李洲成，向元楚，鐘榮國，石斌，周鐵興，王鑫

邵陽醫(yī)學高等專科學校附屬醫(yī)院甲乳外科，湖南邵陽 422000

Graves 病(GD) 是自身免疫性甲狀腺疾病，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb) 和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)是甲狀腺組織自身的主要抗體,與甲狀腺組織免疫性損傷有密切的關系。甲狀腺次全切除術是治療Graves 病的重要方法之一，因患者經抗甲狀腺藥物治療,癥狀常能緩解,但停藥后極易復發(fā)。因此，應該依照患者所具有的甲狀腺自身抗體等疾病的狀態(tài)來保留腺體量，從而使甲狀腺在術后達到最佳的功能,這仍然是甲狀腺?？频尼t(yī)生和研究人員一直研究探索的目標。該研究整群選擇2010年1月—2012年5月在該科接受手術治療的198 例Graves 病患者，測定了手術治療前Graves 甲亢患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb) 和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)的 水平,分析了TPOAb和TGAb 滴度在手術治療后與甲減發(fā)生的關系。以探討它們在手術治療Graves 中的臨床意義,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該科接受手術治療的Graves 病患者總計198 人次，均未接受同位素治療，均術后病理證實的原發(fā)甲亢,術后甲狀腺病理報告均無明顯淋巴細胞浸潤。其中中度129 例,重度69 例。男39 例,女159 例。按照治療前TPOAb、TGAb 水平及治療后是否發(fā)生甲減情況將198 例患者分組:雙陰組(TPOAb<34 U /mL,TGAb<115 U /mL),單陽組(TPOAb<34 U /mL,TGAb≥115 U /mL)或(TPOAb≥34 U /mL,TGAb<115 U /mL),雙陽組(TPOAb≥34 U/mL,TGA b≥115 U /mL)。

雙陰組患者共計35 例，其中男性8 例，女性27 例，年齡在30～50 周歲內，平均為（41.15±2.69）歲；單陽組患者共計38 例，其中男性10 例，女性28 例，年齡在30～50 周歲內，平均為（40.67±1.81）歲；雙陽組患者共計125 例，其中男性21 例，女性104 例，年齡在30～50 周歲內，平均為（41.59±0.88）歲。3 組患者在一般資料方面對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

再將雙陽組的125 例患者,按TPOAb、TGAb 滴度水平的高低及治療后是否發(fā)生甲減情況分成3 組:A 組(34 U/mL

A 組患者共計41 例，其中男性8 例，女性33 例，年齡在31～48 周歲內，平均為（40.25±0.71）歲；B 組患者共計54 例，其中男性9 例，女性45 例，年齡在30～49 周歲內，平均為（41.66±1.27）歲；C 組患者共計30 例，其中男性4 例，女性26 例，年齡在33～50 周歲內，平均為（41.92±1.38）歲。3 組患者在一般資料方面對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者選擇頸叢麻醉或氣管插管全麻，根據測定原發(fā)性甲亢甲狀腺比重來計算甲狀腺切除后甲狀腺的殘留量。

1.2 試劑與方法

標本處理:清晨空腹抽取靜脈血3.0 mL，分離血清，立即測定。試劑儀器：采用德國e610 全自動電化學發(fā)光檢測儀，TPOAb、TGAb 試劑盒,嚴格按照說明書進行操作。

1.3 結果判斷

TPOAb>34 U /mL 表示為陽性,TGAb>115 U /mL 表示為陽性。TPOAb 和（或）TGAb 抗體均陽性則看作是抗體陽性，TPOAb、TGAb 抗體均陰性則看作是抗體陰性。

1.4 隨訪

囑患者在手術后的第1、3、6、12、24 個月定期來醫(yī)院進行復診，檢測血清FT3、FT4、sTSH 水平，來判斷患者的病情狀況。

1.5 療效判斷標準

術后甲狀腺功能狀態(tài)的判定以術后1 個月，病人不使用影響甲狀腺功能的藥物所測定的結果為準。FT4 低于正常值,sTSH 升高,FT3 下降,也可以在正常范圍內,不管是否具有甲減癥狀均視為甲減，包括臨床上出現甲減癥狀FT4、FT3 低于正常,sTSH 高于正常；或臨床上無明顯甲減癥狀,僅FT4、FT3 低于正常及sTSH 高于正常。手術后1年內甲減未緩解,患者血清甲狀腺激素水平仍低于正?；騭TSH 仍升高的甲減則視為永久性的甲減。FT4 和(或) FT3 高于正常,sTSH 低于正常則表示未愈。

1.6 統計方法

將收集到的數據采用SPSS 19.0 軟件進行處理，計數資料以率（%）表示且組間比較進行χ2檢驗，以P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者手術治療后甲減發(fā)生情況對比

手術治療后,198 例患者均順利完成隨訪，平均隨訪時間均超過12 個月，53 例隨訪時間超過24 個月，145 例隨訪時間為12～24 個月。所有患者的甲減總發(fā)生率18.69%(37/198)，3 組的甲減發(fā)生率間差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 手術治療后各組病例甲減發(fā)生率

2.2 雙陽組內各亞組甲減發(fā)生情況對比

依據研究目的，將雙陽組125 例按照滴度水平的高低依次分為A、B、C 3 個亞組。分析結果顯示，3 個亞組的甲減發(fā)生率間差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 125 例雙陽組手術治療后各組病例甲減發(fā)生率

3 討論

近年來，Graves 病的發(fā)病率雖較以往有所改觀，但該類疾病的發(fā)病機制到目前并未完全闡明，這也為其臨床治療和診斷帶來了諸多不便。臨床研究認為，諸多Graves 病的致病誘因中，自身免疫應答異常、遺傳因素等是主要的病因[1]。隨著對Graves 病研究的不斷深入，目前認為該類疾病可定義為是一種以遺傳易感性為發(fā)病背景由T 細胞介導的自身免疫性疾病，感染、創(chuàng)傷及精神刺激等外界因素均對該類疾病的發(fā)病具有觸發(fā)作用。諸多致病因素共同作用時，可使機體免疫功能紊亂并導致Ts 細胞對Th 細胞的抑制作用變弱，進而免疫系統的B 淋巴細胞在Th 細胞的作用下大量產生甲狀腺抗原的自身抗體，為Graves 病的產生創(chuàng)造了基礎條件。

在多種甲狀腺抗原的自身抗體中，TGAb 和TPOAb 是最為核心的兩類抗體，也是目前臨床認為導致甲狀腺功能紊亂和自身免疫性甲狀腺疾病的直接危險因素[2]。TGAb 作為甲狀腺抗原自身抗體的一種，能夠與甲狀腺球蛋白(TG)發(fā)生特異性結合，進而使后續(xù)的抗體之間相互作用而啟動NK 細胞，最終對甲狀腺細胞造成攻擊性破壞并誘發(fā)一列的甲狀腺疾病。在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機制中，研究認為抗體介導的細胞毒作用也是一個很重要的因素，導致了甲狀腺細胞遭到攻擊性破壞，且TPOAb 介導細胞毒作用的主要抗體[3]。機體內的TPOAb 大量產生后，可充當細胞毒性作用的補體并對甲狀腺細胞造成直接損傷。國內外大量研究結果顯示[4]，TPOAb 與TPO 結合后會大幅降低TPO 酶的活性，促使甲狀腺細胞內甲狀腺素的合成量下調，并通過負反饋調節(jié)使TSH 的分泌量增加，故臨床認為TPOAb 的水平與TSH 的水平表現為正相關的趨勢。由于TPO 是甲狀腺激素合成所需的關鍵酶，TPOAb 對TPO 結合的直接結果即為限制甲狀腺激素地產生，加之其對甲狀腺細胞的細胞毒作用，監(jiān)測機體內TPOAb 的水平對于控制自身免疫性疾病的發(fā)生顯得尤為重要。從免疫學角度講，TPOAb 和TGAb 的水平可直接反映甲狀腺的免疫狀態(tài)，并且兩種抗體高水平的存在也是導致甲狀腺自身免疫性炎癥長期存在的關鍵因素[5]。故，將監(jiān)測TPOAb 和TGAb水平作為評價甲狀腺免疫功能正常與否的指標具有很好的可行性。

現階段,Graves 的治療方法主要有放射性I131,治療外科手術治療[6]和抗甲狀腺藥物治療。對重度、放射性、青年131 碘治療無效及甲狀腺腺體較大等的GD 病人,手術是主要的治療方式。Graves 病手術治療普遍采用甲狀腺次全切除術的方法，但術后甲減發(fā)生率可高達31.9%[7]。該組研究結果顯示,手術后,TPOAb、TGAb 陽性組甲減發(fā)生率顯著高于抗體陰性組（單陽組甲減發(fā)生率為5.26%（2/38），雙陽組甲減發(fā)生率為28.00%（35/12），而雙陰組未見甲減發(fā)生病例）。伍麗萍等[8]的調查結果顯示TPOAb 陽性者甲減的患病率明顯高于TPOAb 陰性者，這一研究結果與該次研究結果基本一致。因此,手術治療前檢測TGAb、T POAb 抗體,對抗體強陽性者因其自身免疫破壞在手術過程中應適當多保留甲狀腺腺體量。導致Graves 病患者手術后發(fā)生甲減的原因復雜,相互間存在交叉作用,在已明確的患者年齡、疾病嚴重程度、病程等方面的情況下,機體自身免疫狀態(tài)即TPOAb、TGAb 抗體滴度數值在某種情況下可對患者治療后病情轉歸做出積極、有效的判斷。因此甲亢患者在診療中要重視T POAb 和TGAb 的檢查[9-12]。在此基礎之上，該次研究中對于雙陽組的125 例患者,按照抗體滴度水平分成的A、B、C 3 組,3 組間甲減發(fā)生率相比較差異有統計學意義（P＜0.05），即C 組甲減發(fā)生率為60.00%（18/30），明顯高于A 組17.07%（7/41）以及B 組37.04%（20/54），對比差異有統計學意義（χ2=12.89,P＜0.05）。因此對于TPOAb、TGAb陽性患者手術治療前對TPOAb、TGAb 抗體滴度的動態(tài)觀察,可指導Graves 病患者術中甲狀腺腺體保留量，減少術后甲減與復發(fā)有積極重要意義。

[1]趙蕾,韋智曉,李俊紅,等.影響131 治療Graves 病療效的多因素分析[J].廣西醫(yī)科大學學報,2012(6)：702-703.

[2]韓云峰,童良前,蘭瓊,等.血清TgAb 和TPOAb 水平對Graves 甲亢患者131I 治療后甲減發(fā)生的影響[J].同位素,2012(1)：53-55.

[3]Dan Yun Chen,Peter F.Schneider,zhang xing song,et al.Striving for Euthyroidism in radioiodine therapy of Graves’disease:A 12-Year prospective,randomized,open-label blinded end point study [J].THYROID,2011,21(6):647-654.

[4]Walter MA,Briel M,Christ-Crain M,et al.Effects of anti-thyroid drugs on radioiodine treatment:systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ,2007(334):514-516.

[5]伍麗萍,施秉銀,楊婧,等.性別差異對Graves 病動物模型建立的影響[J].中華內分泌代謝雜志,2011,27(6):505-508.

[6]劉雄英,李健,梁永南,等.體質指數正常的絕經前女性Graves 甲亢者身體成分分析[J].廣東醫(yī)學,2014,35(22):3539-3541.

[7]尹雅芙,陳松,杜補林,等.Graves 甲亢患者131I 治療3 個月后甲狀腺激素和TSH 水平對患者預后的評估作用[J].中國醫(yī)科大學學報,2012,41(11):1030-1033,1040.

[8]伍麗萍,施秉銀,旬利茹,等.Graves 病動物模型誘導方法及持續(xù)時間的探討[J].中華內科雜志,2012,51(10):793-797.

[9]龐璨,劉風靜,李連喜,等.門診背景人群甲狀腺疾病最新調查報告[J].上海醫(yī)學,2013,36(5)：421-424.

[10]金仲慧,毛遠,陳曼,等.甲狀腺顯像歸一化分析在131I 治療Graves 甲亢中的價值[J].中華核醫(yī)學與分子影像雜志,2012,32(4):273-276.

[11]周朋,邱娟,王朋,等.167 例精細個體化131I 治療中老年Graves 甲亢療效觀察[J].標記免疫分析與臨床,2015,22(2):125-128.

[12]周久貿,李娜,李亞明,等.Graves 甲亢131I 治療后早期甲狀腺功能監(jiān)測的臨床意義[J].中華核醫(yī)學與分子影像雜志,2012,32(4):301-302.