邱毓琪(綜述)，易村犍(審校)

(1.長江大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，湖北 荊州 434000； 2.長江大學附屬第一醫(yī)院婦產科，湖北 荊州 434000)

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鉑類耐藥卵巢癌治療的研究進展

邱毓琪1△(綜述)，易村犍2※(審校)

(1.長江大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，湖北 荊州 434000； 2.長江大學附屬第一醫(yī)院婦產科，湖北 荊州 434000)

摘要：盡管手術及化療技術在近30年有很大改進，但上皮性卵巢癌的病死率依然居婦科腫瘤之首。而鉑類耐藥卵巢癌由于對以鉑類為基礎的一線化療藥物耐受，預后更差?，F(xiàn)有治療包括以紫杉醇、托泊替康、多柔比星、吉西他濱為基礎的標準化療，主要針對血管內皮生長因子受體、表皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、葉酸受體等的單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑及聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶抑制劑等。

關鍵詞：卵巢癌；鉑類耐藥；治療

卵巢癌起病隱匿，75%的患者確診時已為晚期并伴有廣泛轉移，手術常不能完全切除，故目前最常用的治療方案為腫瘤減滅術+以鉑類為基礎的藥物聯(lián)合化療；雖然80%患者對以鉑類為基礎的一線化療方案敏感，但復發(fā)率卻高達60%以上；其中大部分患者在一線化療后出現(xiàn)繼發(fā)性鉑類耐藥，導致復發(fā)性卵巢癌患者預后極差[1]?，F(xiàn)在卵巢癌治療最大的障礙是其原發(fā)性或繼發(fā)性鉑類耐藥的產生，近年來關于鉑類耐藥卵巢癌新治療方案的探索已成為治療該類疾病的新趨勢。鉑類耐藥是指患者在使用以鉑類為基礎的藥物化療后6個月內復發(fā)，且化療期間病情穩(wěn)定[2]?，F(xiàn)就鉑類耐藥巢癌治療的研究進展綜述如下。

1化療

鉑類耐藥卵巢癌患者應用的化療藥物為與鉑類化合物無交叉耐藥性的單細胞毒性藥物[3]，現(xiàn)被列為標準的化療藥物有紫杉醇、托泊替康、聚乙二醇多柔比星脂質體和吉西他濱[4]。紫杉醇為微管抑制劑，具有聚合和穩(wěn)定細胞內微管的作用，致使快速分裂的腫瘤細胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使微管不再分開，可阻斷細胞在細胞周期的G2與M期，使癌細胞復制受阻而死亡[5]。在2006年進行的Ⅱ期臨床試驗中觀察到，鉑類耐藥卵巢癌患者對每周使用紫杉醇的反應率為20.9%[6]；之后進行的Ⅲ期試驗中(所有患者均為復發(fā)性卵巢癌，其中50%為鉑類耐藥)發(fā)現(xiàn)，以該藥1周或3周為一個使用療程時，患者在反應率、無進展生存期以及總體生存期上差異無統(tǒng)計學意義，但后者造成的不良反應明顯高于前者[7]。在近期進行的Ⅱ期臨床期試驗中，Lortholary等[8]將患者分為三組，單獨使用紫杉醇組、紫杉醇聯(lián)合卡鉑組及單獨使用托泊替康組，結果顯示，三組治療方案在反應率及無進展生存期上差異無統(tǒng)計學意義，但紫杉醇聯(lián)合卡鉑組增加了患者的化療不良反應(超敏反應、發(fā)熱、貧血等)。托泊替康為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，可誘導DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈松解，與拓撲異構酶Ⅰ和DNA形成三元復合物，該復合物與復制酶相互作用時可產生雙股DNA損傷，最終導致細胞凋亡[9]。在美國婦科腫瘤學組進行的Ⅱ期臨床試驗中，Rose等[10]發(fā)現(xiàn)，耐鉑類及紫杉醇的患者對托泊替康的反應率為32%。在一項進行的Ⅲ期臨床試驗中，托泊替康與紫杉醇相比，患者無進展生存期延長，對托泊替康的反應率亦相對較高[9]，但患者常因嚴重的骨髓抑制而停藥。多柔比星是一種葸環(huán)類廣譜抗腫瘤抗生素，其平面環(huán)插入堿基對之間從而與DNA結合形成復合物，嚴重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質合成，最終引起細胞凋亡；但因其易致心臟毒性及骨髓抑制等不良反應而使應用受到了限制[11]。由聚乙二醇修飾的脂質體包裹的多柔比星空間結構穩(wěn)定，具有心臟毒性低、血漿循環(huán)時間長、腫瘤靶向性強的特征，故稱為聚乙二醇多柔比星脂質體(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)[12]。關于PLD治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性在一些Ⅱ期臨床試驗中已經得到了證實。1997年，Muggia等[13]報道患者對PLD的反應率為26%，中位無進展生存期為5.7個月，總體生存期為11個月。隨后的Ⅲ期臨床試驗顯示，相對托泊替康而言，患者對PLD的反應率較高[4]，但其最嚴重的不良反應為掌足紅腫疼痛[14]。吉西他濱為一種細胞周期特異性抗代謝類核苷類似物，可插入DNA雙鏈中導致DNA停止復制，從而誘導細胞凋亡；在已報道的Ⅲ期臨床試驗中，吉西他濱與PLD在反應率及無進展生存期上差異無統(tǒng)計學意義，其不良反應主要為骨髓抑制及肝腎功能損害[15]。除了以上這些經典藥物之外，現(xiàn)在處于臨床試驗階段的鉑類耐藥卵巢癌化療藥還有谷胱甘肽類似物前藥環(huán)磷酰胺、微管解聚抑制劑帕妥匹隆和伊沙匹隆[16-19]。2009年，進行的針對鉑類耐藥卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗表明，相對PLD及托泊替康而言，應用坎磷酰胺治療時患者耐受性良好，但中位無進展生存期較低[16]。De Geest等[18]進行的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，鉑類耐藥卵巢癌患者對伊沙匹隆的反應率為14.3%，患者中位無進展生存期及總體生存期分別為4.4個月和14.8個月。Ⅲ期臨床試驗中，帕妥匹隆與PLD在中位總體生存期及無進展生存期上差異無統(tǒng)計學意義，但患者對其反應率比PLD要高(15.5%比7.9%)[19]。

2分子靶向治療

近年來建立在分子生物學模型基礎上的靶向治療，以其有效性逐漸成為研究熱點。分子靶向治療是以腫瘤過度表達或特異表達的某些標志性分子為靶點，選擇針對性的阻斷劑，有效干預受該標志性分子調控并與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關的信號轉導通路，進而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果[20]。

2.1抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體通路抑制劑貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，其通過與VEGF競爭性結合相應受體，阻斷VEGF經由VEGF受體1進行的信號轉導，抑制腫瘤內皮細胞增殖及新生血管生成[21]。近年來，陸續(xù)有關于貝伐單抗聯(lián)合其他化療藥物治療鉑類耐藥卵巢癌的報道。Verschraegen等[22]進行的一項關于PLD聯(lián)合貝伐單抗的Ⅱ期臨床試驗中，46例患者的平均無進展生存時間為6.6個月，總體生存時間為33.2個月，總體反應率為30.2%。在Barber等[23]進行的一項回顧性研究中，66例鉑類耐藥復發(fā)性卵巢癌患者接受貝伐單抗的用量為10 mg/kg，每2周靜脈使用1次+每日口服環(huán)磷酰胺50 mg；其中藥物對7例(10.6%)患者完全有效、21例(31.8%)患者部分有效，總反應率為42.4%；對藥物敏感患者的平均無進展生存時間為5個月，總體生存時間為20個月；對藥物耐受患者的總體生存時間為9個月。盡管貝伐單抗在鉑類耐藥卵巢癌臨床研究中作用突出，但由于VEGF在正常組織的生理活動中也發(fā)揮著重要作用，因此抑制VEGF會導致一些特有的不良反應發(fā)生(如高血壓、血栓形成、黏膜出血，其中胃腸穿孔則是較為嚴重的不良反應)，必須給予高度重視[24]。阿柏西普是一種針對VEGF合成的偽裝受體，可與VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子等配體結合，但不具備VEGF的功能，從而能促使腫瘤血管凋亡[4]。另外，阿柏西普還能抑制新生血管形成及使殘存的異常腫瘤血管正?；?；因此，可起到減輕腫瘤負荷及減少腹水的作用[25]。在Tew等[26]進行的隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗中，對鉑類耐藥卵巢癌患者分別靜脈給予阿柏西普2 mg和4 mg；患者對藥物的應答率分別為0.9%和4.6%，臨床有效率(總反應率+病情穩(wěn)定>6個月的病患率)分別為12.3%和11%，其不良反應與貝伐單抗類似。索拉非尼是首個口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其通過抑制VEGF受體以及血小板源性生長因子受體的酪氨酸激酶活性，阻斷腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖而抑制腫瘤生長[27]。在Ramasubbaiah等[28]進行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，使用索拉非尼聯(lián)合托泊替康治療27例鉑類耐藥卵巢癌患者及3例原發(fā)性腹膜癌患者，其中5例患者對藥物部分應答，14例病情穩(wěn)定；不良反應有白細胞減少、血小板減少及貧血，分別占23%、17%、10%；疲乏、惡心、嘔吐為7%。

2.2抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路抑制劑馬妥珠單抗是人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，與EGFR具有高親和力[29]。由于細胞Fc受體可以識別免疫球蛋白G1的Fc部分[30]，因此可以預測，馬妥珠單抗可通過觸發(fā)抗體依賴性細胞毒作用而使過表達EGFR的腫瘤細胞凋亡[30]。但在Seiden等[31]進行的Ⅱ期臨床試驗中，37例患者對單獨使用馬妥珠單抗的反應率卻幾乎為0%。吉非替尼和厄洛替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其可與表達EGFR細胞內的ATP結合位點上的腺苷三磷酸競爭，從而阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號轉導通路，阻礙腫瘤生長、轉移及血管生成，并可誘導腫瘤細胞的凋亡[32-33]。Murphy和Stordal[34]通過對近年來吉非替尼聯(lián)合厄洛替尼治療鉑類耐藥非小細胞肺癌及卵巢癌的文獻進行綜述后發(fā)現(xiàn)，鉑類耐藥卵巢癌患者對吉非替尼和厄洛替尼的應答率極低(0%～5.9%)；兩藥最常見的不良反應均為腹瀉及皮疹，但無需中斷用藥即可恢復。

2.3聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聚腺苷二磷酸核糖聚合酶為DNA修復酶，可通過修復損傷的DNA來維護細胞及基因組的穩(wěn)定性。使用該類抑制劑可引發(fā)細胞非同源修復機制，最終造成細胞死亡，其代表藥物有Iniparib和奧拉帕利[4]。在一項關于Iniparib聯(lián)合卡鉑和吉西他濱治療鉑類耐藥卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，患者對聯(lián)合藥物的反應率為31.6%，中位無進展生存期為5.9個月；患者對Iniparib耐受性較好，不良反應主要為輕微的胃腸道反應和輕微的骨髓抑制[35]。

2.4葉酸受體抑制劑培美曲塞為抗葉酸制劑,通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長；在一項以培美曲塞為二線藥物治療復發(fā)性鉑類耐藥卵巢癌及原發(fā)性腹膜癌的Ⅱ期臨床試驗中，患者對培美曲塞的反應率為21%，無進展生存期為2.9個月，總體生存期為11.4個月；法利珠單抗是一種針對α葉酸受體的人源化免疫球蛋白G1抗體制劑，可抑制α葉酸受體過度表達細胞的生長，并激活抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用；由于α葉酸受體在非惡性腫瘤細胞中幾乎不表達，因而法利珠單抗可發(fā)揮靶向抗腫瘤治療作用[4]。Konner等[36]在一項Ⅰ期臨床試驗中，對鉑類耐藥卵巢癌患者使用法利珠單抗治療并觀察其療效，結果表明，患者對藥物耐受性好，其中36%的患者病情穩(wěn)定，且未觀察到其引起的不良反應。

3小結

分子靶向治療與傳統(tǒng)手術和放、化療相比，針對與腫瘤發(fā)病相關的小分子有的放矢，調節(jié)及穩(wěn)定腫瘤細胞，且不良反應輕微，因此其作為腫瘤治療的第4種治療模式日益受到重視。但目前的分子靶向治療方法多局限于臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗，缺乏多中心、大樣本、隨機對照的臨床試驗來驗證療效。鉑類耐藥卵巢癌尚無標準治療方案，實際工作中應根據患者具體情況制訂個體化的治療方案。

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Research Progress on Treatment of Platinum-resistant Ovarian Cancer

QIUYu-qi1，YICun-jian2.

(1.MedicalCollegeofYangtzeUniversity，Jingzhou434000,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofYangtzeUniversity,Jingzhou434000,China)

Abstract:Despite surgery skill and chemotherapy technology have greatly improved in the past 30 years,the mortality of epithelial ovarian cancer still ranks first among all gynecological tumors.The prognosis of platinum-resistant ovarian cancer is even worse because of its tolerance to first-line platinum-based chemotherapy drugs.Currently there are four standard chemotherapy drugs used for the platinum-resistant patients: paclitaxel,topotecan,doxorubicin,gemcitabine,mainly targeted at the vascular endothelial growth factor receptor pathway,epidermal growth factor receptor pathway,platelet-derived growth factor receptor pathway,the folate receptor,small molecule tyrosine kinase inhibitor,and poly adenosine diphosphate-ribosyl transferase inhibitors.

Key words:Ovarian cancer; Platinum-resistant; Treatment

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.020

中圖分類號：R711

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0437-04

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-08-14編輯：鄭雪