類由編碼1 型活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(survival motor neuron 1，SMN1)基因突變引起脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核變性導(dǎo)致肌無(wú)力、肌萎縮的疾病。Ebert等[5]研究證實(shí)，1型SMA患者來(lái)源的iPSC，與正常人來(lái)源的iPSC相比，iPSC衍生的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)SMN1蛋白的表達(dá)降低，且其衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量和體積都有較明顯的降低。Corti等[14]發(fā)動(dòng)神經(jīng)元經(jīng)基因修復(fù)后沒(méi)有再出現(xiàn)如修復(fù)之前的疾病特異性表型。而且，將該種基因修復(fù)后的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元移植入SMA小鼠模型體內(nèi)不僅可延長(zhǎng)其壽命且可減輕疾病的癥狀。

1.3 脊髓側(cè)索硬化病(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) ALS病變常累及大腦、腦干、脊髓、顱神經(jīng)核、脊髓前角細(xì)胞。由于累及范圍廣泛，患者通常表現(xiàn)為軀干、四肢和頭面部肌肉慢性進(jìn)行性變性，主要分家族性和散發(fā)性兩種。家族性ALS主要是由于超氧化物歧化酶基因突變引起肌肉萎縮與癱瘓。Dimos等[15]將ALS患者來(lái)源的iPSC 誘導(dǎo)其分化為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，但未檢測(cè)出表型改變。Mitne-Neto等[16]將ALS患者來(lái)源的iPSC模型誘導(dǎo)分化為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)的蛋白B表達(dá)水平顯著下降，表明ALS的發(fā)生可能與囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)的蛋白B基因突變有關(guān)。Egawa等[17]報(bào)道由ALS患者來(lái)源的iPSC模型衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表達(dá)異常高水平的突變反式激活反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白43(TAR DNA binding protein-43，TDP43)。Burkhardt等[18]則發(fā)現(xiàn)散發(fā)性ALS患者來(lái)源的iPSC模型誘導(dǎo)分化的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)有大量TDP-43蛋白聚集，說(shuō)明可能是因?yàn)門DP-43蛋白的大量聚集導(dǎo)致功能性TDP-43蛋白水平的降低，使TDP-43蛋白功能減低，進(jìn)而造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。Nishimura等[19]發(fā)現(xiàn)TDP-43基因突變的ALS患者來(lái)源的iPSC模型誘導(dǎo)分化的神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中TDP-43蛋白是正常對(duì)照組的2倍，而通過(guò)RNA干擾技術(shù)對(duì)ALS患者來(lái)源的iPSC 模型的突變TDP-43基因進(jìn)行干擾發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中TDP-43蛋白減少了30%，由此可以推斷RNA干擾技術(shù)或許可以作為ALS的治療手段應(yīng)用于臨床。

1.4 阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD) AD是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，臨床特征為隱襲起病，進(jìn)行性智能衰退，多伴有人格改變。病因迄今未明。病理上，患者呈彌漫性腦萎縮， 并出現(xiàn)老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、海馬椎體細(xì)胞顆粒空泡變性及神經(jīng)元缺失。Seshadri等[20]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致AD的主要遺傳因素為載脂蛋白E、早老素(presenilin,PS) 1、PS2、淀粉樣肽前體蛋白基因突變。Yagi等[21]建立了PS1和PS2基因突變的iPSC系，并誘導(dǎo)分化為神經(jīng)元細(xì)胞。該神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)較正常對(duì)照組有較多的β-淀粉樣蛋白42分泌，證實(shí)了β-淡粉樣蛋白聚集導(dǎo)致AD發(fā)病的機(jī)制。Kondo等[22]發(fā)現(xiàn)，由淀粉樣肽前體蛋白基因突變AD患者來(lái)源的iPSC模型誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞中Aβ肽的聚集導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞的喪失。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二十二碳六烯酸療法可以減輕這種應(yīng)激反應(yīng)，這證明二十二碳六烯酸療法對(duì)于AD治療的臨床價(jià)值。

1.5 亨廷頓舞蹈病 (Huntington′s disease, HD) HD是一種呈常染色體顯性遺傳的大腦變性疾病，主要癥狀為舞蹈樣動(dòng)作和進(jìn)行性認(rèn)知障礙。病因主要是由于IT15基因中出現(xiàn)多個(gè)串聯(lián)的CAG重復(fù)序列，由此產(chǎn)生異常的神經(jīng)性舞蹈病蛋白，從而造成細(xì)胞毒性而發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞的變性改變。當(dāng)CAG重復(fù)超過(guò)40個(gè)時(shí)即可導(dǎo)致本病的發(fā)生，CAG重復(fù)序列擴(kuò)增越多，患者的起病年齡越早。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)，HD患者iPSC來(lái)源的紋狀體神經(jīng)元和神經(jīng)前體細(xì)胞具有和HD患者相似的CAG重復(fù)序列，易于受到損傷后凋亡。Cheng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，miR-196a可降低HD患者來(lái)源的iPSC誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)性舞蹈病蛋白的病理性聚集及過(guò)度表達(dá)，從而證明miR-196a對(duì)HD的潛在治療價(jià)值。

2 iPSC在神經(jīng)變性疾病藥物篩選中的應(yīng)用

疾病特異性iPSC衍生的特定神經(jīng)元細(xì)胞可作為人體細(xì)胞模型用于高通量藥物篩選。目前， iPSC在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病藥物篩選的研究中已逐步被應(yīng)用。Ebert等[5]研究證實(shí)，丙戊酸和妥布霉素顯著增加SMA小鼠模型核基因的表達(dá)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)SMN1 蛋白顯著增加。Kondo等[22]報(bào)道，不同AD患者的iPSC模型衍生的神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)藥物治療有不同的反應(yīng)，顯示了患者特異的iPSC模型在個(gè)體化治療中的的潛在價(jià)值。2014年Asai等[25]應(yīng)用患者AD來(lái)源的iPSC模型衍生的神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行個(gè)體化的藥物篩選。iPSC的產(chǎn)生為高通量藥物篩選帶來(lái)了新的機(jī)遇。

3 應(yīng)用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞存在的問(wèn)題及面臨的挑戰(zhàn)

目前，已建立了部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的iPSC系，為人們對(duì)疾病機(jī)制研究開(kāi)辟了新的路徑。然而，iPSC應(yīng)用于臨床也存在諸多問(wèn)題，面臨巨大的挑戰(zhàn)。大量研究表明，遺傳物質(zhì)在體細(xì)胞重編程的不同階段都可能發(fā)生各種不同形式的變異，而這種變異具有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)[6,26-27]。因c-Myc和Klf4屬于致癌因子，且以病毒為載體，這使致癌因子被整合到受體基因組內(nèi)引起基因突變產(chǎn)生致癌性的iPSC的可能性大大增加。同時(shí)，iPSC產(chǎn)生的效率比較低，且實(shí)驗(yàn)耗時(shí)長(zhǎng)，來(lái)源于多能干細(xì)胞的組織在移植后的存活率很低。這些問(wèn)題是iPSC在臨床上廣泛應(yīng)用的諸多障礙，因此， 建立安全、高效、符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的iPSC是將其應(yīng)用于臨床的必要條件，也是目前所要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

4 小 結(jié)

因ESC研究涉及諸多法律、倫理、宗教等問(wèn)題而受到很大制約，而iPSC則避免了這些缺點(diǎn)。目前，疾病患者特異的iPSC建立的模型為研究疾病的發(fā)病機(jī)制和探究新的、個(gè)體化的治療方案提供了新的思路，但若進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)胞治療還有很多問(wèn)題有待解決，如需建立安全、高效、無(wú)創(chuàng)的iPSC獲取方法；需完善iPSC定向誘導(dǎo)分化的方法；需有效、統(tǒng)一的體細(xì)胞重編程和誘導(dǎo)分化的評(píng)估系統(tǒng)；需探索疾病特異性iPSC誘導(dǎo)分化的神經(jīng)細(xì)胞移植后在體內(nèi)維持穩(wěn)定生長(zhǎng)和增殖的方法；建立個(gè)性化的iPSC庫(kù)等?？傊琲PSC不僅可為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病研究和藥物篩選提供細(xì)胞模型， 還可為疾病診療方案的研究提供新的診療思路， 因此無(wú)論在理論研究方面還是臨床實(shí)踐中都具有無(wú)可取代的價(jià)值。由此可知隨著不同疾病iPSC 系的不斷建立，各種神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制將逐步被發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病將進(jìn)入個(gè)體化治療的新時(shí)代。

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The Research and Application of Induced Pluripotent Stem Cells in Neurodegenerative Disease

DONGJian-jian1,2,CHENGNan2,HANYong-zhu2.

(1.GraduateSchool,AnhuiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Hefei230038,China； 2.DpetartmentofNeurology,NeurologicalResearchInstituteAffiliatedHospital,AnhuiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Hefei230061,China)

Neurodegenerative disease is characterized by slow onset,progressive development and poor prognosis.In recent years,the morbidity of neurodegenerative disease is rising constantly.But there is still no effective clinical therapy, and their pathogenesis remains unclear.Along with the progress of the technology of somatic cell reprogramming,patient-specific induced pluripotent stem cells(iPSC) have been gradually applied as in vitro models for the study of the pathogenesis of neurodegenerative diseases,drug screening and clinical treatment.However,the technology of somatic cell reprogramming is still in its early stages,and there are still problems such as potential carcinogenic risk and low productivity etc.,therefore the researchers should be devoted to establishing safe,efficient and clinically qualified iPSC.

Neurodegenerative diseases; Induced pluripotent stem cell; Somatic cell reprogramming; Cell model

國(guó)家自然科學(xué)基金(81072738；81173212)

R741

A

1006-2084(2015)12-2120-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.004

2014-09-09

2014-12-01 編輯：相丹峰