黃富全，廖智杰(綜述)，郭思恩(審校)

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽血管外科，南寧530021)

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在中國肝癌發(fā)病率為30/10 萬，死亡20.4/10 萬，占惡性腫瘤死亡的 18.8%［1］。手術切除一直被認為是可能治愈肝癌的唯一方法，但70%～80%的患者確診肝癌時已為中晚期，往往失去手術根治的機會。如對這些患者行姑息治療，其中位生存期為11～20個月［2］。近年來，隨著分子生物學的快速發(fā)展，應用針對肝癌多靶點、多激酶的靶向藥物聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)技術治療晚期肝癌可延緩甚至控制腫瘤生長，延長生存期，提高生活質量的報道較多且療效肯定，現(xiàn)就其目前治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 肝癌的RFA治療

臨床研究表明，肝癌的預后隨著肝結節(jié)直徑、數(shù)量的遞增而惡化，但Tateishi等［3］報道肝癌在直徑、數(shù)量上沒有明顯的界限，對于超過傳統(tǒng)治療適應證的晚期肝癌，若患者身體狀況及肝功能可以耐受，行RFA治療后仍可獲得較好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞對熱損傷較正常細胞敏感［4］，據此可使用熱能來滅活種瘤細胞。RFA即屬熱消融，其治療原理是當射頻的電流頻率高到一定值時，引起組織內帶電荷的離子運動而摩擦生熱(60～100℃)，造成組織凝固壞死，達到滅活腫瘤的目的。其在治療肝臟惡性腫瘤時具有治療徹底、微創(chuàng)性、安全有效、并發(fā)癥少等優(yōu)點。Tateishi等［5］報道，對1000例直徑為3～5 cm的腫瘤一次RFA可使80%～90%的腫瘤壞死，并發(fā)癥發(fā)生率為8.9%(89/1000)，術中病死率為0.5%(5/1000)。在肝臟局部治療中，RFA優(yōu)于其他治療。Shiina等［6］隨機對照試驗表明，RFA可以更好地控制局部病變，并且使患者獲得更高的存活率。Tateishi等［5］對1000例肝癌患者行RFA術后隨訪發(fā)現(xiàn)，1、3、5年生存率分別為 94.7%、77.7%、54.3%。吳薇等［7］對446例晚期肝癌行RFA治療遠期療效觀察，1、3、5年生存率分別為85.3%、61.3%、47.0%。

對單發(fā)/多發(fā)小肝癌行RFA，其遠期療效亦可達到手術切除小肝癌水平。周鐵等［8］對87例腫瘤直徑≤5 cm的小肝癌分別行RFA(47/87)和手術治療(40/87)，結果顯示，RFA 組 1、2、3 年累積生存率分別為91%、76.7%、69.7%，而手術組累積生存率分別為90%、82.9%、75.4%，兩組生存率比較差異無統(tǒng)計學意義。Lencioni等［9］觀察了116例單個小肝癌的RFA療效，隨訪3～78個月，結果顯示，1、3、5年的生存率分別為100%、89%和61%，平均生存期為65個月，對此RFA已成為一個潛在的替代手術切除小肝癌的根治性治療手段。此外，RFA對于開腹手術難以切除的肝腫瘤亦有獨到優(yōu)勢。肝尾狀葉腫瘤因其解剖位置關系，手術難度及風險大，術中出血多。在避開下腔靜脈、門靜脈、主要膽管及胃腸道等重要器官的情況下，腹腔鏡RFA可有效解決肝尾狀葉腫瘤。Jiang等［10］對27例肝尾狀葉小肝癌行腹腔鏡RFA 治療，其 1、2、3、4、5 年總生存率分別為 96.3%、88.9%、74.1%、74.1%、62.9%，1、2、3、4、5 年無病生存率分別為92.6%、52.9%、44.4%、33.3% 和 33.3%。對腫瘤直徑≤5 cm的單發(fā)腫瘤，或數(shù)量不超過3個、單個腫瘤直徑≤3 cm的多發(fā)腫瘤，RFA是唯一的可治愈選擇，屬非手術治療中一線根治性治療，是目前治療肝癌的主要方法之一。

2 肝癌的RFA、TACE聯(lián)合治療

RFA治療肝癌其復發(fā)常見于消融區(qū)域邊緣，原因主要為灌注介導的組織冷卻或腫瘤細胞靠近主要大血管導致散熱效應。Curley等［11］對RFA治療123例肝癌患者術后隨訪15個月，復發(fā)率為1.8%。而Rath等［12］對RFA治療40例肝癌患者術后隨訪2年，復發(fā)率則高達7.5%。對于RFA散熱效應，TACE能較好地解決這一難題。TACE通過局部化療及血管栓塞導致癌細胞缺血、壞死，這為TACE從分子理論水平上治療肝癌提供了依據。TACE已被證明可以延緩腫瘤進展及血管侵襲，并可延長肝癌患者存活期。但因其阻斷肝血供可導致肝功損害，同時這技術療效還取決于腫瘤血供，對于血供較少的腫瘤，TACE通常不能使病變完全壞死，治療效果仍不理想。而RFA可抵消這個缺陷，其不受血供限制，對大病灶可反復多次進行消融，同時RFA對肝功有保護功能［13］。故在RFA治療前行TACE能有效地減少或消除熱量的損失及較大范圍的使腫瘤細胞凝固壞死。同時，TACE+RFA聯(lián)合治療肝癌(結節(jié)≤3個，直徑≤3 cm)較單獨TACE或RFA治療肝癌有更長的生存期。Cheng等［14］對291例肝癌患者分別行TACE+RFA、TACE、RFA臨床Ⅲ期隨機試驗，結果表明，TACE+RFA較其他兩組有更高的總生存率，其中位生存期分別為37、24和22個月，兩者聯(lián)合方案治療晚期肝癌是一合理的治療且能提高患者生存期。Takuma等［15］對330例晚期肝癌分別行TACE+RFA(154/330)、手術切除(176/330)，結果顯示兩者總生存率差異無統(tǒng)計學意義，TACE+RFA組1、3、5年總生存率分別為99%、88%和70%;而手術切除組分別為95%、87%和75%。對此晚期肝癌局部病灶，在患者身體耐受條件下，TACE+RFA將是一理想選擇。

3 肝癌的靶向藥物和介入聯(lián)合治療

單獨TACE或RFA治療組生存率低主要是因為TACE或RFA治療后易局部復發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，RFA不充分及TACE均可使局部缺氧，而缺氧代償性生產相關的缺氧誘導因子1、血管內皮生長因子過度表達可促進血管生成進而刺激肝腫瘤細胞生長引起腫瘤復發(fā)［16-17］。近年來，隨著對腫瘤分子生物學的不斷深入研究，人們對腫瘤細胞的生長、分化、凋亡等過程的認識不斷深入，針對腫瘤細胞生長過程的不同靶點進行靶向干預，使晚期肝癌的治療進入全新時代。如果在RFA+TACE的基礎上加用抑制血管生成藥物，可能會顯著提高肝癌患者的生存時間、減少腫瘤轉移和復發(fā)。

2007年11月，美國食品藥品管理局批準索拉非尼作為晚期肝癌的多靶點、多激酶抑制劑，并將其列為晚期肝癌的一線治療藥物。索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉導通路直接抑制腫瘤細胞生長;另一方面又通過阻斷細胞表面血管內皮生長因子受體/血小板衍生生長因子受體的自身磷酸化，影響下游酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤新生血管的形成，達到腫瘤饑餓療法的目的，間接抑制腫瘤細胞的生長［18］。由于靶向藥物索拉非尼能抑制腫瘤細胞生長，并延長復發(fā)時間、提高晚期肝癌患者生存期，其在晚期肝癌患者治療中的作用越來越受到重視。在一項索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，中位總生存期分別為10.7個月和7.9個月，中位腫瘤進展時間分別為5.5個月和2.8個月。同時，索拉非尼組疾病控制率(43%)較安慰劑組(32%)提高11%，索拉非尼治療的晚期肝癌患者生存期可延長47.3%，病情發(fā)展惡化的時間可延緩74%［19］。Abou-Alfa等［20］在對索拉非尼治療 137 例不可手術切除晚期肝癌患者Ⅱ期臨床試驗結果發(fā)現(xiàn)，中位腫瘤進展時間為4.2個月，中位總生存期為9.2個月。鄒凌琳等［21］的一項Meta分析亦表明，索拉非尼可有效控制肝癌患者的進展，顯著延長患者生存期及疾病進展期。索拉非尼治療晚期肝癌已使許多患者受益，但其療效仍十分有限。在索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的Ⅲ期臨床研究中，治療組的中位總生存期較對照組僅延長了2.8個月［19］。其原因主要是索拉非尼通過抑制腫瘤細胞增殖而延長腫瘤進展，但不能使腫瘤縮小甚至消失，這使轉移、復發(fā)率大幅度提高。因此，單獨索拉非尼治療僅能使疾病處于穩(wěn)定階段，中位總生存期延長的時間仍非常有限，對此要提高晚期肝癌患者的遠期生存率，多種輔助綜合治療將成為唯一有效手段。文獻報道，索拉非尼聯(lián)合TACE、RFA對不能手術切除的肝細胞癌患者的疾病控制率為33.3%，中位腫瘤進展時間為15.3個月，中位總生存期28.8個月［22］。RFA能激活特定的抗腫瘤免疫而抑制肝腫瘤，但這一免疫微弱，不足以控制遠處轉移［23］。有臨床試驗表明，RFA后輔助索拉非尼治療能使晚期肝癌患者受益，索拉非尼能增強RFA觸發(fā)的腫瘤抑制免疫同時抑制不良的血管生成和增長刺激因子［24］，這將導致更低的復發(fā)率及更長的生存期。李楓等［25］對20例原發(fā)性肝癌行索拉非尼聯(lián)合介入治療表明，兩者綜合治療肝癌可增加腫瘤反應率，延長腫瘤進展時間，即由單藥治療的16周延長到聯(lián)合治療的48周。龐鵬飛等［26］亦有索拉非尼聯(lián)合介入綜合治療晚期肝癌獲長期生存病例的報道。故索拉非尼聯(lián)合介入方案治療不可手術切除晚期肝癌是有效、安全的，三者互補可提高療效。

4 結語

RFA及TACE均作為肝癌的局部介入治療，為實現(xiàn)減瘤甚至根治性治療效果，兩者應充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，同時強調序貫聯(lián)合治療。而肝癌是一種局部、器官水平及全身性疾病，索拉非尼作為新一代應用于全身多靶點多激酶的抗腫瘤藥物，具有廣泛抗腫瘤作用，可延長晚期肝癌患者生存時間和改善生活質量。對此，索拉非尼聯(lián)合介入方案治療晚期肝癌達到局部與全身治療的完美組合，使不可手術切除晚期肝癌患者總體生存率顯著提高，在肝癌治療方面有不可替代的作用。

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