李建華，李利文，付利軍，鄭守華，李洪婷，邱新光

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科，河南 鄭州450052)

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤是指原發(fā)于甲狀腺的淋巴瘤，為一種較為少見的惡性腫瘤，占甲狀腺癌的0.5%～5%，占淋巴結(jié)外淋巴瘤的2.5% ～7%［1］。該病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常被誤診為橋本氏甲狀腺炎及甲狀腺惡性腫瘤?；仡櫺苑治鑫铱?006年1月至2012年9月間收治的13 例甲狀腺淋巴瘤患者，討論其診斷、臨床表現(xiàn)、治療經(jīng)過及預(yù)后情況，對該病的臨床診治進行探討，并重新審視外科手術(shù)在該疾病綜合診治中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月至2012年9月我科室收治的13 例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者作為研究對象，其中男3 例，女10 例;年齡25 歲～79 歲，中位年齡62 歲;病程20 d ～3 d，中位病程時間為2 個月;隨訪時間為7 ～90 個月，中位隨訪時間是59 個月。

1.2 臨床表現(xiàn)

1.2.1 癥狀及體征 所有患者均以頸前短期內(nèi)迅速增大的無痛性甲狀腺包塊就診;2 例患者出現(xiàn)呼吸困難，查CT 示氣管受壓移位;1 例患者出現(xiàn)聲音嘶啞，喉鏡顯示左側(cè)聲帶麻痹;1 例患者出現(xiàn)吞咽困難，食道造影顯示食管受壓;1 例患者伴有全身大片紅斑，伴瘙癢，皮膚科醫(yī)生考慮為副腫瘤綜合征。體檢:雙側(cè)甲狀腺彌漫性腫大伴結(jié)節(jié)者5 例，單側(cè)甲狀腺彌漫性腫大伴結(jié)節(jié)者5 例，3 例患者呈雙側(cè)甲狀腺彌漫性腫大。所有患者腫塊質(zhì)地較硬，邊界不清，較為固定，隨吞咽運動上下活動度小。

1.2.2 輔助檢查 所有患者均行頸部彩超、甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體測定，3 例患者行細針穿刺抽吸細胞學(xué)檢查(fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)，2例患者行超聲引導(dǎo)下穿刺，其中1 例得到確診。10 例彩超示甲狀腺彌漫性回聲改變，伴有實性低回聲結(jié)節(jié)，其中1 例伴有鈣化;3 例彩超示甲狀腺體積增大并伴有彌漫性回聲改變。9 例患者表現(xiàn)為甲狀腺功能正常，4 例表現(xiàn)為甲狀腺功能低下。13 例患者甲狀腺球蛋白抗體均明顯升高，2 例甲狀腺過氧化物酶抗體輕度升高。3 例術(shù)前行FNAC，分別提示:1)惡性腫瘤;2)甲狀腺區(qū)腫瘤，淋巴造血系統(tǒng)腫瘤可能性大;3)小圓形細胞腫瘤，傾向惡性，建議活檢，均未明確診斷。2例超聲引導(dǎo)下穿刺的結(jié)果是:1)小細胞腫瘤，考慮惡性腫瘤;2)傾向彌漫大B 細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，免疫組化結(jié)果為:CK(+)，CD3 (－ / +)，CD43 (+)，CD20(+)，CD79a (+)，CD5(－)，CD10(50% + )，BCL-6(20% + )，BCL-2(+ )，MUM-1 (50% + )，CyclinD1 (－ )，Ki-67(70% +)。

1.3 手術(shù)方法 1 例患者超聲引導(dǎo)下穿刺結(jié)果得到確診。另外12 例患者在沒有得到明確診斷、完成術(shù)前檢查及完善術(shù)前準備的情況下，選擇手術(shù)治療，全部12 例患者均于全麻條件下進行手術(shù)，均行術(shù)中快速冰凍及術(shù)后常規(guī)病理檢查。術(shù)中快速冰凍:6 例均提示甲狀腺惡性腫瘤，類型待查;4 例患者提示淋巴造血系統(tǒng)腫瘤;1 例考慮小細胞性腫瘤;1 例考慮甲狀腺髓樣癌可能。1 例患者術(shù)前出現(xiàn)聲嘶、呼吸、吞咽困難，術(shù)中探查見甲狀腺彌漫性增大，質(zhì)脆，魚肉樣外觀，瘤體與氣管、食管及喉返神經(jīng)關(guān)系密切，難以辨識正常結(jié)構(gòu)走形，與周圍組織粘連嚴重，1 例患者行手術(shù)切除活檢同時行氣管切開造口術(shù)，10 例行甲狀腺腺葉切除術(shù)，1例行甲狀腺癌根治術(shù)。術(shù)中見瘤塊多呈圓形，大部分沒有包膜，切面呈實性，魚肉狀，灰白色或粉紅色。術(shù)后常規(guī)病理學(xué)診斷DLBCL 11 例(圖1);黏膜相關(guān)淋巴組織B 細胞淋巴瘤1 例，免疫組化結(jié)果為:CK(－)，EMA (－ )，CD20 (+ + )，CD79a (+ + )，CD3(－ / + )，CD43 (－ / + )，CD23 (－ )，CD10 (+ )，MUM-1(+ )，Bcl-6(+ )，Ki-67(約95% + )，CD30(－)，ALK(－)，CD56(－)，Syn(－)，S-100(－)，Bcl-2(－)，EBER 原位雜交(－)(圖1);血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤1 例，免疫組化結(jié)果為:CD20(灶+)，CD79a(灶+)，CD3(+)，CD43(+)，CD23(FDC+)，CD5(+)，CD10(－)，CyclinD1(－)，Ki-67(約60% +)，bcl-2(+)，CD15(－)，CD30(少數(shù)+)，F(xiàn)ascin(灶+)，CXCL-13(少數(shù)+)(圖1)。其中11 例患者伴有橋本氏甲狀腺炎。

圖1 不同甲狀腺淋巴瘤組織的鏡下形態(tài)

1.4 原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的分期方法 原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的分期與其他甲狀腺腫瘤的分期不同，沿用淋巴系統(tǒng)的Ann Arbor 分期方法(表1)。用E 表示淋巴系統(tǒng)外的病變，具體到原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤，病變限于甲狀腺內(nèi)或侵犯甲狀腺周圍組織，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為IE 期，病變已累及周圍淋巴結(jié)群者為ⅡE，臨床上多見的就是IE 和ⅡE 期，Ⅲ期和Ⅳ期多為“繼發(fā)性甲狀腺淋巴瘤”，即其他部位的淋巴瘤向甲狀腺侵犯者。每個臨床分期按全身癥狀的有無分為A 組、B 組2 左右。無癥狀者為A，有癥狀者為B。全身癥狀包括3個方面:1)發(fā)熱38 ℃以上，連續(xù)3 d 以上，且無感染原因;2)6 個月內(nèi)體質(zhì)量減輕10%以上;3)盜汗，即入睡后出汗。

表1 原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的分期的Ann Arbor 分期方法

1.5 術(shù)后治療及預(yù)后 11 例患者術(shù)后行CHOP 方案 化療;1 例患者行“GDP 方案聯(lián)合沙利度胺QN”方案化療1 周期，后換為CHOP 方案化療9 周期及放療;1例患者術(shù)后未進行任何治療。13 例患者均得到隨訪，隨訪時間為7 ～90 個月，中位隨訪時間59 個月。其中2 例死于腫瘤播散，11 例存活。見表2。

表2 13 例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者的隨訪結(jié)果

2 討論

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤好發(fā)于女性，女∶男約3 ～4∶1，多見于50 歲以上婦女，部分患者年齡可達90歲［2］。本組13 例中，男3 例，女10 例;年齡25 歲～79歲，中位年齡62 歲，符合以上特點。

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的病因至今尚未完全明確，可能與病毒感染、免疫缺陷等因素有關(guān)［3］，橋本氏甲狀腺炎是已知的危險因子，本組患者中11 例病理結(jié)果提示合并有橋本氏甲狀腺炎。有研究［4］報道，90%的甲狀腺淋巴瘤患者伴有橋本氏甲狀腺炎，橋本氏甲狀腺炎患者發(fā)生甲狀腺淋巴瘤的危險是普通人群的60倍。目前提出兩種假設(shè)來試圖說明兩者的聯(lián)系:一種假說認為慢性甲狀腺炎出現(xiàn)的浸潤淋巴細胞提供了發(fā)展成淋巴瘤的細胞來源，另一種假說指出甲狀腺炎的慢性刺激，抗原不斷刺激誘發(fā)了淋巴細胞的惡性轉(zhuǎn)化［5］。但尚沒有滿意的影像學(xué)手段能有助于識別從橋本氏甲狀腺炎到淋巴瘤的早期轉(zhuǎn)變，當橋本氏甲狀腺炎患者出現(xiàn)甲狀腺迅速增大，超聲顯示低回聲時要警惕淋巴瘤［6］。所有超聲懷疑甲狀腺淋巴瘤的患者應(yīng)仔細隨訪，即便FNAC 結(jié)果為陰性。本組患者13 例中，3 例患者術(shù)前行FNAC 檢查，但均未明確診斷。

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤絕大多數(shù)為B 細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和T 細胞淋巴瘤罕見。按淋巴組織分類，大多數(shù)為中度惡性的彌漫性大細胞淋巴瘤(中心母細胞);另有濾泡中心細胞衍生的B 細胞性以及免疫母細胞性，有時可顯示明顯的漿細胞樣特征。本組13 例患者術(shù)后常規(guī)病理診斷顯示，DLBCL 11 例，黏膜相關(guān)淋巴組織B 細胞淋巴瘤1 例，血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤1 例。

臨床上原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤表現(xiàn)為迅速增大的頸部腫塊，腫塊常質(zhì)地較硬，邊界不清，較為固定，隨吞咽運動上下活動度小。約30% ～50%的患者有壓迫癥狀，包括吞咽困難、呼吸不暢、喘鳴、聲嘶、言語不清和頸部壓迫感。10%的甲狀腺B 細胞淋巴瘤患者出現(xiàn)典型的B 細胞癥狀，包括發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和盜汗。大多數(shù)患者甲狀腺功能正常，但10%出現(xiàn)甲狀腺功能低下，大部分患者的甲狀腺相關(guān)抗體升高。本組患者均以頸前短期內(nèi)迅速增大的無痛性甲狀腺包塊就診，2例出現(xiàn)呼吸困難，1 例出現(xiàn)聲音嘶啞，1 例出現(xiàn)吞咽困難，1 例伴有全身大片紅斑，伴瘙癢。4 例表現(xiàn)為甲狀腺功能低下，13 例患者甲狀腺球蛋白抗體均明顯升高，2 例甲狀腺過氧化物酶抗體輕度升高。

影像學(xué)手段，如CT 和超聲可用于甲狀腺淋巴瘤的初步評估和分期，CT 在探測淋巴瘤胸內(nèi)、腹部和喉部累及方面較有優(yōu)勢［7］，而超聲則可在甲狀腺淋巴瘤的非手術(shù)治療隨訪中發(fā)揮更大作用［8］。除臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查外，定性診斷主要靠穿刺細胞學(xué)檢查和術(shù)中快速冰凍。本組患者FNAC 及術(shù)中冰凍均未明確診斷，故臨床上若懷疑難以鑒別的甲狀腺淋巴瘤，必要時應(yīng)進行手術(shù)活檢，以免延誤病情。

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的治療與結(jié)外淋巴瘤相同，包括手術(shù)、化療和放療，目前主張采取綜合治療手段，預(yù)后較淋巴結(jié)外淋巴瘤為好，其預(yù)后與患者的年齡、腫瘤大小、惡性程度、組織學(xué)類型、臨床分期及治療方法有關(guān)。原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤患者的5 a 生存率已有不斷提高，1966年報道的為44%，1977年報道的為54%，而1986年報道的為74%。這應(yīng)該與治療方面的改進有關(guān)，手術(shù)切除、化療及聯(lián)合化療可能是改善預(yù)后的重要因素［9］。雖然FNAC 技術(shù)不斷取得進展，外科手術(shù)依然在甲狀腺淋巴瘤的治療中發(fā)揮極其重要的作用，特別是需要根據(jù)不同組織亞型確定治療策略或診斷不明確時［10］。在淋巴瘤惰性亞型，手術(shù)可起到局部控制作用，在淋巴瘤引起梗阻癥狀時，手術(shù)可緩和癥狀，但也有觀點不推薦為解決氣道梗阻而行外科姑息性手術(shù)。多數(shù)患者就診時腫瘤體積較大，且有組織浸潤，手術(shù)困難，對于這種患者，為避免手術(shù)損傷周圍組織，不必勉強切除。原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的治療方式應(yīng)根據(jù)其分期和患者的全身情況來定，IE 期的患者，原則上可以手術(shù)切除腫瘤，不主張擴大根治，術(shù)后輔以放、化療，也可以單獨行頸部及縱隔區(qū)的放療;ⅡE 期的患者，手術(shù)盡量切凈腫瘤，術(shù)后放、化療，也有人主張先做放療，腫瘤縮小后再行手術(shù)切除，提高切除率，并減少腫瘤細胞的播散;Ⅲ期和Ⅳ期的患者原則上不進行手術(shù)治療，主要是頸部及縱隔區(qū)放療和全身化療，手術(shù)僅限于解除腫瘤的壓迫癥狀或切除活檢定性，必要時氣管切開。

與單純化療或放療的患者比較，接受聯(lián)合治療的患者復(fù)發(fā)率顯著降低。本組治療傾向于先行手術(shù)切除或活檢，術(shù)后根據(jù)病理分型及臨床分期決定放、化療，外科手術(shù)在原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤綜合診治中仍具有不可替代的作用。但對各種治療方法效果的評價還有待進一步前瞻性研究探討。

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