劉　亮(綜述)，周立君(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，哈爾濱 150001)

酒精性心肌病心肌細胞的代謝特點

劉亮△(綜述)，周立君※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，哈爾濱 150001)

長期大量飲酒，攝入體內的酒精及其代謝產物乙醛等對心肌產生毒害作用，使心肌代謝和組織學異常，導致心肌收縮力減低，心功能下降，戒酒后可部分恢復或痊愈，臨床上稱之為酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。隨著我國酒精性飲品消耗量的增多，ACM的發(fā)病率逐年上升?，F介紹ACM中受損心肌細胞的微細結構及其功能，并探討其蛋白合成、炎癥反應、信號轉導、神經體液系統等的特點。

1酒精在體內代謝特點

1.1酒精在體內的代謝乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase，ADH)在酒精的體內代謝過程中起非常關鍵的作用，其主要分布在肝臟。酒精在ADH的作用下進入呼吸鏈，并氧化為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide reduced，NADH)。當血液中的酒精處于低濃度時，其主要氧化為乙醛；當血液中的酒精處于高濃度時，酒精除通過ADH進行氧化外，還通過膜結合離子轉送系統、過氧化氫氧化酶系統及微粒體乙醇氧化系統等途徑轉化為乙醛。

1.2酒精在線粒體內的代謝在線粒體內，乙醛經過乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)轉化為乙酸，乙酸轉化為乙酰輔酶A，然后進入三羧酸循環(huán)，最終氧化成H2O和CO2，同時釋放ATP產能。在人體肝臟內，酒精的正常生理代謝需要ADH和ALDH在輔酶I(NAD+)的參與下完成。H+從循環(huán)底物上轉移到尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotid，NAD)，然后轉變?yōu)镹ADH。在人體中，ADH普遍存在，且含量基本相等，但ALDH含量個體差異較大，多數人其含量較少。由于ALDH的缺少，酒精不能被完全被分解代謝為H2O和CO2，從而導致乙醛滯留在體內，并對機體造成損傷。由于ALDH個體含量的差異，所以酒精對人體損傷也存在個體差異。有研究表明，乙醛對人體的毒性和氧化性比酒精大，其促使心肌細胞凋亡和損傷的作用更為明顯[1]。

2ACM心肌細胞的代謝特點

2.1心肌過氧化損傷酒精在體內經ADH氧化代謝為乙醛。長期大量飲酒者，ALDH不能完全分解乙醛為H2O和CO2，導致乙醛在機體蓄積。有研究表明，外源性乙醛可引起人靜脈內皮細胞氧自由基增多，細胞凋亡加速，而ALDH2的高表達可抑制氧化應激和凋亡的發(fā)生[2]。氧自由基在體內蓄積會產生細胞毒性，并攻擊不飽和脂肪酸引起脂質過氧化。乙醛可誘導細胞產生大量的氧自由基，使心肌細胞氧自由基蓄積，導致細胞發(fā)生氧化應激損傷[3]。

心肌是高耗能器官，心肌細胞能量代謝旺盛，酒精會干擾心肌的抗氧化系統，并產生大量的活性氧類和脂質過氧化物，脂質過氧化物可引起巰基氧化、酶失活、膜功能受損并干擾膜的運送功能等，使心肌發(fā)生過氧化損害[4]。Husain和Somani[4]研究發(fā)現，定量給予大鼠酒精6.5周后，與對照組相比，其谷胱甘肽過氧化物酶活性升高，超氧化物歧化酶、銅鋅趨氧化物歧化酶以及谷胱甘肽還原酶的活性降低，表明組織的抗氧化能力下降；還原型谷胱甘肽水平降低、脂質過氧化產物——丙二醛水平升高提示還原性保護物質降低，心肌發(fā)生氧化損傷。

2.2細胞微細結構損傷長期大量飲酒可使細胞膜、線粒體及肌質網等細胞器受到損害。酒精具有脂溶性，侵襲細胞膜可引起液化作用，改變細胞膜的脂肪成分和分子構型，使膜表面的離子分布和膜電位失控，影響細胞間信息傳遞和離子交換[5]；酒精可破壞細胞膜的完整性，使細胞膜的通透性增加，細胞內K離子外流，膜電壓平衡失常[6]；研究表明，酒精可影響細胞器(如線粒體、肌質網等)的功能，使心肌能源供應減少[7]；長期飲酒者細胞色素C氧化酶的活性降低[8]。

2.3心肌重構心肌重構是長期大量飲酒的一個代償結果。在早期，乙醛進入血液循環(huán)后促使兒茶酚胺釋放，兒茶酚胺可刺激心肌細胞，使心肌肥厚，并發(fā)生心律失常等。ACM在鏡下主要表現為肥大的心肌纖維排列紊亂、溶解和壞死，心肌細胞橫紋肌消失，胞核皺縮變小，肌纖維空泡、水腫、透明樣變性[9]。ACM在早期是可以逆轉的，盡早戒酒是影響預后的關鍵，早期戒酒可明顯改善充血性心力衰竭癥狀，恢復心臟大小，即使心力衰竭嚴重、心功能Ⅳ級者，戒酒仍可使患者的預后得到一定的改善[7]。

2.4心肌細胞蛋白代謝乙醛可與許多蛋白結合，并使某些蛋白喪失正常的生理功能，并改變其抗原結構，從而觸發(fā)免疫反應，造成心肌損傷。有研究表明，急性酒精攝入會抑制心肌蛋白的合成，且β受體阻斷劑不能阻斷該作用，說明酒精可獨立抑制心肌蛋白的合成[10]。Fogle等[11]的研究證實，慢性酒精攝入可致心肌蛋白表達減少，包括線粒體代謝相關蛋白(蘋果酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶等)、糖酵解相關蛋白、肌纖維膜相關蛋白，但參與β氧化和不飽和脂肪酸代謝的2,4-二烯酰輔酶A還原酶增加。

2.5同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)研究發(fā)現，高Hcy可直接引起心肌細胞損傷、凋亡，細胞代償性肥大，細胞外膠原組織增生，心臟重構，最終導致心力衰竭[12]。ACM伴隨心肌重構，而心肌纖維化是心肌重構的主要病理改變[13]。謝華寧等[14]發(fā)現，在ACM發(fā)病過程中，隨著血漿Hcy水平的升高，心肌基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)的表達也升高，心肌纖維化程度逐漸加重。MMP-9在ACM的心肌重構中發(fā)揮重要作用,血漿Hcy水平與心肌MMP-9的表達呈顯著正相關，提示在ACM中，酒精造成的Hcy升高可能是MMP-9表達增加的原因之一[14]。

2.6細胞內鈣離子平衡與信號轉導酒精可影響心肌細胞膜離子的通透性，從而使細胞內鉀、磷酸鹽或鎂丟失，鈣離子超載，導致心肌收縮力下降，引起ACM心功能不全[15]。ACM，尤其在存在心力衰竭的ACM，常常表現為心臟收縮功能下降，而細胞內鈣離子超載與心臟收縮功能及細胞的正常信號轉導密切相關，所以研究鈣離子及其他離子的紊亂對研究ACM很有價值。有實驗證實，以90 mmol/L的酒精灌流液灌流正常大鼠離體心臟會導致心肌細胞內鎂離子濃度下降，鈣離子濃度升高，心肌細胞內鎂離子的流失可能是心肌損害的原因之一[16]。

鈣蛋白酶是存在于細胞質中的鈣離子依賴性的半胱氨酸蛋白酶，其與細胞骨架重構、凋亡及壞死相關[17]。鈣蛋白酶1是鈣蛋白酶家族中最有代表性的蛋白激酶，靜息狀態(tài)時以酶原的形式存在，鈣離子濃度升高時活化。有研究發(fā)現，酒精可導致心肌鈣蛋白酶1表達增加，纈沙坦和肉毒堿可下調鈣蛋白酶1的表達[18]。其機制可能為：酒精刺激激活心肌的腎素-血管緊張素-醛固酮系統，繼而出現心肌鈣離子轉運異常，L型鈣離子通道轉運活性增強，鈣蛋白酶1蛋白激活，心肌細胞凋亡。纈沙坦通過部分阻斷血管緊張素1受體，下調鈣蛋白酶1表達，減輕心肌細胞凋亡，保護心臟功能，延緩ACM的發(fā)生和進展，減少心力衰竭的發(fā)生。

2.7神經體液系統在體內，酒精可作用于多個組織和系統(如交感神經系統、腎素-血管緊張素系統及心房鈉尿肽系統)，對心肌造成損傷，導致心肌細胞收縮功能減低。Adams和Hirst[19]研究大鼠中毒劑量的酒精模型時發(fā)現，酒精劑量與去甲腎上腺素、腎上腺素的水平高度相關。Djoussé等[20]證實，酒精劑量與心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)呈線性關系；但也有研究認為，增加酒精劑量對醛固酮和ANP沒有直接影響，表明酒精在這些激素的調節(jié)中不扮演重要角色[21]。

如患者發(fā)展為有癥狀的ACM，心肌細胞結構可發(fā)生明顯改變。彩色多普勒超聲示心臟明顯擴大，心臟收縮功能減低，臨床表現為典型的擴張型心肌病[22]。隨著終末期心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，一系列神經體液因子被激活，最具代表性的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統，其與心力衰竭互為因果，可加速心肌細胞結構的改變。

2.8細胞死亡細胞死亡存在于機體的整個代謝過程中，包括細胞壞死和細胞凋亡。腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)具有調節(jié)機體細胞生長和穩(wěn)定組織的作用。有研究發(fā)現，TNF-α水平的升高與ACM 具有相關性[23]。腫瘤壞死因子受體1介導的細胞信號轉導通路具有誘導細胞死亡的作用。用50 mmol/L和100 mmol/L兩種濃度的酒精浸泡培養(yǎng)的新生大鼠心肌細胞發(fā)現，兩組大鼠腫瘤壞死因子受體1的水平分別較基礎升高了36%和44%，提示長期大量飲酒與心肌細胞死亡有一定的相關性[24]。新生心肌細胞培養(yǎng)時急性暴露在500 mg/L和1000 mg/L的酒精24 h 后檢測發(fā)現，Bax蛋白和胱天蛋白酶3水平升高，前者是細胞凋亡相關蛋白，后者激活于細胞凋亡期間[25]。胰島素樣生長因子1 (insulin-like growth facter 1，IGF-1)能減輕酒精的促細胞凋亡作用，但IGF-1細胞信號轉導通路能促進心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展，IGF-1在局部的增高可促進內皮細胞和心臟前體細胞遷移，對心肌修復有促進作用[26]。IGF-1可通過增加移植細胞的歸巢數量提高骨髓間充質干細胞的心肌修復效果[27]。

2.9其他

2.9.1炎癥反應炎癥反應自身以及與其他因素結合可引發(fā)心肌肥厚，炎癥反應可促進白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)釋放，超過正常水平的IL-6可破壞細胞結構，促進心肌損傷；IL-10是細胞分泌的重要的抗炎因子，可反映炎癥反應程度。崔香丹等[28]以56%的酒精10 mg/(kg·d)急性灌胃大鼠，72 h及120 h后采血發(fā)現，IL-6和IL-10的水平均升高，提示急性酒精攝入所導致的心肌損傷與炎癥反應密切相關。

2.9.2血漿一氧化氮一氧化氮具有保護心血管和心肌的作用，其在血漿的水平主要取決于一氧化氮的生成速度、利用度及滅活速度。一氧化氮的合成主要依賴一氧化氮合酶的活性，滅活取決于生物利用度、與體內物質的反應以及半衰期。氧化應激過程中可產生大量超氧陰離子，其與一氧化氮作用形成過氧亞硝酸鹽產物，而過氧亞硝酸鹽產物具有組織和心肌細胞毒性。研究發(fā)現，ACM與擴張型心肌病患者的心臟均表現為負性重構，但ACM患者血漿一氧化氮水平明顯低于擴張型心肌病患者，提示ACM心臟改變的病理過程中可能有一氧化氮的參與，其可用于鑒別ACM與擴張型心肌病[29]。同時該研究還發(fā)現，隨著ACM患者紐約心臟病協會心功能分級的升高，血漿一氧化氮水平顯著降低，兩者呈負相關，其與左心室舒張末期內徑及左心室射血分數也具有相關性，表明ACM患者心力衰竭的程度與血漿一氧化氮水平具有相關性[29]。

2.9.3營養(yǎng)失衡長期大量飲酒可導致體內維生素B1大量丟失，引起維生素B1缺乏，這對心肌有直接損傷作用，使心肌細胞易受病毒侵襲；機體B族維生素及葉酸缺乏可導致硫胺素含量不足，引起心肌細胞代謝紊亂，加重心力衰竭癥狀。此外，酒精飲品的原始添加劑(如鈷、鉛等)有毒物質蓄積可導致機體中毒或心肌損傷，新一輪的各式添加劑(如塑化劑等)可誘發(fā)更加不確切的機體損傷或心肌細胞損傷。

2.9.4酶代謝紊亂酒精及其代謝產物乙醛等可引起細胞內代謝改變，與線粒體代謝有關的檸檬酸循環(huán)酶類減少，電子轉移酶合成下降，能量轉移酶減少，且檸檬酸循環(huán)中某些酶(天冬氨酸轉氨酶、蘋果酸脫氫酶、異枸櫞酸脫氫酶、乳酸脫氫酶和醛縮酶)從心肌細胞中逸出，以上導致心肌細胞功能受損，脂肪酸產能不能有效進行，三酰甘油前體物質在心肌細胞中堆積，心肌細胞脂肪運轉異常，引發(fā)三磷酸腺苷酶活性改變，從而抑制心肌細胞[30]。

3小結

長期大量飲酒者，酒精及其代謝產物可導致心肌病變，臨床表現與擴張型心肌病相似，稱為ACM。ACM預后略優(yōu)于擴張型心肌病，但發(fā)展到終末期、心功能Ⅳ級者，預后相似[31]。多種因素參與ACM的病理生理過程中：酒精及其代謝產物可對心肌細胞的細胞膜及細胞器造成損傷，引起細胞內鈣離子失衡、神經內分泌系統紊亂、腎素-血管緊張素系統激活，心肌收縮蛋白功能變化，酶代謝及營養(yǎng)失衡，最終導致心肌細胞功能受損；氧化應激和炎癥也可對心肌造成損傷；另外，酒精的原始添加劑及新型添加劑的急性損傷和慢性蓄積均可對心肌細胞造成損傷，最終導致細胞壞死和凋亡。近年發(fā)現的Hcy、成腱蛋白、IGF-1、一氧化氮等也參與其中。

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摘要：酒精性心肌病(ACM)是由于長期大量飲酒，導致心肌細胞變性，表現為心臟擴大、心功能不全的一種心肌病，戒酒后病情可自行緩解或痊愈。酒精及其代謝產物乙醛等可直接或間接損傷心肌細胞的微細結構、干擾心肌細胞正常氧代謝，導致心肌纖維排列紊亂、心肌重構，細胞代謝異常，最終導致心肌細胞死亡。該文探討ACM心肌細胞在病理生理條件下的代謝特點。

關鍵詞：酒精性心肌?。谎趸瘧?；代謝

Study on the Metabolic Characteristics of Myocardial Cells in Patients with Alcoholic CardiomyopathyLIULiang，ZHOULi-jun.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) refers to the cardiomyopathy caused by long-term heavy drinking,which results in the cell degeneration,cardiomegaly,cardiac insufficiency.Condition of the illness can be alleviated or healed after drinking is stopped.Ethanol and its metabolites,such as acetaldehyde,can directly or indirectly damage the micro-structure of myocardial cells,interfere with the normal oxidation metabolism,and lead to disordered arrangement of cardiac muscle fibers,myocardial remodeling,abnormal cell metabolism,and eventually deaths of myocardial cells.Here is to make a review of the metabolic characteristics of myocardial cells in ACM patients from the point of pathophysiology basing on literatures in recent years.

Key words：Alcoholic cardiomyopathy； Oxidative stress； Metabolism

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-09-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.007

中圖分類號：R541.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0978-03