邱美婷(綜述)，萬小平(審校)

(1.中國福利會(huì)國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 200030； 2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201620)

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雄激素受體在激素依賴性腫瘤中的研究進(jìn)展

邱美婷1△(綜述)，萬小平2※(審校)

(1.中國福利會(huì)國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 200030； 2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201620)

摘要：雄激素受體(AR)是類固醇激素受體家族成員，屬于受配體激活的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。AR在激素依賴性腫瘤中發(fā)揮重要作用。近年來對AR的研究發(fā)現(xiàn)，其既可以在胞質(zhì)中調(diào)控信號(hào)通路，也可以在胞核內(nèi)直接調(diào)控相關(guān)靶基因，從而參與腫瘤增殖、侵襲、細(xì)胞周期改變等過程。目前只有少數(shù)AR相關(guān)性藥物應(yīng)用于部分激素依賴性腫瘤，總結(jié)及深入研究AR作用機(jī)制能進(jìn)一步推進(jìn)AR靶向治療在激素依賴性腫瘤中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞:雄激素受體；激素依賴性腫瘤；前列腺癌；乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌

雄激素受體(androgen receptor， AR)是一種配體依賴性的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白。雄激素只有通過與AR作用才能發(fā)揮其各種生理效應(yīng)，故AR參與雄激素的各種生理調(diào)節(jié)功能。AR能調(diào)控各種靶基因的轉(zhuǎn)錄，在多種腫瘤中異常表達(dá)，AR尤其在激素依賴性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，研究有效針對AR的靶向治療是激素依賴性腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱門方向。現(xiàn)對國內(nèi)外有關(guān)AR在激素依賴性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1AR的生物學(xué)特性

1.1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)AR是類固醇激素受體家族成員，屬于受配體激活的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，其編碼基因位于X染色體的q11~12區(qū)，其編碼一條相對分子質(zhì)量約為110 000的蛋白，由910個(gè)氨基酸組成。整個(gè)分子包含4個(gè)不同功能區(qū)：①位于N端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū),該區(qū)域包含兩種多聚體(多聚谷氨酸及多聚脯氨酸)，多聚氨基酸結(jié)構(gòu)被認(rèn)為在轉(zhuǎn)錄激活方面起重要作用；②位于C端的配體結(jié)合區(qū)；③具有胞核定位信號(hào)的鉸鏈區(qū)；④DNA結(jié)合區(qū)。而DNA結(jié)合區(qū)又分為2個(gè)亞區(qū),每個(gè)亞區(qū)含有4個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基與1個(gè)鋅指結(jié)構(gòu),該區(qū)與孕激素受體及糖皮質(zhì)激素受體的同源性達(dá)80%以上[1]。

1.2活化機(jī)制AR在未激活狀態(tài)下，與熱激蛋白(如熱激蛋白90、熱激蛋白70或熱激蛋白56)結(jié)合，當(dāng)循環(huán)中的雄激素(睪酮、雙氫睪酮等)與AR的C端配體結(jié)合區(qū)結(jié)合后，通過構(gòu)象變化，熱激蛋白解離。隨后AR形成二聚體，當(dāng)其酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化后，AR進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，AR的DNA結(jié)合區(qū)與位于AR靶基因的啟動(dòng)子區(qū)或增強(qiáng)子區(qū)中的雄激素反應(yīng)元件結(jié)合，從而直接調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。除了直接調(diào)節(jié)靶基因，AR還可以在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)直接與細(xì)胞通路(如Src、Akt)相關(guān)蛋白反應(yīng)，通過細(xì)胞通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、侵襲、血管新生等細(xì)胞功能[2]。

2AR在激素依賴性腫瘤中的作用

2.1AR在前列腺癌中的作用前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展主要依賴于雄激素-AR信號(hào)通路，實(shí)際上雄激素去勢治療對大多數(shù)前列腺癌患者有明顯療效。然而對一部分患者，這種治療只有在治療階段的初期產(chǎn)生明顯的腫瘤抑制作用，隨后轉(zhuǎn)變成的雄激素去勢耐受性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)使腫瘤對這種治療方法產(chǎn)生耐受。在CRPC中，雖然雄激素水平低，但其受體AR卻異常激活，故了解AR在CRPC中的作用機(jī)制對改善CRPC患者預(yù)后可能有一定幫助。AR通過多種途徑影響CRPC的發(fā)生發(fā)展。Taylor等[3]發(fā)現(xiàn)高達(dá)60%轉(zhuǎn)移性CRPC患者中AR出現(xiàn)基因擴(kuò)增或基因過表達(dá)。另外基因突變在CRPC中也有重要作用。在CRPC患者中最常見的點(diǎn)突變位于AR 配體結(jié)合區(qū)密碼子670~678、701~730及874~910中[4]。Tomlins等[5]發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)前列腺癌中TMPRSS2基因與E26 transformation-specific(ETS)轉(zhuǎn)錄因子家族成員v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog(ERG)基因出現(xiàn)融合。這種染色質(zhì)重排可能就是AR所導(dǎo)致的，Mani等[6]發(fā)現(xiàn)AR與染色質(zhì)結(jié)合使得TMPRSS2和ERG之間的染色質(zhì)接近，從而促成基因融合。此外，輔助調(diào)節(jié)因子通過介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)及組蛋白修飾，在AR結(jié)合至染色質(zhì)促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄這一過程中起調(diào)控作用。與正常前列腺相比，前列腺癌中多種輔助調(diào)節(jié)因子異常表達(dá)，目前不同研究者在以下幾種輔助因子的研究中得到的研究結(jié)果較為統(tǒng)一：①異常升高,如SRC1、AIB1和ARA2;②異常降低，如TIP60、GSN、PIAS1和ARA5,提示這些輔助調(diào)節(jié)因子可能影響AR與靶基因結(jié)合并影響前列腺癌發(fā)生發(fā)展[7]。除了AR基因擴(kuò)增、突變及輔助調(diào)節(jié)因子改變外，腫瘤微環(huán)境在AR作用于CRPC過程中也起到舉足輕重的作用。前列腺癌間質(zhì)細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間的旁分泌或自分泌作用與前列腺癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)，雖然具體是哪些因子影響了間質(zhì)細(xì)胞及上皮細(xì)胞之間的這種交流還不明確，不過一系列旁分泌或自分泌因子(包括：表皮生長因子、纖維母細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子1、轉(zhuǎn)化生長因子β)可能在其中起調(diào)控作用[1]。除此以外，Takahashi等[8]還發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典Wnt通路作為一種涉及自分泌及旁分泌的信號(hào)通路介導(dǎo)了前列腺癌腫瘤生長。

2.2AR在乳腺癌中的作用乳腺癌和AR的關(guān)系目前研究較多。在乳腺癌組織中，AR表達(dá)水平與雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)及孕激素受體表達(dá)水平呈正相關(guān)，且在低級(jí)別、低分化乳腺癌中高表達(dá)[9]。在AR具體作用機(jī)制的研究方面，研究者發(fā)現(xiàn)AR在不同類別乳腺癌中所起作用有所不同，尤其與ERα是否表達(dá)有關(guān)。一方面，研究顯示在ERα陽性乳腺癌中AR起腫瘤抑制的作用，Niemeier等[10]發(fā)現(xiàn)在95% ERα陽性乳腺癌中AR陽性；Cops等[11]發(fā)現(xiàn)雄激素可以通過AR通路抑制T-47D乳腺癌細(xì)胞(ERα陽性)增殖。Szelei等[12]發(fā)現(xiàn)在過表達(dá)AR的Michigan Cancer Foundation-7(MCF-7)細(xì)胞系(ERα陽性)中雄激素能抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞周期停滯及干擾ERα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。Panet-Raymond等[13]發(fā)現(xiàn)AR通過直接與ERα結(jié)合來抑制ERα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄從而起到抑癌的作用。隨著Chip-seq技術(shù)的進(jìn)展，研究者認(rèn)為AR通過與ERα競爭性結(jié)合染色質(zhì)上雌激素反應(yīng)元件，從而拮抗了ERα信號(hào)通路[9]。此外，Lanzino等[14]發(fā)現(xiàn)AR通過直接結(jié)合至細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)啟動(dòng)子區(qū)并在DAX1基因的共同參與下使cyclin D1表達(dá)下調(diào)，從而達(dá)到抗增殖的作用。另一方面，研究顯示在ERα陰性乳腺癌中AR起腫瘤促進(jìn)的作用，Hall等[15]發(fā)現(xiàn)AR信號(hào)通路促進(jìn)MDA-MB-453 乳腺癌細(xì)胞系(ERα陰性)增殖。Robinson等[16]發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-453細(xì)胞中，AR發(fā)揮類似ER的作用，通過叉頭盒A1(Forkhead Box A1, FOXA1)起到促癌作用。Ni等[17]發(fā)現(xiàn)AR-Wnt-FOXA1-HER2信號(hào)通路促進(jìn)ER陰性/HER2陽性乳腺癌細(xì)胞增殖。Chia等[18]在之前研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)AR-HER2-ERK-CREB1-AR 形成的環(huán)路在ER陰性乳腺癌中起促癌作用。雖然在絕大多數(shù)研究中，AR在ER陰性乳腺癌細(xì)胞株中起促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，但Wang等[19]在MDA-MB-453細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)AR可以通過直接上調(diào)抑癌基因PTEN來抑制細(xì)胞增殖及細(xì)胞的存活。因此，在ER陰性乳腺癌中AR信號(hào)通路在細(xì)胞增殖方面的作用可能有雙重性，這可能與不同的實(shí)驗(yàn)條件有關(guān)。

2.3AR在子宮內(nèi)膜癌中的作用關(guān)于AR在子宮內(nèi)膜癌中作用的研究，目前大多集中在AR基因的改變上。在人類AR基因第一外顯子編碼區(qū)存在著多態(tài)性微衛(wèi)星序列即重復(fù)的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤序列[cytosine-adenine-guanin repeats,(CAG)n]。(CAG)n重復(fù)數(shù)的長度與AR表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。隨著(CAG)n重復(fù)序列的延長，AR轉(zhuǎn)錄功能下降。多名研究者已發(fā)現(xiàn)與正常子宮內(nèi)膜相比，在子宮內(nèi)膜癌患者中功能性AR (CAG)n重復(fù)數(shù)增多[20-21],但Yang等[22]將497例子宮內(nèi)膜癌患者以及作為對照組的1024例乳腺癌患者利用相同的方法進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者AR (CAG)n的重復(fù)長度與對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因組DNA 中某一特定核苷酸位置上發(fā)生了轉(zhuǎn)換、顛換、缺失或插入等變化。McGrath等[21]在2005年發(fā)現(xiàn)AR SNP與子宮內(nèi)膜癌之間沒有明顯關(guān)系。但是隨著病例數(shù)的增加及研究技術(shù)的提高，Yang等[22]在2009年發(fā)現(xiàn)AR SNP rs6152,rs1204038及rs1337082與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而其中AR SNP rs6152與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)性最顯著(P=0.02)。2010年Yang等[23]又發(fā)現(xiàn)，AR SNP 的新位點(diǎn)(rs12011793)與子宮內(nèi)膜癌高度相關(guān)。除了AR基因變化，其他關(guān)于AR在子宮內(nèi)膜癌中的研究進(jìn)展包括Chen等[24]發(fā)現(xiàn)AR可以增加CD133的表達(dá)水平，從而介導(dǎo)了子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對順鉑類化療藥物的耐藥性。在信號(hào)通路調(diào)控方面，Sahlin等[25]通過在兔子子宮模型中檢測胰島素樣生長因子1 信使RNA水平的方法，發(fā)現(xiàn)睪酮和雙氫睪酮能提高兔子子宮中胰島素樣生長因子1 信使RNA水平，從而提示在子宮中AR在與雄激素結(jié)合后可能促進(jìn)胰島素樣生長因子1通路的表達(dá)水平，該可能性需要進(jìn)一步的研究來支持。

2.4AR在其他激素依賴性腫瘤中的作用Giwercman等[26]發(fā)現(xiàn)雖然在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤患者中AR的(CAG)n長度與健康男性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是將睪丸生殖細(xì)胞腫瘤按不同病理類型進(jìn)行細(xì)分后，研究者發(fā)現(xiàn)單純精原細(xì)胞瘤與混合瘤患者中(CAG)n長度顯著低于非精原細(xì)胞瘤患者及健康男性，提示AR(CAG)n在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤不同亞型的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。Ligr等[27]發(fā)現(xiàn)p44可以作為AR的共激活因子在雄激素存在的情況下促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖及侵襲。

3AR相關(guān)性藥物在激素依賴性腫瘤治療方面的應(yīng)用

比卡魯胺可競爭性與AR結(jié)合，使AR轉(zhuǎn)錄失活并能增加AR降解，是一種有效的AR拮抗劑。CYP17A1是腎上腺及性腺糖皮質(zhì)激素合成的重要酶，醋酸阿比特龍是CYP17A1的特異性且不可逆的抑制劑，起到降低雄激素及雌激素的作用。恩雜魯胺也是一種AR拮抗劑，其對AR的親和力比起比卡魯胺更高，另外恩雜魯胺還能阻斷AR核定位；抑制共激活因子招募及阻礙AR與DNA結(jié)合。目前這3種AR拮抗劑已經(jīng)被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于前列腺癌的治療中。而在乳腺癌中，比卡魯胺和醋酸阿比特龍用于乳腺癌患者治療的研究已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)Ⅱ期，恩雜魯胺則處于臨床試驗(yàn)Ⅰ期階段[2]。由此可見靶向AR的藥物可能在不久的將來也會(huì)被有效運(yùn)用于乳腺癌的臨床治療中。

4展望

近年來AR與腫瘤的研究取得了重大進(jìn)展，尤其是在引入Chip-seq技術(shù)和adaptive rank-truncated product(ARTP)研究技術(shù)之后，此領(lǐng)域的發(fā)展更快。AR在組織中廣泛表達(dá)，并參與了眾多重要的細(xì)胞功能及信號(hào)通路的調(diào)控。目前為止，在多種腫瘤尤其是在激素依賴性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)AR的異常表達(dá)，并且這種異常表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前仍有許多亟待解決的問題,如進(jìn)一步發(fā)掘AR作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；完善AR在腫瘤中的突變位點(diǎn)譜，用于未來的基因水平診斷；探索AR與其他激素受體之間的關(guān)系，用于未來可能的雄激素與多種激素的聯(lián)合治療等。但是目前關(guān)于AR的基礎(chǔ)機(jī)制研究大多集中在前列腺癌及乳腺癌上，其在其他激素依賴性腫瘤中的作用機(jī)制研究甚少且缺乏系統(tǒng)性研究，制約了AR在臨床運(yùn)用上的進(jìn)展。繼續(xù)AR在激素依賴性腫瘤中的研究將為攻克相關(guān)疾病作出貢獻(xiàn)。

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Research Progress of Androgen Receptor in Hormone-dependent TumorsQIUMei-ting1,WANXiao-ping2.(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,InternationalPeaceMaternityandChildHealthHospital,ChinaWelfareInstitute,Shanghai200030,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,ShanghaiFirstPeople′sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201620,China)

Abstract:Androgen receptor(AR),a member of the family of steroid hormone receptors,is a cellular transcriptional factor activated by ligands.AR plays an important role in hormone-dependent tumors.In recent years,the researches have found that AR is involved in tumor progression such as cell proliferation,invasion,cell cycle by influencing signaling pathways in cytoplasm or by regulating its target genes in nucleus.Nowadays, only a few drugs related to AR are used in part of hormone-related tumors.Summarizing and deeply investigating AR function mechanisms are helpful to improve the application of the AR targeting therapy.

Key words:Androgen receptor; Hormone-dependent tumor; Prostate cancer; Breast cancer; Endometrial cancer

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-12-08編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金 (81272885；81172476)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.003

中圖分類號(hào):R73

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)09-1543-03