牛志立(綜述)，張平安(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，武漢 430060)

性別與免疫功能關(guān)系的研究進展

牛志立△(綜述)，張平安※(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，武漢 430060)

一般而言，男性相對于女性來說往往具有較弱的免疫反應，這種差異主要歸結(jié)為性激素和染色體兩方面。性激素能影響免疫功能，雌激素具有促炎效應，而雄激素則具有免疫抑制作用；感染和疫苗接種的男性免疫反應較弱，而自身免疫性疾病在女性中的發(fā)病率較高[1-4]，但具體機制尚不清楚。越來越多的研究逐漸揭示性別差異與免疫功能的關(guān)系。然而，由于免疫系統(tǒng)的復雜性，到目前為止很難將性別特異性檢測指標與免疫臨床結(jié)果聯(lián)系起來，這主要歸結(jié)于物種差異，比如人類的免疫表型與動物模型相比差別很大，不能單純將動物模型得出的結(jié)論直接運用到人類，這也是導致該方面研究遲緩的原因?，F(xiàn)通過性激素和性染色體兩方面闡述性別差異對免疫功能影響的機制。

1性別差異與感染結(jié)局的關(guān)系

最近的研究表明，男性的體液免疫功能和細胞免疫功能均比女性低并且與物種無關(guān)[1]。對于體液免疫而言，男性血清免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgM和IgA的基線水平較女性低，并且男性對疫苗(麻疹、腮腺炎和風疹、甲型肝炎和乙型肝炎、狂犬病和天花等)產(chǎn)生的抗體滴度通常是女性的一半[2-4]。從細胞免疫來看，人體免疫缺陷病毒感染者中，男性人體免疫缺陷病毒RNA水平一直高于女性，并且男性感染者CD4+T細胞計數(shù)明顯低于女性[5-6]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者中，男性體內(nèi)乙型肝炎表面抗原始終高于女性，并且認為，性別差異是HBV-DNA 拷貝數(shù)升高的獨立預測因素[7]，這可能與雄激素和HBV基因組中的雄激素反應元件的結(jié)合有關(guān)。另外，男性HBV感染者體內(nèi)出現(xiàn)高水平的睪酮和高表達的雄激素受體(androgen receptor，AR)，這也增加了肝細胞癌變的風險[8]。同樣，用化學試劑處理雄性AR基因剔除的小鼠與野生型小鼠，前者的肝細胞癌變時間延長，表明雄激素在HBV誘發(fā)肝癌中起重要作用[9]。此外，基因剔除和去勢的小鼠體內(nèi)HBV抗原含量降低，但是經(jīng)睪酮替代治療后血清HBV抗原濃度會升高[10]。與人體免疫缺陷病毒和HBV感染一樣，男性同樣是導致丙型肝炎病毒感染的危險因素。有趣的是，丙型肝炎病毒感染率在老年患者之間并無性別差異；另外，經(jīng)過抗病毒治療的男性丙型肝炎病毒感染者相對于女性獲得較低的病毒學應答[11]，但是更年期婦女與同齡男性之間并沒有明顯差異[12]。這說明性激素在對丙型肝炎病毒的免疫反應中起重要作用。除了性激素外，性染色體同樣可以影響疾病的感染結(jié)局。比如，X染色體上的免疫調(diào)節(jié)劑白細胞介素(interleukin，IL)9基因的多態(tài)性與不同性別病毒感染發(fā)病率有關(guān)。呼吸道合胞病毒對男性兒童的影響往往比女性兒童要明顯，這與IL-9基因多態(tài)性增加男性群體患病的風險相關(guān)[13]。非柯薩奇病毒B3引起的心肌炎、炎性心臟疾病以男性為主[14]。在對B6-ChrY(C57BL/6J (B6)-Chromosome Y)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，Y染色體基因多態(tài)性和雄激素水平與感染小鼠的病死率明顯相關(guān)[15]。

2性激素影響免疫功能的機制

2.1雌激素對免疫功能的影響雌激素與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合可引起直接和間接反應。直接反應是通過將激素/受體復合物與基因的啟動子或增強子區(qū)域內(nèi)的特定雌激素反應元件結(jié)合，間接反應是復合物與轉(zhuǎn)錄無關(guān)的因子相互作用來調(diào)節(jié)細胞的功能。ERα和ERβ均表達于造血祖細胞(CD34+細胞)，并且具有一些共同的靶基因和特定基因，能通過各種不同的機制來調(diào)節(jié)靶細胞產(chǎn)生細胞因子，但是ERβ基因分布比ERα少，這些差異對自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。ERα基因剔除的狼瘡小鼠可降低自身免疫性疾病的發(fā)生率且可延長生存期，但ERβ基因缺陷對自身免疫性疾病的小鼠模型影響較小[16]。γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)啟動子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄證明了雌激素與ER結(jié)合的活性，很可能是通過與啟動區(qū)域的4個特定雌激素反應元件結(jié)合；IFNγ的啟動子區(qū)域的基因多態(tài)性被認為是一種新的特定雌激素反應元件，它能與ER結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α和IL-6表達的作用[17-18]。

2.2雄激素對免疫功能的影響AR編碼基因位于X染色體上，能結(jié)合睪酮和5α-二氫睪酮兩種激素，并通過易患基因啟動子區(qū)域的雄激素反應元件將信號傳遞到細胞核。AR具有直接結(jié)合基因啟動子區(qū)域、招募共激活物和激活第二信使級聯(lián)反應的功能。但雄激素與細胞因子的分泌呈負相關(guān)的機制尚不清楚，可能與核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號通路和激活蛋白1(activator protein-1，AP-1)的復合物有關(guān)。AR信號可抑制NF-κB和AP-1因子的表達，使其不能介導促炎因子和抗病毒細胞因子的釋放[19]。有趣的是，活化的NF-κB可誘導AR表達，從而形成一個負反饋回路[20]。睪酮抑制AP-1和炎性細胞因子的表達可能與鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine phosphate 1，S1P)影響了細胞因子產(chǎn)生的信號通路有關(guān)[21]。在前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，睪酮和S1P具有密切關(guān)系，血清中低水平的S1P與前列腺癌患者的前列腺特異性抗原和睪丸激素水平相關(guān)，并被認為是前列腺癌進展的早期診斷指標，且比睪酮更敏感[22]。因此，推測S1P可能直接抑制AP-1復合物發(fā)揮抗炎作用。

3性激素與免疫細胞的關(guān)系

固有免疫細胞和適應性免疫細胞(包括T細胞、B細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞及其他細胞)均可表達ER，即ERα和ERβ[23]。目前普遍認為，雌激素與炎癥相關(guān)，并且還可以刺激淋巴細胞和單核細胞的增殖。研究表明，雌激素的促炎效應通過借助一氧化氮激活信號轉(zhuǎn)錄因子和NF-κB系統(tǒng)通路；刺激晚期糖化產(chǎn)物受體的表達；增加血管內(nèi)皮細胞通透性，從而促進免疫細胞外滲；抑制胱天蛋白酶1的表達等來實現(xiàn)[24-26]。然而，雌激素的促炎效果與劑量有關(guān)，低濃度的雌二醇具有增強炎癥反應的作用，而高濃度的雌二醇具有抗氧化、減少氧化應激和炎癥的作用，并降低免疫細胞進入組織和趨化因子的分泌[27]。研究還發(fā)現(xiàn)，雄激素能抑制炎性細胞因子的分泌，并增強抗炎細胞因子水平[28]。有學者發(fā)現(xiàn)，任何年齡段的男性均比同齡段女性的血清炎性細胞因子水平低[29]。

3.1性激素與T淋巴細胞的關(guān)系雌激素通過作用于不同的細胞影響趨化因子的分泌。然而，雌激素發(fā)揮效應常與劑量及作用的時間等因素有關(guān)，并且不同的研究人員甚至得出不同或相反的結(jié)論。關(guān)于雌激素與輔助型T細胞(T helper cell，Th)1細胞因子的關(guān)系，有研究認為，雌激素刺激有利于Th1細胞分泌IFN-γ，也有學者認為兩者之間沒有關(guān)系；同樣，一項刺激T細胞的研究表明，兩性之間T細胞的IL-2的分泌量沒有差異，而另一項研究表明，男性T細胞的IL-2分泌量低于女性[30]。這些研究的局限性可能在于有限的樣本數(shù)量。Kamada等[31]在性激素對絕經(jīng)后婦女細胞因子影響的一項研究中發(fā)現(xiàn)，IFN-γ和IL-2的分泌方式呈“山峰”型，這兩種細胞因子在絕經(jīng)后達到高峰，隨后逐漸下降，這意味著調(diào)節(jié)因子超越了激素的調(diào)節(jié)范圍。雌激素對TNF-α的分泌也具有兩面性，低劑量雌激素能增強T淋巴細胞分泌TNF-α，而高劑量雌激素和睪酮均能抑制TNF-α分泌，并且雄激素缺乏的男性比健康男性具有較高水平的炎性細胞因子[32]。此外，睪丸激素還可直接激活凋亡系統(tǒng)，抑制T細胞活性導致男性T細胞分泌的IL-2減少[33-34]。Th2型細胞分泌IL-4和IL-10似乎不受雌激素的調(diào)節(jié)，但高睪酮水平可增加抗炎細胞因子IL-10的分泌。一些學者研究了IL-4水平，發(fā)現(xiàn)育齡期婦女與絕經(jīng)后婦女在基線水平之間的差異無統(tǒng)計學意義；然而，絕經(jīng)后婦女利用激素替代治療后，雌激素反而抑制了IL-4的分泌[31]。另一些學者亦未證實激素替代治療對IL-4分泌有影響[35]。育齡期婦女和更年期婦女之間的差異可能是孕激素(而不是雌激素)影響了IL-4的分泌，這主要是因為孕酮刺激T淋巴細胞后IL-4的分泌會增加。有趣的是，在多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)檢測到雌激素可增強T淋巴細胞分泌IL-10[36]，這表明自身免疫性疾病患者具有不同的調(diào)節(jié)機制，但是并不影響IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子β的分泌。

3.2性激素與B淋巴細胞的關(guān)系性激素影響B(tài)淋巴細胞產(chǎn)生Ig的量。研究表明，女性比男性能分泌更多的循環(huán)抗體量，尤其當女性患自身免疫性疾病時，會產(chǎn)生更高滴度的自身抗體，其主要機制可能表現(xiàn)為兩個方面：一方面，雌激素通過刺激B淋巴細胞分泌IL-10來增加IgG和IgM的釋放；另一方面，雄激素直接或間接地通過減少B淋巴細胞分泌IL-6來抑制IgM和IgG的產(chǎn)生[37-38]。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雌激素可以影響抗體類別轉(zhuǎn)換，關(guān)節(jié)炎小鼠模型的雌激素療法促進了IgG1亞型的降低和IgG2亞型的增加，從多種補體結(jié)合亞型轉(zhuǎn)換到更少的補體結(jié)合單體，從而可能影響疾病的嚴重程度[39]。

3.3性激素與單核細胞的關(guān)系雌激素可抑制單核細胞分泌TNF-α，而用脂多糖刺激單核細胞后TNF-α的分泌會增加。Rogers等[40]認為，是雌激素的刺激作用超過了抑制作用，所以導致了相反的效果，而睪酮對TNF-α的分泌沒有影響?？偟膩碚f，女性體內(nèi)受到刺激的單核細胞分泌的IL-1β比男性多[30]。但IL-1與雌激素濃度的關(guān)系目前存在爭議。在外周血單核細胞培養(yǎng)中，高濃度的雌激素和孕激素抑制IL-1的轉(zhuǎn)錄，而另有研究認為高濃度的雌激素能激活I(lǐng)L-1啟動子[41]。研究表明，脂多糖刺激單核細胞使IL-12的分泌增加，且男性高于女性[30]。Matalka[42]發(fā)現(xiàn)，孕晚期的單核細胞分泌IL-12的能力下降，這暗示高濃度的雌孕激素具有潛在抑制IL-12分泌的能力。

3.4性激素與自然殺傷細胞的關(guān)系孕激素和較高的雌激素水平可影響自然殺傷細胞的活性。Souza等[43]研究發(fā)現(xiàn)，相對于黃體期的育齡期女性，絕經(jīng)后的婦女和男性體內(nèi)自然殺傷細胞活性會增強，但這些差異在卵泡期并不明顯；相比于健康男性，排卵期女性的自然殺傷細胞活性會降低。雌激素對自然殺傷細胞活性具有雙相性，高濃度雌激素具有抑制作用，低濃度則不起作用。

3.5性激素與樹突狀細胞的關(guān)系Bengtsson等[44]發(fā)現(xiàn)，雌激素可影響由單核細胞衍生的樹突狀細胞的功能。17-β雌二醇可以提高漿樣樹突狀細胞分泌IFN-α產(chǎn)物的能力[45]。最近的研究表明，雌激素確實可以調(diào)節(jié)免疫細胞的分化和功能，雌激素刺激未成熟的樹突狀細胞使其分泌IL-6、IL-8和單核細胞趨化蛋白1增加，最重要的是提高了樹突狀細胞激活T淋巴細胞的能力[46]。其他學者在動物模型中也同樣證實了雌激素能促進炎性細胞分泌炎性因子，以及雌激素與主要組織相容性復合體Ⅱ類基因表達的相互關(guān)系[47]。

4性染色體與免疫功能的關(guān)系

X染色體上大約存在1000個基因，有許多與免疫功能有關(guān)。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受體γ鏈亞基的突變會導致X染色體免疫缺陷病，這種疾病僅在男性中出現(xiàn)，患者體內(nèi)產(chǎn)生非常少的T細胞和自然殺傷細胞。同樣，X染色體編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3的突變會導致免疫調(diào)節(jié)異常、多內(nèi)分泌腺病、腸病和X連鎖綜合征，這種疾病特征在于缺乏調(diào)節(jié)性T細胞(T regulatory cell,Treg)的調(diào)節(jié)功能和自身免疫功能的紊亂。X染色體失活能保護女性不患免疫調(diào)節(jié)異常、多內(nèi)分泌腺病、腸病和X連鎖綜合征，即使女性100%細胞叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3基因發(fā)生突變，女性體內(nèi)正常的Treg細胞表達的野生型基因足以維持體內(nèi)平衡[48]。調(diào)查報告顯示，15%的健康人群(150例)X染色體上的基因具有活性[49]，這可導致女性某些基因產(chǎn)物的過度表達而引起免疫性疾病。硬皮病患者X染色體失活比率較高，并且Treg細胞活性降低[50]。此外，性別導致的基因表達差異往往具有組織特異性，X染色體的轉(zhuǎn)錄失活在成纖維細胞的研究中占15%，而在淋巴母細胞系的研究中僅為5%[51]。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)7和TLR-8位于X染色體上，并且具有天然免疫的重要作用。Bergh?fer等[52]對大量患者體內(nèi)TLR-7和TLR-9與性別差異進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與男性相比，刺激TLR-7后的女性體內(nèi)IFN-α分泌量會顯著增加，但TNF-α生成量沒有差異。重要的是，這種現(xiàn)象與X染色體的失活無關(guān)，這表明替代性機制的作用。在最近的一項研究中，Clifford等[53]研究了TLR-7和TLR-8多態(tài)性對細胞因子的產(chǎn)生和抗病毒的效果，結(jié)果僅在男性中發(fā)現(xiàn)TLR-7的單核苷酸多態(tài)性與TNF-α 的顯著增加相關(guān)聯(lián)。而且X染色體表達的TLR-8在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中具有性別差異[54]。X染色體上含有人類基因組10%的微RNA(microRNA，miRNA)，因為miRNA是免疫功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，通過miRNA的差異表達可以預測X染色體活性。許多與X染色體相關(guān)的miRNA成為靶向免疫抑制基因，如叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3、細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4、泛素連接酶、負調(diào)控因子1~3和細胞程序性死亡基因1等[55]。性染色體數(shù)目異常也影響免疫功能。XXY男性(克氏綜合征)發(fā)展成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風險與女性相當，并且在X染色體上可以找到與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的基因[56]。而正常染色體的女性只有一個X染色體，那些Turner綜合征的女性患者很少發(fā)展成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。Y染色體與免疫功能也有很大的關(guān)系。研究表明，Y染色體編碼的特定基因具有調(diào)節(jié)CD4+T細胞功能的作用和[57]。值得注意的是，人類Y染色體的某些基因拷貝數(shù)和免疫細胞某些基因的上調(diào)呈負相關(guān)[58]。

5小結(jié)

女性比男性更健康、更長壽，這可能與男性易感染細菌、病毒、真菌和寄生蟲有關(guān)。性別與疾病易患性之間的機制是相當復雜的，人類易患性與年齡、性別、激素水平、染色體和基因的變異及表達均有一定的關(guān)系。一般來說，雌激素的作用是增強免疫功能，而睪酮的作用是降低免疫功能。研究性別和免疫功能之間的相互作用，可為預防和治療免疫相關(guān)性疾病提供新的治療方法和理論依據(jù)。

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摘要：性別導致免疫功能的差異主要歸結(jié)于激素水平和染色體兩方面。不同種類和濃度的性激素對免疫功能的作用也存在著差異。體內(nèi)性激素的差異能夠影響疾病的易患性、治療和預后。低濃度的雌激素能增強免疫功能，而雄激素和高濃度的雌激素均能抑制免疫功能。同時，性染色體上也存在著大量與免疫功能相關(guān)的基因，且性染色體上基因的突變和染色體數(shù)目的異常均會通過免疫功能的改變導致疾病的發(fā)生。該文就性別與免疫功能關(guān)系的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：性激素；染色體；免疫功能

The Relationship between Gender and Immune FunctionNIUZhi-li，ZHANGPing-an.(DepartmentofLaboratoryScience,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Abstract:Gender dimorphism in immunology has been attributed to two main influences:sex hormone levels and chromosomes.The influences of different types and concentrations of sex hormones on the immune function are also different.Sex hormone differences can affect susceptibility,treatment and prognosis of diseases.Low concentrations of estrogen can enhance immune functions,however,androgens and high concentrations of estrogens both suppress immune function.At the same time,there are a lot of immune-related genes on the sex chromosomes and that gene mutations and abnormal numbers of chromosomes will cause disease by altering immune function.Here is to make a review of research progress in the relationship between the immune function and gender dimorphism.

Key words：Hormone； Chromosome； Immune function

收稿日期：2015-02-11修回日期：2015-05-19編輯：鄭雪

基金項目：國家重點臨床?？平ㄔO項目(財社〔2010〕305號)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.005

中圖分類號：Q945.61； R446.63

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2699-05