張艷芳，牛春蓮

河南省安陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南安陽 455000

近年來，胃癌發(fā)病率逐年上升，并且已躍居消化道腫瘤死因的首位[1]。大多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期，化療成為主要治療方法，但化療造成的免疫功能下降及骨髓抑制往往限制臨床的治療。脾多肽注射液是由健康小牛脾臟提取物制成的多肽，臨床觀察其可以提高機(jī)體免疫力，減少化療帶來的不良反應(yīng)，提高患者的抵抗力。該研究旨在考察脾多肽注射液對(duì)于晚期胃癌化療后免疫細(xì)胞及各類細(xì)胞因子、化療毒副作用的改善情況，探討脾多肽在化療輔助中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院2014年8月—2014年10月收治的60例胃癌住院患者臨床資料，均經(jīng)病理學(xué)檢測或穿刺細(xì)胞學(xué)證實(shí)，按UICC 胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，Karnofsky 評(píng)分>60 分，入選時(shí)經(jīng)檢測至少一個(gè)可測腫塊，且>2 cm，預(yù)計(jì)生存期> 3 個(gè)月。無主要器官功能障礙，血常規(guī)及肝腎功能、心功能基本正常。所有患者隨機(jī)分為脾多肽組30例和對(duì)照組30例。脾多肽組30例，其中男18例，女12例；年齡38~76 歲，中位年齡53 歲；肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移6例，腹膜轉(zhuǎn)移4例，卵巢轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例；KPS 評(píng)分60~80 分者9例，80~ 100 分者21例。對(duì)照組30例，其中男14例，女16例，年齡34~70 歲，中位年齡51歲，肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移7例，腹膜轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例；KPS 評(píng)分60~80 分者12例，80~100 分者18例。兩組在性別、年齡、病情、KPS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者給予PFC（紫杉醇+順鉑+5-FU）方案化療：紫杉醇135 mg/m2第1 天，順鉑25 mg/m2，第1~3 天；5-FU 750 mg/d，第1~5 d，每3 周重復(fù)，實(shí)驗(yàn)組在化療同時(shí)，靜脈滴注脾多肽注射液（吉林豐生制藥有限公司生產(chǎn)），10 mL/次，加500 mL 生理鹽水或葡萄糖液，1 次/d，連用7 d，化療2 周期，兩組患者常規(guī)給予止吐治療，治療結(jié)束后1 個(gè)月復(fù)查評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效評(píng)定

1.3.1 近期療效 依據(jù)RESIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定治療效果，分完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD，有效率= (CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 免疫功能判定 兩組均于第1 周期化療前1 d 及化療結(jié)束后1 個(gè)月采集空腹靜脈血5 mL： 一份用流式細(xì)胞儀定量檢測CD3+、CD4+、CD8+和NK 細(xì)胞的變化； 一份靜置離心取血清，以ELISA法檢測IFN-γ 、IL-2、IL-6 水平。

1.3.3 不良反應(yīng)判定 比較II 度以上白細(xì)胞、血小板減少及惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹瀉等毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，組間比較采用t 檢驗(yàn)，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組患者近期有效率分別為46.67% vs 36.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.617 P>0.05），見表1。

表1 兩組患者近期有效率的比較

2.2 免疫功能指標(biāo)

兩組化療前免疫指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；脾多肽組化療后各項(xiàng)免疫細(xì)胞較化療前有所升高，CD3、CD4 及NK 細(xì)胞差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CD8 化療后水平比較化療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組化療后免疫細(xì)胞水平較化療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

脾多肽組化療后IL-2、IFN-γ 較化療前表達(dá)水平升高，IL-6表達(dá)水平下降(P<0.05)；對(duì)照組化療后IL-2、IFN-γ、IL-6 較化療前表達(dá)水平下降，變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組化療后水平比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者化療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者化療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：&*P<0.05 同組內(nèi)化療前后比較，#P<0.05 與對(duì)照組化療后比較。

脾多肽組（n=30）化療前化療后對(duì)照組（n=30）化療前化療后組別49.6±10.87(69.54±9.77)*#54.76±12.87(36.34±15.87)&CD3+(%)28.82±5.78(45.7±5.43)*#26.5±6.81(20.3±5.97&)CD4+(%)28.1±4.73 34.5±6.18 32.4±6.43(27.8±4.34)&7.98±3.61(12.34±5.46)*#7.65±2.98(5.12±3.10)&CD8+(%) NK(%)

表3 不同組別患者血清中細(xì)胞因子水平的比較（ng/L，±s）

表3 不同組別患者血清中細(xì)胞因子水平的比較（ng/L，±s）

注：*P<0.05 與同組內(nèi)化療前比較，#P<0.05 與脾多肽組化療后比較。

脾多肽組（n=30）化療前化療后對(duì)照組（n=30）化療前化療后組別2.65±1.38(5.65±1.64)*2.46±1.87(1.92±1.01)*#IL-2 3.58±1.82(6.52±1.68)*3.65±1.62(2.12±0.83)*#16.35±4.85(4.30±3.88)*13.95±3.69(10.46±6.54)*#IFN-γ IL-6

2.2 毒副反應(yīng)

脾多肽組發(fā)生II 度以上骨髓抑制者4例，給予粒細(xì)胞集落刺激因子后 （200 ug/d）3 d 恢復(fù)，對(duì)照組II 度以上骨髓抑制者11例，給予粒細(xì)胞集落刺激因子后（200 ug/d）5~6 d 恢復(fù)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.356，P=0.037）；惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)兩組發(fā)生率無明顯差異。

3 討論

晚期胃癌大多數(shù)采用紫杉類為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合化療，化療藥物在殺傷癌細(xì)胞同時(shí)，淋巴細(xì)胞也會(huì)不同程度下降，削弱了免疫反應(yīng)，在一定程度上促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展；同時(shí)由于化療藥物導(dǎo)致的骨髓抑制，耐受力差，依從性差。因此，臨床上采用化療聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的減毒增效方法越來越受到關(guān)注。脾多肽分子量小，穩(wěn)定性好，可以直接作用于細(xì)胞水平和分子水平，雙向多靶點(diǎn)免疫調(diào)節(jié)，整體提高機(jī)體免疫力，臨床應(yīng)用廣泛[2-3]。該研究結(jié)果顯示，對(duì)照組化療后T 細(xì)胞亞群CD3、CD4 及NK、CD8均較化療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明了機(jī)體在化療后處于一種免疫低下狀態(tài)，與其它報(bào)道一致[4]。聯(lián)合治療組中化療后CD3、CD4 及NK、CD8 細(xì)胞較化療前有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步驗(yàn)證了脾多肽能改善機(jī)體免疫功能，與張鐵報(bào)道一致。聯(lián)合治療組化療后骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組（4/30 vs 11/30，P<0.05），提示脾多肽可以減輕化療副反應(yīng)，進(jìn)一步提高耐受性。

研究表明，脾多肽可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能及NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖和活性。因此，我們?cè)噲D從細(xì)胞因子進(jìn)一步驗(yàn)證脾多肽的功能。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者體內(nèi)IL-2 水平低下，限制了免疫細(xì)胞的增殖和活化，造成免疫逃逸。IL-2 不僅能夠激活CTL 細(xì)胞及NK 細(xì)胞，同時(shí)能誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF 等細(xì)胞因子，同NK 細(xì)胞等協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。目前在腎癌[5]、黑色素瘤[6]、膀胱癌[7]等多種腫瘤治療中取得較好療效。本實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組化療后IL-2、IFN-γ水平降低，聯(lián)合脾多肽治療后，患者IL-2、IFN-γ 較化療前水平升高，利于機(jī)體發(fā)揮抗瘤作用。IL-6 是連接慢性炎癥和腫瘤的關(guān)鍵因子，也被稱為促癌因子。近年來研究結(jié)果表明，胃癌患者血清、癌組織中IL-6 水平較健康人群高，且與胃癌的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)之一[8]，機(jī)制可能是通過其受體偶聯(lián)蛋白gp130 激活下游STAT3 信號(hào)通路，使得Cyclin-D、CDC25A、Pim1、BCL-2、survivin、MMP、VEGF、CCL 等 表 達(dá) 升 高，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[9]。兩組患者給予化療藥物后IL-6水平下降，但脾多肽組下降更明顯，提示脾多肽可通過降低機(jī)體IL-6 水平，進(jìn)一步抑制腫瘤生長，改善患者預(yù)后。兩組患者近期有效率雖有差異（46.67%vs 36.67%），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能在于觀察時(shí)間短所致，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，化療聯(lián)合脾多肽能治療胃癌，能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，降低骨髓抑制的發(fā)生，并可輔助殺傷癌細(xì)胞，具有減毒增效作用。

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