陳國(guó)歡(綜述)，林群英(審校)

(福建莆田學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 莆田 351100)

?

整合素與血管生成的關(guān)系研究進(jìn)展

陳國(guó)歡※(綜述)，林群英(審校)

(福建莆田學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 莆田 351100)

摘要：整合素是一類(lèi)由α、β兩個(gè)亞基組成的異源二聚體，是一種細(xì)胞黏附分子；其配體是細(xì)胞外基質(zhì)成分，參與細(xì)胞黏附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管生成等眾多生理、病理過(guò)程，具有廣泛的生物學(xué)功能。血管生成是指在微血管床上芽生出新的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)，此過(guò)程離不開(kāi)整合素。整合素與眾多促血管生成的細(xì)胞因子交互作用，通過(guò)參與內(nèi)皮細(xì)胞的激活、遷移、增殖和抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等過(guò)程，從而在血管生成過(guò)程中起重要作用。該文就整合素與血管生成的關(guān)系研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：整合素；血管生成；內(nèi)皮細(xì)胞；功能；機(jī)制

整合素是一種廣泛分布于多種細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白受體，大多為依賴(lài)于鈣離子的親異性細(xì)胞黏附分子。血管生成是組織生長(zhǎng)、發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)、慢性炎癥發(fā)展、腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等生理、病理基礎(chǔ)；整合素是調(diào)節(jié)血管生成極其重要的因子，其和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)特異性結(jié)合后介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、遷移、增殖、抑制凋亡等過(guò)程中起重要作用[1]。近幾年來(lái)，以整合素為靶點(diǎn)的研究方興未艾，在一些惡性腫瘤的靶向治療、缺血性心臟病的誘導(dǎo)性血管生成、血管增殖性疾病、炎癥性疾病的治療等領(lǐng)域有著眾多的研究和臨床應(yīng)用?，F(xiàn)就整合素與血管生成的關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1整合素的組成和結(jié)構(gòu)

1.1整合素的組成整合素家族是由α、β兩個(gè)亞基通過(guò)非共價(jià)鍵連接的異源二聚體分子，每種α、β亞基都是Ⅰ型穿膜糖蛋白[2]。α亞基相對(duì)分子質(zhì)量為(120～180)×103，β亞基為(90～110)×103；哺乳動(dòng)物中至少由18種α亞基(α1～α11、αL、αM、αV、αⅡb、αD、αE、αX)和9種β亞基(β1～β9)組成25種不同的整合素[3]。一種整合素可存在于多種不同的細(xì)胞表面，而一種細(xì)胞又可表達(dá)幾種不同的整合素。整合素的兩個(gè)亞基均含有3個(gè)區(qū)域，即長(zhǎng)的胞外區(qū)(700～1100個(gè)氨基酸)、跨膜區(qū)和短的胞內(nèi)區(qū)(20～60個(gè)氨基酸)；但β4亞基是個(gè)例外，其胞內(nèi)區(qū)超過(guò)1000個(gè)氨基酸[4]。兩個(gè)亞基功能各異，α亞基與基質(zhì)特異性黏附有關(guān)，β亞基則主要參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；整合素可與ECM發(fā)生類(lèi)似“受體-配體”的結(jié)合反應(yīng)，主要通過(guò)識(shí)別配體分子中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(RGD)而發(fā)生粘連[5]。利用整合素和RGD序列特異性結(jié)合這一特點(diǎn)，科學(xué)家設(shè)計(jì)出高度針對(duì)腫瘤細(xì)胞治療的藥物和載體并應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)和臨床的靶向治療[6]。α亞基胞外區(qū)有一重復(fù)序列，這一結(jié)構(gòu)可能有助于其與二價(jià)陽(yáng)離子的結(jié)合，后者將影響配體的特異性和親和性[3]。整合素α、β亞基的胞外區(qū)有一鉸鏈樣結(jié)構(gòu)，由N末端球形區(qū)域相連形成，是胞外配體結(jié)合部位；跨膜區(qū)相對(duì)保守，但近膜區(qū)域變異多樣，故功能不盡相同；整合素的胞內(nèi)區(qū)通過(guò)一些肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白(如黏附斑激酶、黏附蛋白等)與肌動(dòng)蛋白相連，導(dǎo)致胞內(nèi)酶鏈系統(tǒng)激活并發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。

1.2整合素的結(jié)構(gòu)整合素的大體結(jié)構(gòu)可概括為“一頭連二腿”。 “一頭”位于胞外區(qū)，是配體結(jié)合域，由α亞基中的β片層結(jié)構(gòu)和β亞基中的Ⅰ結(jié)構(gòu)域組成，兩者形成凹槽結(jié)構(gòu)，可結(jié)合含有RGD序列的小的環(huán)狀多肽[8]；“二腿”則是指α亞基中的Calf1、Thigh、Calf2 3個(gè)結(jié)構(gòu)域和β亞基中的Hybrid、PSI(plexin-semaphorin-integrin)、4個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域和β尾部結(jié)構(gòu)域[3]。

2整合素的配體

大多數(shù)整合素家族成員的配體是ECM成分(如層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、玻連蛋白、膠原蛋白、血小板凝血酶敏感蛋白、細(xì)胞間黏附分子1、C3b、血管細(xì)胞黏附分子、Von Willbrand因子等)；一個(gè)整合素分子可結(jié)合多種配體或單一配體(較少見(jiàn))，不同的整合素也可結(jié)合相同的配體[9]。

3整合素的功能

整合素的功能因組成亞基不同而各異，其α/β組合形式?jīng)Q定著配體與受體結(jié)合的特異性；例如，β1亞基主要介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的黏附；β2亞基主要介導(dǎo)白細(xì)胞間的相互作用；β3亞基主要介導(dǎo)血小板的聚集、血栓形成[3]。整合素通過(guò)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮功能，其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是灶性黏附，含配體-整合素-細(xì)胞骨架跨膜信息系統(tǒng)；整合素生物學(xué)功能廣泛，參與和調(diào)節(jié)血管生成過(guò)程從而在腫瘤侵襲、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中起著重要作用；還可介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞凋亡；調(diào)節(jié)白細(xì)胞募集、免疫應(yīng)答；參與創(chuàng)面修復(fù)、血液凝固等[10-15]。

4血管生成

血管生成是指活體組織在毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的基礎(chǔ)上生長(zhǎng)出新的毛細(xì)血管性血管的過(guò)程。它是在血管生成因子的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移形成血管條索并出芽、分支形成血管網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜過(guò)程；其主要步驟為血管細(xì)胞外基膜和內(nèi)皮基質(zhì)降解；內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖、遷移、形成管腔；內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基膜；周細(xì)胞包繞基膜，新生毛細(xì)血管成熟[16]。血管生成見(jiàn)于多種生理病理過(guò)程中(如動(dòng)物胚胎發(fā)育、損傷和炎癥的愈合、腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病灶破壞、動(dòng)脈粥樣硬化等)，且血管生成是一種復(fù)雜的、多步驟的過(guò)程，涉及在各種生長(zhǎng)因子、黏附因子、抑制因子共同調(diào)節(jié)下，依靠?jī)?nèi)皮細(xì)胞、ECM、其他周?chē)?xì)胞三者間的相互作用才能完成[17]。

5整合素在血管生成中的作用及其機(jī)制

血管生成過(guò)程需要在眾多細(xì)胞因子間以特定的時(shí)空方式相互調(diào)節(jié)下完成，其中恰當(dāng)?shù)恼纤睾虴CM作用是血管生成十分重要的兩個(gè)因素[18]。許多整合素分子均能影響血管生成(如αVβ3、α5β1、α2β1、α1β1等)，其中以α1β3尤為重要[19]。國(guó)內(nèi)有研究表明，含有RGD序列的蛋白質(zhì)、聚合物、藥物、脂質(zhì)體、病毒或基因運(yùn)輸載體等可特異地靶向結(jié)合到腫瘤細(xì)胞αVβ3表面，從而具有直接抗腫瘤細(xì)胞增殖、黏附、遷移、浸潤(rùn)和腫瘤血管新生等功能[20]。

5.1參與內(nèi)皮細(xì)胞的激活和遷移αVβ3整合素可通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶完成這一過(guò)程，其同時(shí)黏附基質(zhì)金屬蛋白酶和ECM，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌和誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶激活，后者可降解ECM成分，并使內(nèi)皮細(xì)胞的特異性激活因子——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子從ECM中釋放出來(lái)，從而為內(nèi)皮細(xì)胞遷移打下基礎(chǔ)[21]。

5.2介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖微血管生成的一個(gè)重要步驟是激活后的內(nèi)皮細(xì)胞增殖(從G1期進(jìn)入S期)，此過(guò)程需要通過(guò)整合素與生長(zhǎng)因子的協(xié)同作用；雖然兩者都能激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，但它們單獨(dú)作用時(shí)均不足以刺激產(chǎn)生下游信號(hào)周期蛋白D1，而周期蛋白D1和p21的表達(dá)是內(nèi)皮細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期所必須的[22]。故只有聯(lián)合整合素和生長(zhǎng)因子兩種信號(hào)才能激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。

5.3抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡眾所周知，體外無(wú)血清體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，胞外基質(zhì)的各種分子，如玻連蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、骨生成素等可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡；其機(jī)制是玻連蛋白和骨生成素與α5β3結(jié)合后通過(guò)鳥(niǎo)苷三磷酸結(jié)合蛋白原癌基因產(chǎn)物和酪氨酸激酶Src，誘導(dǎo)胞內(nèi)核因子κB表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞存活[23]。而α5β3中和抗體則可阻斷這種作用，證明α5β3可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。不同的整合素抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制不盡相同，αVβ3與胞外配體結(jié)合后通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶途徑抑制p53活性，降低p21WAF/CIP1(一種細(xì)胞周期抑制劑)的表達(dá)，結(jié)果Bcl-2/Bax比值增加、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[24]。與上實(shí)驗(yàn)方法相似，應(yīng)用αVβ3的單克隆抗體后觀察到p53基因被激活，p21表達(dá)上升，最終誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[25]。

5.4整合素參與血管生成研究表明，促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子主要有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成素、血小板來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、存活蛋白、促紅細(xì)胞生成素等，尤以前兩者為重要；另一類(lèi)促進(jìn)血管生成的物質(zhì)是黏附因子[26]?；|(zhì)金屬蛋白酶降解基膜糖蛋白及ECM成分后內(nèi)皮細(xì)胞激活，整合素分子和配體相結(jié)合，通過(guò)介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附，促進(jìn)新生血管成熟和穩(wěn)定[27]。實(shí)驗(yàn)表明，整合素α6亞基能增加生長(zhǎng)因子50%生物學(xué)效能，而應(yīng)用單克隆抗α6抗體后血管生成消失[28]。此外，α5β1在前列腺轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中高表達(dá)，且與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體正相關(guān)，說(shuō)明α5β1整合素與腫瘤組織血管生成和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[29]。整合素與多種細(xì)胞因子交互作用、相互協(xié)同，最終促進(jìn)血管生成。

6小結(jié)

整合素和血管生成過(guò)程緊密聯(lián)系，共同存在并參與眾多生理、病理過(guò)程。通過(guò)研究，有望在某些炎癥性疾病(如多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病)新的分子靶點(diǎn)藥物研發(fā)、肺癌等惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的靶向治療、預(yù)后判斷和藥物開(kāi)發(fā)、缺血性心臟病的誘導(dǎo)性血管生成治療、實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重構(gòu)、改善心功能等領(lǐng)域開(kāi)辟新思路，取得突破并應(yīng)用于臨床[30-32]。然而，整合素和血管生成兩者之間的作用方式、機(jī)制及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是很復(fù)雜的，隨著對(duì)其研究的進(jìn)一步深入，相信其會(huì)在更廣闊的領(lǐng)域發(fā)揮更重要的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]解元，王樂(lè)民.整合素在人體機(jī)能中的作用[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2010，31(1):107-111.

[2]Zhang K，Chen J.The regulation of integrin function by divalent cations[J].Cell Adh Migr，2012，6(1):20-29.

[3]Campbell ID，Humphries MJ.Integrin structure，activation，and interactions[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2011，3(3)：a004994.

[4]Staunton DE，Lupher ML，Liddington R，etal.Targeting integrin structure and function in disease[J].Adv Immunol，2006，91:111-157.

[5]Wolfenson H，Lavelin I，Geiger B.Dynamic regulation of the structure and functions of integrin adhesions[J].Dev cell，2013，24(5):447-458.

[6]Marelli UK，Rechenmacher F，Sobahi TR，etal.Tumor Targeting via Integrin Ligands[J].Front Oncol，2013，3：222.

[7]Murakami M，Simons M.Regulation of vascular integrity[J].J Mol Med(Berl)，2009，87(6):571-582.

[8]Gilcrease MZ.Integrin signaling in epithelial cells[J].Cancer Lett，2007，247(1):1-25.

[9]孫沛，許云祿.整合素及其拮抗劑的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)專(zhuān)論，2007，16(11)：1-3.

[10]Scales TM，Parsons M. Spatial and temporal regulation of integrin signalling during cell migration[J].Curr Opin Cell Biol，2011，23(5):562-568.

[11]Xiong J，Balcioglu HE，Danen EH.Integrin signaling in control of tumor growth and progression[J].Int J Biochem Cell Biol，2013，45(5):1012-1015.

[12]Herter J，Zarbock A.Integrin Regulation during Leukocyte Recruitment[J].J Immunol，2013，190(9):4451-4457.

[13]陳國(guó)歡，王挹青，郭晉村.血管生成素1通過(guò)整合素對(duì)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附、活力及抗凋亡影響[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2009，13(23):4511-4516.

[14]Oh JE，Jang da H，Kim H，etal.alpha3beta1 integrin promotes cell survival via multiple interactions between 14-3-3 isoforms and proapoptotic proteins[J].Exp Cell Res，2009，315(18):3187-3200.

[15]Jain P,Coisne C,Enzmann G，etal.Alpha4beta1 integrin mediates the recruitment of immature dendritic cells across the blood-brain barrier during experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Immunol，2010，184(12):7196-7206.

[16]Randi AM,Laffan MA,Starke RD.Von Willebrand factor,angiodysplasia and angiogenesis[J].Mediterr J Hematol Infect Dis，2013，5(1):e2013060.

[17]Nicosia RF,Zorzi P,Ligresti G,etal.Paracrine regulation of angiogenesis by different cell types in the aorta ring model[J].Int J Dev Biol，2011，55(4/5):447-453.

[18]Bohnsack BL,Hirschi KK.Red light,green light:signals that control endothelial cell proliferation during embryonic vascular development[J].Cell Cycle,2004，3(12):1506-1511.

[19]Danhier F，Le Breton A，Préat V.RGD-based strategies to targetalpha(v) beta(3)integrin in cancer therapy and diagnosis[J].Mol Pharm，2012,9(11):2961-2973.

[20]鄭媛媛，王繼紅，李慶偉.以整合素α3β1為靶點(diǎn)的GRD配體在抗腫瘤血管新生中的應(yīng)用[J].腫瘤防治中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2013，28(4):299-305.

[21]Fishman DA,Liu Y,Ellerbroek SM,etal.Lysophosphatidic acid promotes matrix metalloproteinase(MMP)activation and MMP-dependent invasion in ovarian cancer cells[J].Cancer Res，2001，61(7):3194-3199.

[22]Fournier AK,Campbell LE,Castagnino P,etal.Rac-dependent cyclin D1 gene expression regulated by cadherin- and integrin-mediated adhesion[J]. J Cell Sci，2008，121(Pt 2):226-233.

[23]Scatena M,Almeida M,Chaisson ML,etal.NF-kappaB mediates alphavbeta3 integrin-induced endothelial cell survival[J].J Cell Biol，1998，141(4):1083-1093.

[24]Stromblad S,Becker JC,Yebra M,etal.Suppression of p53 activity and p21WAF1/CIP1 expression by vascular cell integrin alphaⅤbeta3 during angiogenesis[J].J Clin Invest，1996，98(2):426-433.

[25]Zhou X,Murphy FR,Gehdu N,etal.Engagement of alphavbeta3 integrin regulates proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells[J]. J Biol Chem，2004，279(23):23996-24006.

[26]Albitar M.Angiogenesis in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome[J].Acta Haematol，2001，106(4):170-176.

[27]Nisato RE,Hosseini G,Sirrenberg C,etal.Dissecting the role of matrix metalloproteinases(MMP)and integrin alpha(v)beta3 in angiogenesis in vitro:absence of hemopexin C domain bioactivity,but membrane-Type1-MMP and alpha(v)beta3 are critical[J].Cancer Res，2005，65(20):9377-9387.

[28]Matou S,Colliec-Jouault S,Galy-Fauroux I,etal.Effect of an oversulfated exopolysaccharide on angiogenesis induced by fibroblast growth factor-2 or vascular endothelial growth factor in vitro[J].Biochem Pharmacol，2005，69(5):751-759.

[29]Chen J，De S,Brainard J,etal.Metastatic properties of prostate cancer cells are controlled by VEGF[J].Cell Commun Adhes，2004，11(1):1-11.

[30]Davenport RJ，Munday JR.Alpha4-integrin antagonism-an effective approach for the treatment of inflammatory diseases?[J].Drug Discov Today，2007，12(13/14)：569-576.

[31]穆昱，陳艷.整合素與肺癌[J].腫瘤防治研究，2011，38(3):352-354.

[32]Fong YC，Lin SC，Huang CY，etal.Osteopontin increases lung cancer cells migration via activation of the alphaVbeta3 integrin/FAK/Akt and NF-kappaB dependent pathway[J].Lung Cancer，2009，64(3):263-270.

《醫(yī)學(xué)綜述》雜志被美國(guó)化學(xué)文摘社收錄

美國(guó)化學(xué)文摘社(CAS)是全球最大、最全面的化學(xué)和科學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)提供機(jī)構(gòu)，是美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)(ACS)的分支機(jī)構(gòu)。美國(guó)《化學(xué)文摘》是涉及學(xué)科領(lǐng)域最廣、權(quán)威性最高、影響力最大、實(shí)用性最強(qiáng)、收集文獻(xiàn)類(lèi)型最全、提供檢索途徑最多、部卷也最為龐大的一種著名的世界性檢索工具。

《醫(yī)學(xué)綜述》雜志接到美國(guó)化學(xué)文摘社(CAS)中國(guó)文獻(xiàn)處理中心通知，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估，本刊被列入美國(guó)化學(xué)文摘社2012年中國(guó)期刊收錄名單，進(jìn)入國(guó)際著名文摘數(shù)據(jù)庫(kù)。由此，標(biāo)志著本刊辦刊水平和學(xué)術(shù)地位得到了國(guó)際化學(xué)文獻(xiàn)檢索權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。這是廣大作者和全體編審人員的榮耀，是億萬(wàn)讀者的福音，也是我們跨出了與國(guó)際交流的第一步，實(shí)現(xiàn)了成為國(guó)際權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源期刊的工作目標(biāo)。

《醫(yī)學(xué)綜述》歡迎您閱讀，歡迎您賜稿，歡迎您指導(dǎo)。

Research Progress on the Relationship between Integrin and Angiogenesis

CHENGuo-huan,LINQun-ying.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,AffiliatedHospitalofPutianUniversity，Putian351100，China)

Abstract：As a kind of cell adhesion molecules，integrin is a heterodimer composed of α and β subunits.With extracellular matrix components as its ligand,integrin involves in a variety of physiological and pathological process,such as cell adhesion,signal transduction,angiogenesis,etc,,with a wide range of biological functions.Angiogenesis is the process of sprouting new capillary-based vascular system in the microvascular bed,it′s inseparable from the involvement of integrin.Integrin interacts with many cytokines stimulating vascularization and plays an important role in angiogenesis through participating in theactivation,migration,proliferation of endothelial cells,and inhibiting apoptosis of endothelial cell,and so on.

Key words：Integrin； Angiogenesis； Endothelial cell； Function； Mechanism

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.014

中圖分類(lèi)號(hào)：R34

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0420-03

收稿日期：2013-07-22修回日期：2014-05-15編輯：相丹峰 2014-04-04修回日期：2014-07-30編輯：鄭雪