楊述亮，韓　燕(綜述)，李占清(審校)

(1. 河北聯(lián)合大學(xué)研究生學(xué)院,河北 唐山 063000； 2. 河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科，河北 唐山 063000)

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PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路與心肌缺血/再灌注損傷的相關(guān)性研究

楊述亮1△，韓燕1△(綜述)，李占清2※(審校)

(1. 河北聯(lián)合大學(xué)研究生學(xué)院,河北 唐山 063000； 2. 河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科，河北 唐山 063000)

摘要：磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。隨著分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，該通路通過(guò)調(diào)控下游的多種效應(yīng)分子對(duì)器官的缺血/再灌注損傷起保護(hù)作用，其中糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是主要效應(yīng)分子，兩者聯(lián)合被稱(chēng)為PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路。該通路在心肌細(xì)胞缺血/缺氧培養(yǎng)、心肌暖缺血/再灌注損傷及離體心臟心肌缺血/再灌注損傷中的保護(hù)作用已經(jīng)得到證實(shí)，但在心臟移植中對(duì)于心肌缺血冷保護(hù)及移植后的再灌注損傷的作用報(bào)道較少，需要進(jìn)一步探討。

關(guān)鍵詞：心肌缺血/再灌注損傷；磷脂酰肌醇-3-激酶；蛋白激酶B；糖原合成酶激酶3β；信號(hào)通路

細(xì)胞凋亡是心肌缺血/再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)后的主要死亡形式之一，因此，如何抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)心肌細(xì)胞成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，通過(guò)影響下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài)(一氧化氮合酶、Bcl-2 家族、胱天蛋白酶9(caspase-9)、70 kd核糖體蛋白S6激酶等)，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗凋亡、促細(xì)胞生存等功能，糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是下游信號(hào)中主要的效應(yīng)分子。PI3K/AKT信號(hào)通路通過(guò)控制GSK-3β的活性，減少線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)[1]的開(kāi)放, 發(fā)揮保護(hù)心肌功能?，F(xiàn)對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路和GSK-3β及PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路與心肌IRI的關(guān)系加以綜述。

1PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路組成及活化

1.1PI3K生物學(xué)特性PI3K是一蛋白質(zhì)類(lèi)酶家族，能參與細(xì)胞分化、增殖、凋亡多種功能的調(diào)節(jié)。PI3K是磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)的肌醇環(huán)上第3位點(diǎn)碳原子磷酸化形成，是細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的重要分子之一，根據(jù)作用底物及排序的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個(gè)亞型[2]；Ⅰ型在細(xì)胞內(nèi)主要磷酸化PI-4、5-P2；Ⅱ型主要磷酸化PI及PI-4P；Ⅲ型僅能磷酸化PI,而在PI3K/AKT信號(hào)通路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能的為Ⅰ型。此類(lèi)PI3K是由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)催化亞基組成的異源二聚體，是AKT活化的首要調(diào)節(jié)者；調(diào)節(jié)亞基又稱(chēng)為P85(參考第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的亞基)，含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的靶蛋白相作用，到目前為止發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)亞基有6種，大小從50 000~110 000不等；催化亞基又稱(chēng)p110，分為α、β、δ、γ4種，除δ僅限于白細(xì)胞外，其余則廣泛分布于各類(lèi)細(xì)胞中。PI3K的活化主要依賴(lài)靠近質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的底物，包括多種生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物，這些因子激活受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，從而引起自磷酸化,而受體磷酸化的殘基為異源二聚化的PI3Kp85亞基提供了一個(gè)停泊位點(diǎn)；在某些情況下，受體磷酸化則會(huì)介導(dǎo)募集一個(gè)接頭蛋白，當(dāng)整連蛋白integrin (非RTK)被激活后，黏著斑激酶作為接頭蛋白，p85亞基的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域均在一個(gè)磷酸化位點(diǎn)與接頭蛋白結(jié)合；而PI3K募集到活化的受體后，經(jīng)過(guò)多種PI中間體的磷酸化，最終使PI3K磷酸化而被激活[3]。

1.2AKT的生物學(xué)特性目前發(fā)現(xiàn)有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3種AKT亞型，三者之間有很高的同源性，但表達(dá)水平不同。AKTⅠ在組織中廣泛表達(dá)；AKT主要存在于胰島素效應(yīng)組織，如心肌、骨骼肌等；AKTⅢ高表達(dá)于睪丸和腦組織中。AKT由PH結(jié)構(gòu)域、催化域和調(diào)節(jié)域三部分組成，而催化域和調(diào)節(jié)域具有Thr308和Ser473兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)，只有兩個(gè)位點(diǎn)同時(shí)磷酸化才能使AKT達(dá)到最大活化狀態(tài)。PI3K活化產(chǎn)生的PI-3,4,5-三磷酸(PI 3,4,5-triphosphate，PIP3)作為第二信使，使AKT轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上，不僅使其本身獲得催化活性，催化其自身的Ser124和Thr45磷酸化，并且使AKT和磷酸肌醇依賴(lài)性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK-1)通過(guò)它們的PH結(jié)構(gòu)域與PIP3直接結(jié)合錨定在細(xì)胞膜上，這樣PDK-1就能催化AKT的Thr308和Ser473兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化，使AKT完全活化，從而引起轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[4]。值得注意的是，PI3K活化產(chǎn)生的PIP3不能直接使AKT磷酸化，只是使AKT聚集到細(xì)胞膜，從而發(fā)生構(gòu)象變化，最終通過(guò)PDK-1使其磷酸化起作用[5]。

1.3GSK-3β的生物學(xué)特性GSK-3β是一個(gè)廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，存在于所有的真核細(xì)胞中。于20世紀(jì)70年代末作為只能磷酸化肝糖原合成酶以調(diào)控該酶催化糖酵解的活性的物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)和鑒定，隨著研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β在體內(nèi)具有促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、調(diào)控細(xì)胞周期、維持細(xì)胞骨架的完整性及調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝等作用[6]。GSK-3分為GSK-3α和GSK-3β2個(gè)亞型，兩者是在代謝方面具有同等重要作用的異構(gòu)體。GSK-3α相對(duì)分子質(zhì)量為51 000,在N端富含甘氨酸，對(duì)胰島素較敏感，主要調(diào)節(jié)肝糖原代謝，對(duì)其研究相對(duì)較少；GSK-3β相對(duì)分子質(zhì)量為47 000，與GSK-3α有很高的序列同源性(97%)，只在C端最后的76個(gè)氨基酸則同源性較差(36%)[7]，主要調(diào)節(jié)骨骼肌、心臟糖原合酶。與大多數(shù)蛋白激酶不同，被磷酸化的GSK-3為無(wú)活性明顯增加狀態(tài)，而去磷酸化則轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问?。在胰島素作用下，活化的AKT通過(guò)磷酸化絲氨酸殘基Ser9使GSK-3β被磷酸化而失活，致使對(duì)下游因子的調(diào)控能力喪失。因此，通過(guò)調(diào)控AKT磷酸化程度或心臟特異性過(guò)表達(dá)顯性負(fù)效應(yīng)GSK-3β，可以調(diào)控GSK-3β活性，進(jìn)而調(diào)控其下游的效應(yīng)分子。

2PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路與心肌IRI

2.1PI3K/AKT信號(hào)通路與心肌IRIPI3K/AKT信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的生存通路,其最明顯的作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過(guò)程,抑制細(xì)胞死亡[8]。李遠(yuǎn)鵬等[9]通過(guò)對(duì)小鼠心肌培養(yǎng)模型(缺血缺氧的培養(yǎng)液中培養(yǎng)6 h，正常培養(yǎng)液培養(yǎng)48 h)研究發(fā)現(xiàn)，血管生成素1干預(yù)組的磷酸化AKT明顯增多，caspase-3的表達(dá)明顯減少，此變化能被PI3K阻滯劑LY294002阻斷，說(shuō)明血管生成素1保護(hù)心肌作用是通過(guò)活化PI3K/AKT通路實(shí)現(xiàn)的。Zhao等[10]通過(guò)對(duì)結(jié)扎Wister雄性大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支使心肌缺血30 min后再灌注120 min模型的研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，二氧化硫預(yù)處理組大鼠的心肌梗死面積縮小、心肌caspase-3和9活性顯著降低，而心肌磷酸化AKT和磷酸化PI3K明顯增加，該表現(xiàn)能被LY294002(PI3K抑制劑)阻斷；Xu等[11]通過(guò)對(duì)紅景天，在兔心臟缺血/再灌注模型(結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注120 min)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷預(yù)處理組Bcl-2(抗凋亡因子之一)和P-AKT的表達(dá)明顯增加，Bad(促凋亡因子之一)、caspase-3的表達(dá)及心肌細(xì)胞的凋亡明顯降低，而加入LY294002后則抑制了AKT的磷酸化；何東偉等[12]通過(guò)對(duì)白藜蘆醇在心肌缺血/再灌注模型(結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支使心肌缺血45 min，再灌注120 min)的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比白藜蘆醇預(yù)處理組一氧化氮合酶、Bcl-2蛋白和P-AKT的表達(dá)明顯增加，Bad的表達(dá)及細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯降低，加入渥曼青霉素(PI3K抑制劑)組則抑制此變化；上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，在心肌暖IRI中，激活的PI3K/AKT信號(hào)通路可通過(guò)一氧化氮合酶和抗凋亡蛋白的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白的表達(dá)來(lái)保護(hù)心肌。Matsui等[13]通過(guò)對(duì)組成性激活A(yù)KT蛋白突變體(MYR-AKT)(用載體轉(zhuǎn)基因方法將激活的AKT轉(zhuǎn)入大鼠心肌)的心肌缺血/再灌注模型的研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血/再灌注后AKT轉(zhuǎn)基因大鼠較對(duì)照組心肌梗死范圍減少64%，心肌細(xì)胞凋亡減少84%，心臟收縮+舒張功能明顯改善，說(shuō)明活化的AKT對(duì)心肌缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用；Tong等[14]通過(guò)對(duì)PI3K的抑制劑渥曼青霉素和LY294002在大鼠心臟Langendorff灌注模型(離體心臟通過(guò)主動(dòng)脈逆行插管灌注灌流液，平衡灌流20 min，停灌30 min，再灌注30 min)的研究結(jié)果表明，PI3K的抑制劑渥曼青霉素和LY294002均能抑制缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的AKT的磷酸化和心肌缺血/再灌注的保護(hù)效應(yīng)，闡明了心肌缺血預(yù)處理后通過(guò)活化PI3K/AKT信號(hào)通路保護(hù)心肌。綜上所述，PI3K/AKT信號(hào)通路參與調(diào)解心肌細(xì)胞、心肌暖IRI及離體心臟再灌注時(shí)IRI的保護(hù)作用。

2.2GSK-3β與心肌IRIGSK-3β作為細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路中的組成分子之一，細(xì)胞凋亡及存活的多種通路中均與GSK-3β的活性及磷酸化程度有密切關(guān)系。虞燕萍等[15]通過(guò)對(duì)H9C2大鼠心肌細(xì)胞培養(yǎng)(缺血臺(tái)氏液培養(yǎng)90 min，正常臺(tái)式液培養(yǎng)30 min)模型研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)磷酸化GSK-3β(P-GSK-3β)抑制其活性，抑制mPTP的開(kāi)放，進(jìn)而保護(hù)心肌。陳浩等[16]通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞培養(yǎng)的缺氧復(fù)氧模型(缺氧2 h，復(fù)氧4 h)研究發(fā)現(xiàn)，龍膽苦苷組乳酸脫氫酶的水平、用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧尿苷三磷酸缺口末端標(biāo)記測(cè)定法檢測(cè)細(xì)胞凋亡陽(yáng)性比例均較缺氧復(fù)氧組明顯下降，P-GSK-3β的表達(dá)明顯增加，說(shuō)明龍膽苦苷對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用是通過(guò)抑制GSK-3β的活性實(shí)現(xiàn)的。殷忠等[17]通過(guò)對(duì)雄性SD大鼠心肌缺血/再灌注模型(結(jié)扎冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注3 h)的研究發(fā)現(xiàn)， GSK-3β阻滯劑(TDZD-8)組的心肌梗死面積、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性因子(腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6)水平和核因子κB p65磷酸化水平較IRI組明顯降低，P-GSK-3β的表達(dá)明顯增加；說(shuō)明TDZD-8能通過(guò)抑制GSK-3β的活性、核因子κB p65的激活及炎癥反應(yīng)保護(hù)心肌。白延麗等[18]通過(guò)對(duì)雄性兔子的心肌缺血/再灌注模型(結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注2 h)的研究發(fā)現(xiàn)，異氟醚組及SB216763(GSK-3β阻滯劑)組的心肌梗死面積均較IRI組明顯縮小，而蒼術(shù)苷(mPTP的開(kāi)放劑)抑制了上述變化；說(shuō)明異氟醚及SB216763對(duì)心肌的保護(hù)作用是通過(guò)抑制mPTP的開(kāi)放實(shí)現(xiàn)的。賀永貴等[19]通過(guò)對(duì)雄性Wistar大鼠離體心臟的心肌缺血/再灌注模型(Lengandorff灌注模型，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈使心肌缺血30 min，再灌注2 h)的研究發(fā)現(xiàn)，與IRI組比較，黃芪甲苷組的P-GSK-3β的表達(dá)增多，線(xiàn)粒體的損傷減輕，心功能改善，心肌梗死面積明顯縮小，其中梗死面積的變化能被蒼術(shù)苷所逆轉(zhuǎn)；說(shuō)明黃芪甲苷能通過(guò)抑制GSK-3β的活性，進(jìn)而抑制mPTP的開(kāi)放保護(hù)心肌。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GSK-3β對(duì)心肌保護(hù)作用的調(diào)節(jié)是通過(guò)抑制mPTP開(kāi)放，降低炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。

2.3PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路與心肌IRIPI3K/AKT信號(hào)通路是心肌細(xì)胞存活的重要通路之一,隨著“線(xiàn)粒體醫(yī)學(xué)”的不斷發(fā)展及對(duì)心肌IRI機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，抑制mPTP的開(kāi)放是心肌保護(hù)中最主要的靶點(diǎn)之一[20]，作為PI3K/AKT信號(hào)通路下游主要效應(yīng)分子的GSK-3β是mPTP開(kāi)放初期的決定性因素[21-22]；因此PI3K/AKT/GSK-3β通路在IRI中起保護(hù)作用，該保護(hù)作用已經(jīng)在腦、腎臟及肝臟中得到證實(shí)[23-25]。Park等[26]對(duì)H9C2細(xì)胞的培養(yǎng)及研究發(fā)現(xiàn)，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶5′抑制劑5-aminoisoquinolinone(5-AIQ)預(yù)處理保護(hù)細(xì)胞免受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)凋亡是通過(guò)減少H9C2細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生及激活A(yù)KT/GSK-3β信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而LY294002能有效地抑制5-AIQ對(duì)AKT/GSK-3β的激活；說(shuō)明5-AIQ是通過(guò)PI3K/AKT/GSK-3β途徑抑制細(xì)胞凋亡。Wang等[27]通過(guò)對(duì)結(jié)扎SD大鼠的左冠狀動(dòng)脈前降支使心肌缺血30 min、再灌注3 h模型的研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd可通過(guò)活化AKT使GSK-3β磷酸化，抑制mPTP的開(kāi)放，從而抑制鈣離子及細(xì)胞色素C進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)，減輕線(xiàn)粒體的損傷，保護(hù)心肌。Jeong等[28]通過(guò)對(duì)SD大鼠心肌缺血/再灌注模型(結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注120 min)的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著縮小心肌梗死面積，使AKT、ERK1/2和GSK-3β的磷酸化增加，降低p38和c-Jun氨基末端激酶的表達(dá)，渥曼青霉素或U0126(細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2的抑制劑)本身并不影響梗死面積，但抑制了姜黃素誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用及增加的P-GSK-3β；說(shuō)明姜黃素對(duì)心肌的保護(hù)作用是通過(guò)激活PI3K/AKT通路、ERK1/2、GSK-3β和衰減p38、JNK實(shí)現(xiàn)。Wu等[29]通過(guò)對(duì)結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支使心肌缺血30 min，再灌注2 h的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比舒芬太尼后處理組的心肌梗死面積縮小，凋亡數(shù)目、caspase-3和Bad的表達(dá)均明顯減少，P-AKT、P-GSK-3β和Bcl-2的表達(dá)明顯增加，加入渥曼青霉素后抑制了上述變化；說(shuō)明舒芬太尼后處理可以通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)GSK-3β磷酸化失活，調(diào)節(jié)Bad、Bcl-2的表達(dá)來(lái)保護(hù)心肌。Nishihara等[30]通過(guò)對(duì)大鼠心肌梗死模型(離體心臟缺血/再灌注20 min)的研究發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)處理和促紅細(xì)胞生成素顯著降低缺血/再灌注的心肌梗死面積，兩者聯(lián)合應(yīng)用更進(jìn)一步降低梗死面積且伴有 GSK-3β磷酸化表達(dá)的增加，而渥曼青霉素可逆轉(zhuǎn)缺血預(yù)處理和促紅細(xì)胞生成素處理后的GSK-3β磷酸化及心肌梗死面積的縮小；說(shuō)明PI3K/AKT信號(hào)通路是通過(guò)調(diào)節(jié)GSK-3β的磷酸化而保護(hù)心肌。Rahman等[31]通過(guò)對(duì)脂肪乳劑在大鼠Langendorff-perfused心臟缺血/再灌注模型(離體心臟通過(guò)主動(dòng)脈逆行插管灌注灌流液，平衡灌流20 min，停灌20 min，再灌注40 min)的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)脂肪乳劑處理后可分別增加P-AKT/P-GSK-3β的8倍、9倍，抑制mPTP的開(kāi)放，此過(guò)程可被LY294002抑制；說(shuō)明脂肪乳劑抑制MPTP的開(kāi)放和心肌細(xì)胞凋亡是通過(guò)PI3K/AKT/GSK-3β通路實(shí)現(xiàn)的。

3展望

對(duì)于終末期心臟病與不可矯治先天性心臟病患者的首選和確定有效的治療方法是心臟移植，在心臟移植中心肌IRI是難以避免的，通過(guò)上述可知PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路的激活對(duì)心肌細(xì)胞缺血/缺氧培養(yǎng)、心肌暖IRI及離體心臟的心肌IRI有保護(hù)作用，但對(duì)心臟移植中心臟摘取后心肌缺血冷保護(hù)及心臟移植后再灌損傷的作用報(bào)道較少，需要進(jìn)一步研究，為以后心臟移植中心肌的保護(hù)提供理論基礎(chǔ)。

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Study on the Correlation between PI3K/AKT/GSK-3β Signaling Pathway and Myocardial Ischemia Reperfusion InjuryYANGShu-liang1,HANYan1，LIZhan-qing2.(1.GraduateCollegeofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China; 2.DepartmentofCardiothoracicSurgery,AffiliatedHospitalofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China)

Abstract:Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B(PI3K/AKT) signaling pathway is found in tumor cells.With the development of molecular medicine,studies have found that the pathway has protective effect on organ ischemia-reperfusion injury protective through regulating a variety of downstream effector molecules,among which glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β) is the major one,therefore,the combination of the two studies makes it called PI3K/AKT/GSK-3β signaling pathway.It has been demonstrated that PI3K/AKT/GSK-3β signaling pathway has protective effect on cardiac ischemia/hypoxia,warm myocardial ischemia-reperfusion injury and isolated heart myocardium ischemia-reperfusion injury.But there has not been any report of the cold protective effect in heart transplantation on myocardial ischemia and reperfusion injury after transplantation,that it needs to be further explored.

Key words:Myocardial ischemic reperfusion injury; Phosphatidylinositol-3-kinase; Protein kinase B; Glycogen synthase kinase-3β; Signaling pathway

收稿日期：2014-06-13修回日期：2014-10-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.013

中圖分類(lèi)號(hào):R654.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)09-1571-04