周紅林，姜祖光，岳文彬，李偉芳，陳 曦

(濮陽市油田總醫(yī)院腫瘤科，河南 濮陽457000)

曲妥珠單抗是一種特異性針對人表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2)胞外區(qū)的人源化單克隆抗體［1］。曲妥珠單抗靶向治療可顯著提高HER-2 陽性乳腺癌患者的總生存及無瘤生存［2］。放療是乳腺癌綜合治療的重要手段，術(shù)后放療使乳腺癌的15 a 死亡率降低5%［3］，但心臟事件死亡風(fēng)險隨之增加，許多乳腺癌術(shù)后患者需要靶向治療及放療，而靶向治療與放療的最佳應(yīng)用時序卻沒有共識。為縮短患者的輔助治療時間和增加療效，我們設(shè)計了曲妥珠單抗聯(lián)合放療治療乳腺癌的臨床對照研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組2010年8月至2013年6月在濮陽市油田總醫(yī)院進(jìn)行治療的76 例女性乳腺癌患者，其中試驗組40 例，年齡(47.4 ±8.5)歲;對照組36 例，年齡(48.8 ±9.2)歲。見表1。

1.2 研究方法 試驗組40 例采用曲妥珠單抗同步放療治療，對照組采用放療和曲妥珠單抗序貫治療?；煼桨傅倪x擇依據(jù)NCCN 乳腺癌診療指南，曲妥珠單抗(商品名:赫賽汀)治療采用3 周方案，首次劑量為8 mg·kg－1，此后6 mg·kg－1治療1 a。試驗組患者的曲妥珠單抗與放療為同時開始;對照組患者的曲妥珠單抗首次治療在放療結(jié)束后開始。常規(guī)放療患側(cè)胸壁、鎖骨上、腋頂野，采用6 MV X 線進(jìn)行照射，總劑量50 Gy/25 次/5 周。

表1 2 組患者的一般資料比較

研究的主要終點為心臟安全性，次要終點為無病生存時間和總生存時間?；颊咴谌虢M前及曲妥珠單抗使用后1、3、6、9、12 個月，分別進(jìn)行超聲心動圖監(jiān)測心臟左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。無病生存時間定義為出現(xiàn)局部或者區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌或死亡的時間?？偵鏁r間定義為出現(xiàn)任何原因引起的死亡及乳腺癌特異性死亡的時間。根據(jù)NCI-CTC 標(biāo)準(zhǔn)，將不良事件分為0 ～Ⅳ度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 15.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用±s 表示，比較采用t 檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 安全性 2 組患者的心臟安全性良好，共出現(xiàn)心臟不良事件7 例(9.2%)，其中試驗組5 例(12.5%)，對照組2 例(5.56%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。根據(jù)NCI-CTC 標(biāo)準(zhǔn)，7 例心臟不良事件均為I度，即表現(xiàn)為無癥狀的LVEF 較基線下降≥10% ～＜20%，且LVEF 數(shù)值不低于正常下限(50%)。所有LVEF 下降都表現(xiàn)為可逆性，沒有出現(xiàn)有癥狀的心功能衰竭或心源性死亡事件，沒有患者因為心臟不良事件出現(xiàn)暫時或永久停用曲妥珠單抗。試驗組和對照組患者在入組前和治療后1、3、6、9、12 個月的LVEF 變化比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 均＞0.05)。見表2。

2.2 療效 76 例患者中，9 例(11.8%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其 中 試 驗 組4 例(10. 00%)，對 照 組5 例(13.89%)，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。試驗組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者分別為胸壁復(fù)發(fā)2 例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 例，肺轉(zhuǎn)移l 例;對照組的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者分別為肝轉(zhuǎn)移2 例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2 例，肺轉(zhuǎn)移1 例。隨訪過程中，試驗組和對照組均未出現(xiàn)死亡病例。2組患者的無病生存時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見圖1。

3 討論

在曲妥珠單抗輔助治療的試驗中，接受含曲妥珠單抗治療方案的患者中Ⅲ、Ⅳ度充血性心力衰竭或心臟相關(guān)死亡的發(fā)生率從總體上看在0.0% ～4.1%，發(fā)生心功能不全的風(fēng)險可能與年齡和LVEF 基線水平相關(guān)，即便如此，仍有4.3% ～17.3%的患者因此中斷治療［4］。在臨床工作中，為避免出現(xiàn)更為嚴(yán)重的不良事件，或是對曲妥珠單抗聯(lián)合放療風(fēng)險的不確定，大多數(shù)醫(yī)生選擇在進(jìn)行完整的放療之后進(jìn)行靶向治療，而放療時間長達(dá)5 周，如果兩者可以同步使用，將至少縮短5 周以上的輔助治療時間?；A(chǔ)研究［5］表明曲妥珠單抗對HER-2 陽性乳腺癌細(xì)胞具有放射增敏作用，并得到臨床試驗研究［6］初步證實。因此，如果曲妥珠單抗同步放療的不良事件可以接受，這將很大程度上優(yōu)化乳腺癌術(shù)后輔助治療的方案。

表2 2 組乳腺癌患者在入組前和治療后的LVEF 變化 %

圖1 2 組無病生存曲線圖

在乳腺癌術(shù)后曲妥珠單抗輔助治療的心臟不良事件研究方面，沈松杰等［7］做過更為大膽的對照研究，他們將曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物同步應(yīng)用于乳腺癌的輔助治療，結(jié)果顯示并不增加患者心臟不良事件的風(fēng)險。療效評價方面，76 例患者中，9 例(11.8%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中試驗組4 例(10.00%)，對照組5 例(13.89%)，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。2 組患者的無病生存時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。提示，在乳腺癌輔助治療中，曲妥珠單抗與放療同步治療并不增加患者心臟不良事件的風(fēng)險。

然而從對一些試驗中的患者進(jìn)行心功能隨訪的結(jié)果來看，對曲妥珠單抗治療相關(guān)的長期心臟不良事件的擔(dān)憂與日俱增［8］。由于放射相關(guān)性心臟病從起始到出現(xiàn)臨床癥狀需要3 ～20 a 的時間［9］，本研究的隨訪時間僅1 a，因此對心臟安全性問題還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒到下結(jié)論的時候;另外，現(xiàn)代精確放療技術(shù)的應(yīng)用使心臟劑量，尤其是局部高劑量降低，因而放射相關(guān)性心臟病的潛伏期可能更長。

［1］Burstein HJ.The distinctive nature of HER2-positive breast cancers［J］.N Engl J Med，2005，353(16):1652－1654.

［2］Dahabreh IJ，Linardou H，Siannis F，et al.Trastuzumab in the adjuvant treatment of early-stage breast cancer:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Oncologist，2008，13(6):620－630.

［3］Clarke M，Collins R，Darby S，et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials［J］.Lancet，2005，366(9503):2087－2106.

［4］Di Cosimo S.Heart to heart with trastuzumab:a review on cardiac toxicity［J］.Target Oncol，2011，6(4):189－195.

［5］Liang K，Lu Y，Jin W，et al. Sensitization of breast cancer cells to radiation by trastuzumab［J］. Mol Cancer Ther，2003，2(11):1113－1120.

［6］Horton JK，Halle J，F(xiàn)erraro M，et al. Radiosensitization of chemotherapy-refractory，locally advanced or locally recurrent breast cancer with trastuzumab:a phase II trial［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76(4):998－1004.

［7］沈松杰，徐穎，孫強(qiáng)，等. 曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物同步應(yīng)用于乳腺癌的輔助治療［J］. 中華腫瘤雜志，2014，36(2):132－135.

［8］Vaz-Luis I，Keating NL，Lin NU，et al.Duration and toxicity of adjuvant trastuzumab in older patients with early-stage breast cancer:a population-based study［J］. J Clin Oncol，2014，32 (9):927－934.

［9］Adams MJ，Hardenbergh PH，Constine LS，et al.Radiation-associated cardiovascular disease［J］. Crit Rev Oncol Hematol，2003，45(1):55－75.