何江江 胡善聯(lián) 茅藝偉 張崖冰 岳 寧 劉 蕊

英夫利西單抗治療強直性脊柱炎的藥物經(jīng)濟學評價

何江江1,2胡善聯(lián)1,2茅藝偉2張崖冰3岳 寧4劉 蕊4

通過對英夫利西單抗治療強直性脊柱炎的藥物經(jīng)濟學評價文獻綜述，發(fā)現(xiàn)強直性脊柱炎患者使用英夫利西單抗可以降低疾病負擔，并改善生活質(zhì)量，具有較好的經(jīng)濟學意義。

英夫利西單抗；強直性脊柱炎；藥物經(jīng)濟學；綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一種常見的慢性炎性風濕性疾病，以骶髂關節(jié)炎、肌腱端炎和脊柱炎為特點，是其他脊柱關節(jié)病的原型[1]。強直性脊柱炎病情嚴重時可導致患者功能喪失和殘疾[2]。對強直性脊柱炎的早期診斷、早期藥物治療是緩解癥狀和控制疾病進程的關鍵，同時也可大大降低患者致殘的發(fā)生率，減輕患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量[3]。

強直性脊柱炎是一種病因尚未完全闡明的炎性疾病，在其發(fā)病過程中，抗腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor,TNF-α）等炎性因子具有至關重要的作用。英夫利西單抗（infliximab）是中國最早上市的 TNF-α單克隆抗體[4]，和人體中多種形式的TNF-α具有很強的結(jié)合能力，可以很好地阻斷TNF-α的病理作用，從而治療疾病[5]。英夫利西單抗在國外已上市10年余，大量臨床證據(jù)為其在中國的應用提供了寶貴的經(jīng)驗。2009年我國英夫利西單抗使用參考意見專家組在《中華風濕病學雜志》發(fā)表了英夫利西單抗治療類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎的參考意見[4]，并于2012年結(jié)合國內(nèi)外診療領域新進展對其進行了更新。參考意見中提到，英夫利西單抗對強直性脊柱炎的治療不僅要達到控制疾病癥狀與最大程度消除炎癥等目的，而且要恢復患者的身體功能、社會活動和工作能力，最大程度地提高患者的生活質(zhì)量[6]。有研究表明，英夫利西單抗與傳統(tǒng)改變病情的抗風濕藥物（DMARDs）比較，能迅速減輕強直性脊柱炎的臨床癥狀與體征，并可改善強直性脊柱炎患者的功能、活動范圍和生活質(zhì)量，具有良好的安全性和耐受性[7]。與傳統(tǒng)藥物組相比，英夫利西單抗和傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療組脊柱晨僵持續(xù)時間、疼痛程度、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）等指標均得到較為明顯的改善，因此，英夫利西單抗治療強直性脊柱炎具有十分明顯的療效，有利于患者預后恢復[8]。

英夫利西單抗的療效與安全性在臨床試驗及國內(nèi)上市后使用過程中得到了認可[5]。但是，我國目前尚無英夫利西單抗治療強直性脊柱炎對于疾病負擔影響的研究，也缺乏相關的經(jīng)濟學評價。本研究主要目的是通過對相關英文文獻進行綜述，了解英夫利西單抗對強直性脊柱炎的治療結(jié)果、疾病負擔的影響、成本以及成本與治療結(jié)果等方面的結(jié)果，為我國臨床路徑的制定提供藥物經(jīng)濟學參考。

1 檢索策略與檢索結(jié)果

分別從PubMed、Web of Knowledge和Ovid數(shù)據(jù)庫中檢索有關 infliximab治療 AS的成本-效果（cost effectiveness）、成本-效用（cost utility）以及成本-療效（cost efficacy）的英文文獻，納入文獻的時間為12年，2001—2012年，在題目中查找關鍵詞或Mesh主題詞包括pharmaceutical economics、cost effectiveness、cost utility、cost efficacy和infliximab。文獻排除標準：非AS相關患者、不包含英夫利西單抗的研究、非疾病負擔或非成本-效果研究、非人體研究、非英文文獻、不可獲得全文的研究、摘要、還在進行中的研究、相關度不高的研究、綜述。符合以上排除標準中的任意一項即剔除。

在去重后，共有生物制劑治療AS的疾病負擔改善的相關英文文獻14篇，根據(jù)研究的文獻納入和排除標準，在閱讀題目與摘要后，剔除12篇文獻，在閱讀全文后共得到2篇合格文獻[9-10]（圖1）。共有生物制劑治療AS的經(jīng)濟學評價相關文獻54篇，根據(jù)研究的文獻納入和排除標準，在閱讀題目與摘要后，剔除50篇文獻，在閱讀全文后剔除1篇文獻，因此，與經(jīng)濟學評價結(jié)果相關的文獻共有 3篇[9-11]（圖2）。

納入有關AS疾病負擔的2篇文獻包含在有關經(jīng)濟學評價的3篇文獻中。因此，本研究共納入了3篇有效文獻。

圖1 生物制劑治療AS的疾病負擔改善相關文獻篩選過程圖

圖2 生物制劑治療AS的經(jīng)濟學評價相關文獻篩選過程圖

2 對疾病負擔的影響

目前針對強直性脊柱炎的藥物經(jīng)濟學研究相對較少，本研究共納入3篇文獻（表1）。納入2篇與疾病負擔相關的文獻[9-10]，結(jié)論均為患有強直性脊柱炎的患者使用英夫利西單抗可以減少某些重要的費用，降低疾病負擔。

表1 英夫利西單抗治療強直性脊柱炎相關文獻匯總

Listing等[9]通過一項為期12周的隨機雙盲對照試驗以及 2年的開放試驗，將使用英夫利西單抗治療的強直性脊柱炎患者的住院時間和因病休工時間與使用前進行比較，從而分析英夫利西單抗對強直性脊柱炎疾病負擔的影響。共有70例患者參加此次試驗，其中49例完成為期2年的試驗，并在參加工作的38例患者中進行休工成本分析。在進行試驗前，完成2年試驗的49例患者中共有20例（41%）入院，而在試驗后，患者入院率降至 10%，入院率前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。平均住院時間也明顯減少，1年后住院時間從11.6 d降至0.6 d（P＜0.01），2年后住院時間為2.9 d（P＜0.01）。平均每例患者在第1年和第2年中可分別節(jié)省3 200歐元和2 500歐元。而退出組的平均住院時間則無明顯差別，平均每例患者可節(jié)省600歐元。第1年所有職工因病休工的比例從 57%降至 36%，每例患者的平均休工時間從31.3 d降至12.5 d。第2年職工因病休工的比例降至 14%，每例患者的平均休工時間為4.7 d。由此可見，英夫利西單抗可明顯減少患者的入院率、平均住院時間和因病休工時間，對強直性脊柱炎所引起的疾病負擔具有明顯的改善作用。

Kobelt等[10]進行了一項回顧性橫斷面研究，對強直性脊柱炎患者使用英夫利西單抗治療的成本-效果進行了分析。利用回歸模型對平均成本和效果進行估計，解釋變量包括年齡、性別、病程、疾病嚴重程度和功能狀態(tài)、疾病進程。共納入70例AS患者，隨機分配到英夫利西單抗組和安慰劑組，每組35例。安慰劑組患者的平均成本為25 128英鎊，英夫利西單抗組患者的平均成本為17 240英鎊，比安慰劑組少了約30%，大大降低了疾病負擔。

3 經(jīng)濟性

共納入 3篇對英夫利西單抗的經(jīng)濟學分析。Listing等[9]認為，英夫利西單抗治療1年或2年后，明顯降低入院率及因病休工時間。這導致第1年和第2年平均每例在職患者可分別節(jié)省因病休工而損失的1 700歐元和2 400歐元。平均每例患者每年因避免住院和休工而挽回的損失約為4 900歐元。表明使用英夫利西單抗長期治療強直性脊柱炎能明顯改善疾病，并提高患者的生活質(zhì)量。

Kobelt等[10]在英夫利西單抗組進行3個月的臨床試驗和1年的開放試驗，并使用超過30年的假設性模型對長期治療所帶來的影響進行分析。平均總成本為（6 765±166）英鎊，直接醫(yī)療成本占總成本的57.9%，非醫(yī)療成本占16.5%。英夫利西單抗的使用增加了0.175QALYs，第1年每QALY的成本為35 400英鎊，第2年的每QALY成本為32 800英鎊。結(jié)論是強直性脊柱炎非藥物治療成本和勞動力損失成本所占比例較大?；颊呱钯|(zhì)量的提高所帶來的疾病成本減少，可以部分抵消英夫利西單抗的藥物治療成本。英夫利西單抗治療強直性脊柱炎短期的ICER為30 000～40 000英鎊，而長期的ICER為10 000英鎊。

Fautrel等[11]研究不同劑量英夫利西單抗治療強直性脊柱炎的成本-效果分析，得出結(jié)論為每6周固定劑量更具有經(jīng)濟性，但其ICER非常接近閾值。因此，在做英夫利西單抗相關研究時，同樣需要考慮服藥時間的長短以及用藥劑量。

4 討論

本研究分析了英夫利西單抗治療強直性脊柱炎對疾病負擔的影響以及經(jīng)濟學評價的英文文獻，共納入了3篇文獻，涉及德國、瑞典、法國和英國4個國家，時間跨度為2004—2009年，貨幣包括英鎊和歐元。3篇有關英夫利西單抗的研究均得出了其對強制性脊柱炎的疾病負擔具有改善作用，并且能夠改善患者的生活質(zhì)量，從而抵消了英夫利西單抗本身的藥物成本，具有很好的經(jīng)濟學意義。

但是，本研究還存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在以下3個方面。首先，各研究無法獲得各種醫(yī)療服務的社會平均成本，只能使用費用水平作為成本的替代，并且，各研究所分析的成本項目各不相同，因此，研究結(jié)果具有一定的局限性。第二，本研究所納入的研究均不是近期的文獻，且涉及不同國家、時間跨度較大，各國各地區(qū)所進行研究的成本范圍、價格、費用、樣本量、數(shù)據(jù)來源等因素也不盡相同。盡管得出的結(jié)論并無太大分歧，但是對于目前英夫利西單抗使用近幾年的中國來說，其參考價值可能有限。中國的藥品定價機制和價格水平同國外有較大差別，而且目前還缺乏以中國人群為基礎的證據(jù)證明英夫利西單抗的經(jīng)濟性。第三，本研究所納入的文獻中缺乏對同類藥物、不同類藥物之間的經(jīng)濟性比較，納入研究只是根據(jù)前后對比或安慰劑對照的結(jié)果得出結(jié)論，缺乏和不同替代藥物之間的比較分析。還存在英夫利西單抗比其他藥物經(jīng)濟性差的可能，因此，僅從現(xiàn)有研究證據(jù)可能還不足以得出英夫利西單抗是治療強直性脊柱炎的優(yōu)選藥物。

因此，建議進行更為廣泛和深入的比較研究，從而得到更為準確的結(jié)果。英夫利西單抗等生物制劑給強直性脊柱炎患者的治療帶來了很大的改善，但目前中國還缺乏相應的研究證據(jù)證明其經(jīng)濟性，這在一定程度上也影響了醫(yī)保決策。

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Pharmacoeconomics Evaluation of Infliximab in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

He Jiangjiang Hu Shanlian Mao Yiwei Zhang Yabing Yue Ning Liu Sally

Through reviewing the literatures on the pharmacoeconomics evaluation of inflixmab in the treatment of ankylosing spondylitis,this study shows thatankylosing spondylitiswith the treatment of inflixmab could reduce its disease burden and improve the quality of life,which is provided with better economics significance.

Infliximab;AnkylosingSpondylitis;Pharmacoeconomics;Review

R956

A

1673-5846(2015)04-0013-03

1上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心，上海 200040

2復旦大學公共衛(wèi)生學院，上海 200032

3上海應用技術學院，上海 201418

4西安楊森制藥有限公司，北京 100025

何江江，博士在讀，助理研究員。研究方向：衛(wèi)生政策與體系評價，社區(qū)衛(wèi)生策略，藥物政策與藥物經(jīng)濟學

胡善聯(lián)，教授，上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心主任。E-mail：hushanlian@hotmail.com