于　潼(綜述)，謝利民(審校)

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院骨科，北京 100053)

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硬化帶在股骨頭壞死塌陷作用中的研究進展

于潼△(綜述)，謝利民※(審校)

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院骨科，北京 100053)

摘要：目前預測股骨頭壞死(ONFH)的方法很多，認為ONFH的預后主要與壞死的范圍、部位及自身修復能力有著密切的關系。壞死范圍大且壞死部位居于負重區(qū)者易發(fā)生塌陷；壞死發(fā)生后修復能力差者易發(fā)生塌陷。硬化帶為反應性界面周圍生成的新骨，它的形成是ONFH自身修復能力的體現(xiàn)，但其在ONFH預后發(fā)揮的作用還與其形成的部位有關。在軟骨下骨的位置形成完整的硬化帶有利于股骨頭的力學支撐，可起到延緩及預防塌陷的作用。

關鍵詞：股骨頭壞死；硬化帶；塌陷

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)一旦發(fā)生塌陷，就意味著軟骨下骨板的力學性能失效，往往預示著受累髖關節(jié)功能的喪失。關于ONFH塌陷的機制仍有爭議，一般認為壞死本身不引起塌陷，壞死后的修復反應是導致塌陷的原因。軟骨下壞死骨的吸收過程是ONFH后引起關節(jié)面塌陷的原因[1]。股骨頭發(fā)生壞死后，壞死區(qū)處于一種高代謝狀態(tài)，破骨細胞吸收壞死組織，成骨細胞生成新生骨，以完成壞死區(qū)向正常組織結構的修復。但在壞死修復過程中，骨吸收的速度往往超過骨形成，未完全礦化和塑形的新生骨力學強度低，加上壞死骨與活骨之間的應力集中，引起股骨頭塌陷。有研究提示,在壞死修復過程中硬化帶的形成可起到預防ONFH塌陷的作用[2-3]。現(xiàn)對硬化帶在ONFH塌陷中的作用予以綜述。

1硬化帶的形成

在ONFH患者的影像學檢查中，X線及CT上可見到在壞死組織與正常組織交界處出現(xiàn)不規(guī)則斑點狀或條帶狀密度增高影，稱之為硬化帶。有學者提出硬化帶是由于新骨的沉積，骨小梁變粗且骨小梁間隙變小，骨礦物質密度增加所致，為壞死組織修復的表現(xiàn)[1]。ONFH病理的最初階段是細胞缺血，逐漸發(fā)生壞死，骨陷窩中的骨細胞消失，骨髓細胞、毛細血管內(nèi)皮細胞及骨細胞相繼發(fā)生固縮、變形或溶解，致骨陷窩內(nèi)空虛；細胞死亡后，壞死細胞引發(fā)炎性反應，并伴隨修復的開始，緊鄰壞死區(qū)的間充質和毛細血管明顯增生；毛細血管和纖維成分組成的肉芽組織向壞死區(qū)伸展，并刺激成骨反應，新生骨沉積在死骨表面致骨小梁增厚、排列紊亂；在肉芽組織形成的同時，壞死骨進行性吸收，修復生成的新生骨進行重新塑形[4-5]。ONFH修復過程中在死骨和活骨之間反應性界面形成硬化帶，由增厚、排列紊亂的骨小梁組成。若肉芽組織所致的骨小梁吸收較少而外側成骨量較多時，則X線及CT表現(xiàn)為斑點狀、短條樣或線樣高密度硬化；若肉芽組織形成、骨小梁吸收和外側成骨均明顯時，則表現(xiàn)為內(nèi)側伴低密度透亮條帶的高密度硬化線[6]。黃振國等[7-8]將大體標本病理與CT行對照研究發(fā)現(xiàn)，CT上表現(xiàn)為高密度硬化帶的區(qū)域對應大體標本的增生反應區(qū)，在大體剖面上為不規(guī)則棕褐色帶樣，包繞內(nèi)部壞死區(qū)，并將壞死區(qū)與正常區(qū)分隔開；鏡下表現(xiàn)為沉積增厚的骨小梁、編織骨、壞死或正常骨小梁，骨小梁間為纖維組織、肉芽組織、皺縮脂肪細胞、無定形物質和正常骨髓細胞。

由此可見，硬化帶的形成為ONFH修復的產(chǎn)物。那么，修復所形成的硬化帶與正常的骨質是否存在差異？彭江等[9]采用Micro-CT對ONFH樣本掃描，采用相關三維參數(shù)對骨壞死樣本的空間結構進行評估。評估結果：硬化區(qū)的骨體積分數(shù)明顯增加，骨小梁結構變得致密，骨小梁厚度明顯增厚，骨小梁間隙變窄,其骨小梁面積比是正常骨小梁面積比的1.87倍，骨小梁的寬度是正常骨小梁寬度的1.72倍，硬化區(qū)的結構模型指數(shù)與正常區(qū)域的骨小梁差異無統(tǒng)計學意義。Tingart等[10]觀察ONFH患者股骨頭內(nèi)骨小梁超微結構，并將其與骨關節(jié)炎患者的股骨頭內(nèi)骨小梁結構進行比較，發(fā)現(xiàn)骨小梁厚度、骨小梁間隙、結構模型指數(shù)、骨小梁數(shù)目差異均無統(tǒng)計學意義，但細胞外基質大量沉積，伴有較多成骨細胞。石少輝等[11-12]對硬化帶研究發(fā)現(xiàn)，硬化帶區(qū)主要為骨小梁組織結構異常，表現(xiàn)為骨小梁增粗、結構紊亂、表面分布較多成骨細胞和破骨細胞，骨小梁存在較多骨陷窩；電鏡下顯示，骨小梁表面分布豐富的呈單層排列的成骨細胞，內(nèi)部分布著一種多突起的骨細胞，超微結構及大小與正常骨細胞相同，周圍骨基質較為豐富，單個分散于骨板內(nèi)或骨板之間；天狼星紅染色偏振光顯微鏡下顯示，硬化帶區(qū)骨小梁的膠原纖維與正常骨組織相同。通過上述研究得出硬化帶與正常骨小梁只存在形態(tài)結構的差異，不存在細胞結構的差異。

2硬化帶形成的影響因素

股骨頭發(fā)生壞死后，壞死灶內(nèi)微環(huán)境發(fā)生的變化影響著壞死的修復。壞死灶處于低營養(yǎng)、低氧、微環(huán)境酸化的病理狀態(tài)下，成骨細胞增殖受到抑制，堿性磷酸酶活性降低，破骨細胞受到刺激后增殖并發(fā)揮活性，成纖維細胞及軟骨細胞的增殖能力逐漸增強，膠原合成增加。此時，占據(jù)優(yōu)勢地位的成纖維細胞及軟骨細胞利用了有限的資源，無法完成成骨效應，致使修復過程停滯不前[13-17]。

細胞因子具有調(diào)節(jié)細胞誘導、分化、增殖、抑制以及促進血管內(nèi)皮生長、血管生成等作用，對ONFH的修復過程有著重要的影響。如血管內(nèi)皮生長因子通過血管形成參與骨發(fā)育，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞增殖和血管生成及破骨細胞骨吸收，并促進成骨細胞的遷移與分化，提高其成骨的活動，以利于壞死骨的修復重建[18-19]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是一種存在于骨基質中的黏蛋白多肽，其來源于骨及骨源細胞，是骨代謝的旁分泌物，也是特異性的骨生長調(diào)節(jié)因子，能誘導未分化的間充質細胞分化為成軟骨細胞及成骨細胞，從而誘導骨的形成[20-21]。貝抗勝等[22]研究證實，BMP-7在體外可以促進骨膜細胞向成骨細胞的分化。石少輝等[12]對有無硬化帶形成者之間BMP的表達情況進行了研究，發(fā)現(xiàn)有硬化帶形成者BMP-4明顯高于無硬化帶形成者，且ONFH硬化帶形成與機體BMP-4表達密切相關。Smad蛋白家族是完成BMP信息轉導的重要介質。BMP-Smad信號通路調(diào)節(jié)干細胞增殖、分化、遷移，并控制胚胎發(fā)育及出生后組織代謝微環(huán)境，缺乏BMP-Smad信號通路可引起骨質疏松等代謝異常[23-24]。轉化生長因子β既可促進成骨細胞的增殖又可促進破骨細胞的凋亡，在維持骨吸收和骨形成平衡中發(fā)揮著重要的作用。其中轉化生長因子β1是主要的成骨調(diào)節(jié)因子之一，成骨方式為膜內(nèi)成骨而不是軟骨成骨，并能協(xié)同 rhBMP-2的骨誘導活性，促進骨痂的形成和骨缺損的修復[25-26]。血小板衍生生長因子對成骨細胞有絲裂原的作用，有促進骨形成和骨吸收的雙向調(diào)節(jié)作用，促進骨的分化，提高成骨和破骨細胞活性，并協(xié)同其他生長因子作用，可在成骨作用中提高骨密度[27-28]。

力學因素的影響：應力因素亦為ONFH的一個重要因素。ONFH的修復過程不斷經(jīng)歷著骨組織的重構和塑形，此過程受生物力學因素的影響和制約，且骨組織的重構和塑形過程是以其載荷能力適應外力環(huán)境為結果的。股骨頭的力學因素受剪應力、拉應力、壓應力等力學因素共同影響[29]。間斷靜壓力使破骨細胞生長、激活及移動性受到抑制，而促進成骨細胞活性，促進骨再生[18]。在剪應力的作用下，成骨細胞的形態(tài)有沿流動方向被拉長的變化，適當剪應力能夠促進開啟細胞增殖相關基因的表達，刺激成骨細胞的增殖，加速成骨細胞胞外基質的成熟及礦化[30-31]。靜態(tài)拉應力可促進人類骨髓間充質早期成骨反應[32]。在骨牽拉實驗中，行免疫組織化學染色結果發(fā)現(xiàn)：新生骨區(qū)BMP表達明顯增高，誘導刺激骨的形成[33]。

3硬化帶的作用

ONFH的病理過程主要經(jīng)歷了缺血細胞的死亡、壞死骨組織的吸收及早期修復、壞死骨組織的修復與重建、股骨頭塌陷、髖關節(jié)骨性關節(jié)炎這幾個階段。在壞死骨組織開始吸收的同時，修復反應也已開始進行。在壞死骨小梁一側，出現(xiàn)破骨細胞、骨質吸收現(xiàn)象；而另一側出現(xiàn)成骨細胞及開始新骨形成，在壞死灶周圍出現(xiàn)肉芽組織，由正常區(qū)向壞死區(qū)伸展，與破骨細胞一起清除死骨，而后這些肉芽組織被纖維組織代替。ONFH后，骨髓內(nèi)骨小梁密度降低，同時破骨細胞的吸收作用強于成骨細胞的新骨生成，導致整個骨小梁的疏松度增加，加之新生骨的礦物質含量及形態(tài)結構的改變，致使股骨頭內(nèi)骨小梁的力學強度降低，在外界應力作用下，發(fā)生股骨頭塌陷。

ONFH反應修復過程中形成的硬化帶是延緩股骨頭塌陷的保護因素。硬化帶的形成為修復反應界面處形成的新骨，在股骨頭內(nèi)筑起了一個特殊的硬化緣，在軟骨下骨形成時起到支撐作用。另有學者[12]對ONFH反應修復形成的硬化帶與正常骨小梁比較，發(fā)現(xiàn)硬化帶不存在細胞結構的差異，只存在形態(tài)結構的差異，表現(xiàn)為骨小梁厚度增加、力學強度增加。在壞死與正常交界處起到一個力學支撐作用，可以預防過早地塌陷，為延長股骨頭的存留創(chuàng)造了條件。Ficat[2]發(fā)現(xiàn)，ONFH反應修復過程中硬化帶的形成可能是延緩股骨頭塌陷的因素，但還與硬化帶形成的位置及完整性有關。劉朝暉等[3]根據(jù)壞死灶的CT 變化類型分為：a型,軟骨下骨下形成連續(xù)的硬化帶；b型,軟骨下骨下為不連續(xù)的硬化帶；c型,軟骨下骨下硬化帶形成不明顯；d型,沒有明顯硬化帶形成，壞死灶呈均勻中密度影。研究結果顯示，a型塌陷率為0%，b型塌陷率為63%，c型塌陷率為76%，d型塌陷率為100%。由此認為，軟骨下骨位置形成均勻增厚的連續(xù)硬化帶可延緩股骨頭的塌陷。

硬化帶的形成會干擾甚至阻礙壞死灶的修復。國外學者[34-35]通過對股骨頭實體標本觀察發(fā)現(xiàn)，ONFH的剖面上可見到病理性分層改變，與正常骨質分界處有一層反應性新生骨，且較厚、質地硬，實際上形成了正常骨與病變區(qū)的一層板障，妨礙壞死區(qū)血液循環(huán)。采用股骨頭鉆孔和植骨術可以使壞死區(qū)得到減壓有利于骨壞死區(qū)的修復。有學者將ONFH反應修復硬化帶與正常骨小梁比較，發(fā)現(xiàn)存在組織結構的差異；骨小粱厚度增加，骨小梁互相連接且之間縫隙減少，阻礙修復反應的進一步發(fā)展，最終導致股骨頭塌陷[11]。崔永鋒等[36]認為修復硬化帶中為大量成纖維細胞充填，與成骨細胞之間發(fā)生競爭，耗盡了局部的氧和養(yǎng)料，使得成骨細胞無法生存；同時成纖維細胞分泌細胞因子抑制成骨細胞的生長，阻斷了修復的進行，故而認為ONFH硬化帶的長期存在是導致修復過程中斷的主要原因。硬化帶使神經(jīng)纖維的生長紊亂，神經(jīng)肽分泌功能失常，使骨代謝失調(diào)控，從而使骨的修復組織處于無序的病理性增生狀態(tài)，影響壞死中心的修復，成為修復組織前進的障礙[37]。

4小結

硬化帶的形成及其形成部位和形態(tài)特點對ONFH的預后起著重要作用。硬化帶在軟骨下骨的完整形成有利于形成股骨頭的力學支撐，起到延緩及預防塌陷的作用，但在修復的交接地帶形成過厚的硬化帶也會影響甚至中斷壞死灶的修復。因此，在恢復股骨頭活力的同時，設法保護或恢復其力學性能的穩(wěn)定性，成為預防股骨頭塌陷的重要因素。硬化帶的形成受到各種細胞因子、力學刺激及修復微環(huán)境的影響，如果可在壞死修復的不同階段實現(xiàn)調(diào)節(jié)細胞的定向分化、骨小梁的沉積塑形從而調(diào)控硬化帶的形成數(shù)量及部位，并在軟骨下骨需要力學支撐的地方誘導其向成骨細胞的轉化，形成足夠數(shù)量及強度的骨小梁以構成完整堅硬的硬化帶。并在壞死灶遠端正常組織與壞死組織交界處即修復的主要地帶，調(diào)控成骨細胞的轉化速度，避免形成過厚的硬化帶，以利于新生血管的生成，那么硬化帶將起到預防ONFH塌陷的作用，且不會影響壞死組織的修復。

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Research Progress on Role of Sclerosis Band in the Collapse of Osteonecrosis of the Femoral Head

YUTong,XIELi-min.

(DepartmentofOrthopedics,Guang′anmenHospitalAffiliatedtoChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)

Abstract：Currenly,there are quite a large number of methods to predict the osteonecrosis of the femoral head(ONFH).The prognosis of ONFH is highly related with the size and location of necrosis,as well as the self-repairing ability of the femoral head.When the scope of necrotic area is large or the necrotic sites are in weight-bearing area,or the repairing ability of the patient is poor,the femoral heads are prone to collapse.The sclerosis band is the new bone formed around the reactive interface,its formation reflects the self-repair ability of necrosis femoral head.However,the location of the sclerosis band decides its role in the prognosis of ONFH.The formation of complete sclerosis band beneath subchondral bone is beneficial for the mechanical support of the femoral head.as it can delay or prevent the collapse of the femoral head.

Key words:Osteonecrosis of the femoral head; Sclerosis band; Collapse

收稿日期：2014-01-06修回日期：2014-05-20編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.033

中圖分類號：R684

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0084-03