張小微，肖　陽，楊　宏，蘇昕峰(綜述)，王　潔(審校)

(西安力邦臨床營養(yǎng)有限公司研發(fā)部，西安 710075)

支鏈氨基酸在肝病腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品中的應(yīng)用進(jìn)展

張小微，肖陽，楊宏，蘇昕峰※(綜述)，王潔(審校)

(西安力邦臨床營養(yǎng)有限公司研發(fā)部，西安 710075)

肝臟是人體代謝的中心器官，它與多種激素代謝有關(guān)，包括胰島素、性激素、類胰島素生長因子、胰高血糖素等，對碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)生不同的作用。肝功能不全時可出現(xiàn)不同程度營養(yǎng)不良，尤在手術(shù)和創(chuàng)傷等應(yīng)激情況下表現(xiàn)更為突出[1-2]。如肝臟移植術(shù)前營養(yǎng)不良會增加手術(shù)血流量、ICU病房住院時間、病死率、費用[3]。肝病患者腸內(nèi)營養(yǎng)支持對氨基酸的選擇和應(yīng)用尤為重要，過量應(yīng)用普通的復(fù)方氨基酸制劑會加重肝臟負(fù)擔(dān)，不利于患者的康復(fù)，支鏈氨基酸在預(yù)防和治療肝病并發(fā)癥方面具有很好的應(yīng)用前景，因此臨床需要選擇富含支鏈氨基酸的肝病用腸內(nèi)營養(yǎng)制劑[4]。現(xiàn)就支鏈氨基酸在肝病腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1支鏈氨基酸在肝病治療中的作用

支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。支鏈氨基酸是一種有用的能量來源，可被骨骼肌、心肌、腦、肝(可能還有其他組織)直接利用。肌肉中，支鏈氨基酸不僅可作為鍛煉和應(yīng)激狀態(tài)下的能量物質(zhì)，也具有預(yù)防肝衰竭患者發(fā)生腦病的潛力[5]。

1.1支鏈氨基酸的營養(yǎng)作用營養(yǎng)管理在肝細(xì)胞癌治療中起重要作用，尤其是慢性肝病患者?？诜ф湴被峥梢越档椭ф湴被帷美业鞍椎谋戎?，改善蛋白質(zhì)代謝[6]。Lee等[7]對37例肝癌放療患者進(jìn)行的10周隨機(jī)雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，與對照組(安慰劑)相比，支鏈氨基酸組(支鏈氨基酸顆粒)患者血漿白蛋白、總蛋白、肝臟酶及膽固醇都有升高趨勢，并且第3周至第10周，支鏈氨基酸組血漿白蛋白水平顯著升高。支鏈氨基酸(尤其是亮氨酸)是人體生長因子產(chǎn)生和肝再生的潛在刺激物，可以滿足營養(yǎng)需求，改善Child-Pugh評分。支鏈氨基酸補充劑還可以有效降低肝硬化患者蛋白分解狀況，改善氮平衡[8]。Chin等[9]研究發(fā)現(xiàn)，給予19例需要肝移植的晚期肝病兒童富含支鏈氨基酸的半基礎(chǔ)配方和標(biāo)準(zhǔn)半基礎(chǔ)配方，支鏈氨基酸配方兒童白蛋白需要量顯著減少。

1.2支鏈氨基酸在肝硬化治療中的應(yīng)用血漿中支鏈氨基酸∶芳香氨基酸比值低被認(rèn)為是肝硬化的生理學(xué)標(biāo)志，支鏈氨基酸補充劑最初是作為使氨基酸譜和營養(yǎng)狀況正?；奶砑?，然而最近研究發(fā)現(xiàn)，支鏈氨基酸除了作為蛋白組成的作用外，還可以作為慢性肝病的藥理學(xué)營養(yǎng)素[10]。肝硬化患者中，膳食攝入不足會導(dǎo)致支鏈氨基酸缺乏、芳香氨基酸積累，進(jìn)一步惡化蛋白質(zhì)-能量缺乏狀況。對于不耐受“高蛋白”飲食及嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者，支鏈氨基酸補充劑可以保證必要的氮攝入，并且不會對肝硬化患者胰島素抵抗的情況有影響[11]。Hayaishi等[12]對211例患者進(jìn)行6個月隨機(jī)對照試驗，支鏈氨基酸組56例Child-Pugh評分為A的非肝癌肝硬化患者每日口服12 g支鏈氨基酸，對照組為空白對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸組患者肝細(xì)胞癌發(fā)生率顯著降低、存活率顯著增高。Yatsuhashi等[13]對204例肝硬化患者的多中心預(yù)期干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與基線水平相比，使用支鏈氨基酸顆粒24周，患者平均血漿白蛋白水平顯著增加、Child-Pugh評分顯著降低，并且與能量攝入和蛋白質(zhì)攝入水平無關(guān)。

1.3支鏈氨基酸在肝性腦病治療中的應(yīng)用嚴(yán)重肝功能受損患者中，血漿芳香氨基酸水平升高、支鏈氨基酸水平降低，芳香氨基酸與支鏈氨基酸進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運機(jī)制相同，芳香氨基酸水平升高使假性神經(jīng)遞質(zhì)升高，進(jìn)一步發(fā)展成為肝性腦病[14]。Les等[15]對116例肝硬化及早期肝性腦病患者進(jìn)行了56周多中心隨機(jī)雙盲試驗，患者膳食為每日1.46×105J /kg能量及0.7 g/kg蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸組每日添加30 g支鏈氨基酸、對照組每日添加30 g麥芽糊精，結(jié)果顯示，支鏈氨基酸不會降低肝性腦病的復(fù)發(fā)率，但可以改善患者的精神狀況，并增加肌肉質(zhì)量。

1.4支鏈氨基酸在肝移植/肝癌治療中的應(yīng)用Shirabe等[16]對術(shù)前1個月使用營養(yǎng)補充的肝移植患者進(jìn)行研究，其中支鏈氨基酸組129例、非支鏈氨基酸組107例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸組患者Child-Pugh評分及晚期肝病評分顯著高于非支鏈氨基酸組，對于Child-Pugh評分為C的患者，支鏈氨基酸組患者菌血癥發(fā)病率顯著低于非支鏈氨基酸組。肥胖及相關(guān)代謝異常(如內(nèi)臟脂肪因子失衡)是肝細(xì)胞癌的風(fēng)險因子，Ninomiya等[17]研究內(nèi)臟脂肪因子在肝細(xì)胞癌發(fā)生的潛在作用及支鏈氨基酸在內(nèi)臟脂肪因子引起肝細(xì)胞癌增生的作用，發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸可能通過克服內(nèi)臟脂肪因子的刺激作用來靶向抑制肥胖相關(guān)肝癌。Nishikawa等[18]對99例經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，支鏈氨基酸組每日三餐添加4 g支鏈氨基酸、對照組為常規(guī)膳食，試驗周期為化療前1周至放療后6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸對化療肝癌患者維持肝功能是有用的。

1.5支鏈氨基酸在肥胖/糖尿病肝病治療中的應(yīng)用支鏈氨基酸被認(rèn)為可以影響葡萄糖代謝[19]，可能的機(jī)制是通過上調(diào)肝臟X受體α/固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白1c旁路，激活肝型葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。另外，支鏈氨基酸抑制肝臟葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)[20]。Herman等[21]在小鼠中使用基因富集分析方法，通過觀察葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)引起的脂肪組織支鏈氨基酸酶表達(dá)，發(fā)現(xiàn)每毫克脂肪組織支鏈氨基酸氧化速率比骨骼肌高。Iwasa等[22]對肥胖糖尿病小鼠進(jìn)行二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌實驗，支鏈氨基酸組小鼠飼料中添加3%支鏈氨基酸、對照組為3%酪蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸組小鼠細(xì)胞病灶總量顯著減少、肝臟惡化傷口顯著減少；喂養(yǎng)34周，支鏈氨基酸組小鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)生及肝臟癌細(xì)胞增殖受到明顯抑制。Kawaguchi等[23]體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)，補充支鏈氨基酸可以改善慢性肝硬化患者胰島素抵抗，也可用于慢性病毒性肝病患者。

2富含支鏈氨基酸腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品概述

2.1肝病腸內(nèi)營養(yǎng)發(fā)展歷程以日本為例，肝病營養(yǎng)治療經(jīng)歷了由高糖、低蛋白、低脂飲食到高蛋白、高熱量飲食的變化過程，從20世紀(jì)80年代開始由氨基酸平衡概念引入了支鏈氨基酸制劑的開發(fā)，包括針對肝性腦病的輸注液(アミノレバン?、モリヘパミン?)以及肝功不全經(jīng)腸營養(yǎng)劑(アミノレバンEN?、へパンED?)。1996年又開發(fā)了針對可以充分進(jìn)食，但血液白蛋白偏低患者的支鏈氨基酸顆粒劑(リーバクト顆粒?)。

2.2國內(nèi)外肝病腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品標(biāo)準(zhǔn)狀況歐盟、聯(lián)合國糧農(nóng)組織與世界衛(wèi)生組織、美國、日本、澳大利亞均針對特殊醫(yī)學(xué)用途食品制訂了相應(yīng)的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在標(biāo)準(zhǔn)中詳細(xì)制訂了針對肝病患者的腸內(nèi)全營養(yǎng)制劑營養(yǎng)素可調(diào)整的范圍。2012年9月4日國家衛(wèi)生和計劃生育委員會(原衛(wèi)生部)公布了《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品通則(征求意見稿)》，此標(biāo)準(zhǔn)編制遵循“先進(jìn)性、實用性、統(tǒng)一性、規(guī)范性”的原則，與國際通行標(biāo)準(zhǔn)接軌，注重標(biāo)準(zhǔn)的可操作性，同時也參考了歐盟、美國、澳新等國家的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了適用于1歲以上有特殊醫(yī)學(xué)營養(yǎng)需求人群食用的配方食品的要求、檢驗方法、標(biāo)簽和包裝，其中也詳細(xì)規(guī)定了肝病患者全營養(yǎng)產(chǎn)品配方要求及營養(yǎng)素可調(diào)整的范圍[24]。本標(biāo)準(zhǔn)有望在2013年底正式出臺。

2.3富含支鏈氨基酸腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品國內(nèi)外知識產(chǎn)權(quán)狀況雀巢技術(shù)公司在2006年申請了專利《支鏈氨基酸的使用方法》[25]，在專利中提到用丙氨酰亮氨酸、丙氨酰異亮氨酸、丙氨酰纈氨酸替代游離支鏈氨基酸應(yīng)用于口服的營養(yǎng)產(chǎn)品，減少產(chǎn)品苦味，改善最終產(chǎn)品的感官品質(zhì)。

卡爾皮斯株式會社在2007年申請專利《預(yù)防、抑制肝病的制劑和預(yù)防、抑制肝病的功能食品》[26]中提到以乳清作為活性成分，可日常連續(xù)服用、安全可靠，并能有效預(yù)防、抑制如肝細(xì)胞壞死等肝功能紊亂。

中國食品發(fā)酵工業(yè)研究院與中食月太(北京)健康科技有限公司聯(lián)合在2008年申報的《一種供肝病患者食用含短肽的特殊膳食食品配方》[27]專利中提到以食源性短肽為主要原料，添加蒲公英、香菇、葛根、枸杞子、大棗、黃精、山藥等藥食兩用中草藥提取物，再輔以低聚糖、維生素和礦物質(zhì)組成的配方，最終多種因子的聯(lián)合作用，具有保肝護(hù)肝效果。

山東魯健生物醫(yī)藥科技有限公司在2012年申請專利《一種供肝病患者食用含殼寡糖和低聚肽的特殊膳食配方》[28]中提出該特殊膳食由殼寡糖、低聚肽、南瓜粉、大米粉、綠豆粉和中藥提取物制成，所述的低聚肽為海洋膠原肽和玉米多肽的混合物，所述的中藥提取物為益母草、白花蛇舌草、金錢草和枸杞子的提取物。研究發(fā)現(xiàn)，長期服用本發(fā)明特殊膳食配方有助于獲得抗肝纖維化食療效果。

3富含支鏈氨基酸腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品的臨床應(yīng)用

目前國內(nèi)外市場上富含支鏈氨基酸腸內(nèi)營養(yǎng)制劑主要有兩種形式：氨基酸顆粒制劑和全營養(yǎng)腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品。

3.1復(fù)方支鏈氨基酸顆粒復(fù)方支鏈氨基酸顆粒主要用于治療肝硬化低蛋白血癥，力維特復(fù)方支鏈氨基酸顆粒中支鏈氨基酸比例高達(dá)36%、芳香氨基酸比例僅占0.02%，可以調(diào)整肝衰竭患者血漿中氨基酸譜異常，提高支鏈氨基酸與芳香氨基酸的比值。楊海龍和陳學(xué)福[29]給肝硬化失償并有低蛋白血癥患者每日3次、每次1袋力維特，與對照組使用復(fù)合氨基酸膠囊相比，力維特治療組在治療4周和9周后，血清總蛋白和白蛋白均明顯升高，且基本未發(fā)生不良反應(yīng)。上海市復(fù)方支鏈氨基酸顆粒療效觀察協(xié)作組的研究[30]也得出類似結(jié)論。張濤等[31]進(jìn)行了一項前瞻性隨機(jī)對照試驗，將149例乙肝相關(guān)性肝硬化患者隨機(jī)分為兩組，治療組口服支鏈氨基酸(4.74 g，每日3次)，對照組口服復(fù)方氨基酸膠囊(3.5 g，每日3次)，治療過程中兩組均每日給予基本正常的飲食，觀察9周后發(fā)現(xiàn)，治療組的血清清蛋白升高幅度顯著高于對照組。日本和意大利兩項大樣本隨機(jī)雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，口服支鏈氨基酸能延緩肝硬化患者肝功能不全的發(fā)生，并可延長無癥狀生存時間[32-33]。

3.2立適康支鏈氨基酸型腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品立適康支鏈氨基酸型腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品適用于肝硬化和慢性肝病患者，支鏈氨基酸占總氨基酸的50%以上。楊軍紅等[34]給重癥肝功能不全患兒使用支鏈氨基酸型腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品，對照組為立適康整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品，發(fā)現(xiàn)兩組患兒治療前后血清總蛋白、清蛋白及血紅蛋白均顯著升高；與對照組相比，治療組患兒丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶均顯著降低，說明立適康肝病專用支鏈氨基酸型腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品對肝功能損害兒童有明顯的臨床治療效果。謝琪等[35]應(yīng)用立適康支鏈氨基酸腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品對術(shù)后肝功能不全患者肝功能及營養(yǎng)代謝療效和安全性進(jìn)行了評價，結(jié)果表明兩組患者營養(yǎng)支持治療后的血清總蛋白、清蛋白、前清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白均顯著高于腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療前，觀察組患者營養(yǎng)支持第14日前清蛋白顯著高于對照組，兩組患者應(yīng)用營養(yǎng)支持治療后肝功能各項指標(biāo)均有顯著改善。

3.3Hepatic-Aid/Hepatic-Aid ⅡHepatic-Aid/Hepatic-Aid Ⅱ是適用于慢性肝臟疾病的氨基酸補充劑，不含維生素和礦物質(zhì)，支鏈氨基酸約占總氨基酸的45%。McGhee等[36]對比50 g酪蛋白和20 g酪蛋白加30 g Hepatic-Aid對肝硬化患者的作用，發(fā)現(xiàn)添加Hepatic-Aid可以顯著升高血清纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的水平，(纈氨酸+亮氨酸+異亮氨酸)/(色氨酸+苯丙氨酸)比值顯著增加，說明Hepatic-Aid可以使氨基酸譜轉(zhuǎn)向正常。

3.4NutriHepNutriHep是為肝功能受損、肝性腦病患者設(shè)計的腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品，支鏈氨基酸占總氨基酸的50%，芳香氨基酸占2.4%。

3.5Aminoleban ENAminoleban EN又名肝美靈，適用于肝臟營養(yǎng)不足者(包括慢性肝臟衰竭和肝性腦病)的腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品，支鏈氨基酸含量為41%。Okabayashi等[37]給96例肝切除患者隨機(jī)使用肝美靈和傳統(tǒng)膳食，與傳統(tǒng)膳食相比，肝美靈可以顯著提高術(shù)后生活質(zhì)量。Poon等[38]隨機(jī)給41例化療肝癌動脈栓塞患者使用Aminoleban EN，43例對照組沒有任何營養(yǎng)補充。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Aminoleban EN治療組患者腹水概率顯著降低、血清白蛋白水平顯著升高、生活質(zhì)量顯著提高。Kuroda等[39]給49例肝癌放療患者隨機(jī)使用肝美靈和標(biāo)準(zhǔn)膳食，使用1年后發(fā)現(xiàn)，肝美靈治療組患者營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量均顯著提高。

4結(jié)語

富含支鏈氨基酸腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品可廣泛應(yīng)用于各類肝臟疾病，對于肝病患者肝功能恢復(fù)、血清氨基酸譜正?；?、實現(xiàn)正氮平衡以及生活質(zhì)量的提高都有積極作用。但是目前仍然缺乏證據(jù)確定最佳氨基酸組成配方，現(xiàn)有的肝病腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品都有其特定的組成配方和適應(yīng)證，臨床使用時必須明確診斷，綜合考慮肝病患者營養(yǎng)狀況和肝臟負(fù)荷能力，在不增加肝臟負(fù)擔(dān)的情況下，推薦使用富含支鏈氨基酸的肝病用腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品的個體化營養(yǎng)。

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摘要：肝臟是人體代謝的中心器官，肝功能不全時會出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良也會使肝臟病變進(jìn)一步惡化，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果。研究表明，支鏈氨基酸除作為蛋白來源改善患者營養(yǎng)狀況的作用外，還可廣泛應(yīng)用于肝病治療，如肝硬化、肝性腦病、肝移植、肝癌、糖尿病肝病等。隨著研究的深入及營養(yǎng)治療的普及，支鏈氨基酸腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品有望成為肝病治療的常規(guī)療法。

關(guān)鍵詞：肝??；支鏈氨基酸；腸內(nèi)營養(yǎng)配方食品

Research on Branched-chain Amino Acids Used in Enteral Nutrition Formula Food for Liver DiseasesZHANGXiao-wei,XIAOYang,YANGHong,SUXin-feng,WANGJie.(DepartmentofResearchandDevelopment,Xi′anLibangClinicalNutritionCo.Ltd.,Xi′an710075,China)

Abstract:Liver is the central metabolic organ,and different levels of malnutrition come with hepatic insufficiency,while malnutrition may make the liver disease worsen,thus causing severe adverse outcomes. Researches showed that branched-chain amino acids not only could be used as source of protein to improve patients′ nutritional state,but could also be widely applied in the treatment of liver diseases,such as cirrhosis,hepatic encephalopathy,liver transplantation,liver cancer,and diabetic hepatopathy.With a detailed study and the popularization of nutritional therapy, branched-chain amino acids enteral nutrition formula foods are expected to become a routine therapy for the treatment of liver diseases.

Key words:Liver disease; Branched-chain amino acids; Enteral nutrition formula food

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-08-25編輯：相丹峰

基金項目：國家科技支撐計劃(2012BAI35B02)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.006

中圖分類號：R459.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0975-04