楊穎丞，唐小平，喻　林(綜述)，陳　莊※(審校)

(1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學實驗中心，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000)

?

腫瘤醫(yī)學

轉(zhuǎn)化生長因子β1基因多態(tài)性與消化道惡性腫瘤的相關性

楊穎丞1，唐小平1，喻林2(綜述)，陳莊1※(審校)

(1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學實驗中心，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000)

摘要：轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β1是TGF-β家族中的一個重要成員，近年來對TGF-β1基因的研究發(fā)現(xiàn)，其基因多態(tài)性影響蛋白的轉(zhuǎn)錄，并與TGF-β1血漿水平相關，在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β1基因多態(tài)性在疾病的發(fā)展過程中具有復雜性, 并可能具有人群特異性及疾病特異性，其與食管癌、胃癌，結直腸癌等消化道腫瘤的關系也在不斷被研究，但研究結果不一。

關鍵詞：消化道惡性腫瘤； 轉(zhuǎn)化生長因子β1; 基因多態(tài)性

隨著社會發(fā)展的不斷進步，近年來，惡性腫瘤發(fā)病率日漸升高。據(jù)全國癌癥調(diào)查中心統(tǒng)計，2010年，我國癌癥新發(fā)病例約309萬例，發(fā)病率高達235.23/10萬人[1]。我國每年因腫瘤死亡的病例占我國居民所有死亡人數(shù)的13%，消化道腫瘤在惡性腫瘤發(fā)病及死亡中占很大比重[2]。研究證明，食管癌、胃癌等消化道腫瘤與基因的遺傳易患性密切相關[3-4]。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著十分重要的作用。TGF-β基因多態(tài)性能影響TGF-β基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，并導致TGF-β血漿水平的變化，進而影響腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展，現(xiàn)就TGF-β1基因多態(tài)性與消化道腫瘤的關系予以綜述。

1TGF-β1的生物學特性及與腫瘤的關系

人類組織細胞中存在TGF-β1、TGF-β2、TGF-β33種類型，其中TGF-β1所占比例最高(>90 %)，活性也最強，它們分別由不同的基因編碼，主要由多種細胞(如淋巴細胞、血小板、巨噬細胞等)合成，具有組織特異性[5]。在細胞表面有3種與TGF-β相結合的蛋白受體，它們分別被稱作Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型TGF-β受體。TGF-β活化后，與靶細胞膜上這些受體結合，通過細胞質(zhì)內(nèi)存在的一種特異的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白Smad家族向細胞核產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導，影響著特殊基因的轉(zhuǎn)錄階段,促進信使RNA的翻譯并穩(wěn)定它的形成，從而發(fā)揮生物學效應。TGF-β/ Smads 信號通路在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起到雙重調(diào)節(jié)作用, 在生理狀態(tài)下, 抑制細胞增殖、啟動細胞分化誘導凋亡，從而抑制惡性腫瘤的發(fā)生；在腫瘤的進展期,則能促進惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。TGF-β基因氨基酸編碼區(qū)控制著TGF-β前體蛋白的表達，其基因位點發(fā)生變異可影響TGF-β蛋白的合成，導致循環(huán)中TGF-β濃度改變；或者影響其信號肽的表達而導致TGF-β前體不能正?？鐑?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，從而影響其濃度；或影響潛在相關多肽的合成導致TGF-β前體蛋白不能正常水解釋放成熟TGF-β，影響其功能[7]。

2TGF-β1的基因多態(tài)性位點

TGF-β1基因定位于染色體19q13，含7個外顯子和6個內(nèi)含子。目前對TGF-β1的研究最為廣泛。目前已經(jīng)確認至少存在10個TGF-β1基因多態(tài)性位點，分別是-988(C>A)、-800(G>A)、-509(C>T)、+72(insC)、condon10(Leu>Pro)、condon25(Arg>Pro)、condon47(Gly>Glu)、condon263(Thr>Ile)、condon327(Thr>Pro)、713-8delC[8]。

3TGF-β1的基因多態(tài)性與消化道腫瘤

3.1食管癌食管癌的形成十分復雜，從細胞的增殖、凋亡的抑制，到腫瘤基質(zhì)和腫瘤周圍血管的形成等多個方面。而這些方面又受到多種因素的調(diào)控，其中細胞因子對食管癌的作用日益受到人們的重視。文獻報道，食管癌患者血TGF-β1水平高于正常人群[9-10]。而Dunning等[11]的體外研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1的codon10位點的改變能夠增加其分泌,增加食管癌的發(fā)病風險。唐任光等[12-13]對118例食管癌患者和130例健康人TGF-β1基因多態(tài)性進行比較后發(fā)現(xiàn)，+ 915G/C、-509C/T 位點各等位基因及基因型頻率在食管癌組和正常人群中的分布差異有統(tǒng)計學意義，而-800G/A、+869T/C位點基因多態(tài)性在兩組人群中的分布差異則無統(tǒng)計學意義。但有研究對河南、江蘇淮安等地人群研究發(fā)現(xiàn), 攜帶基因型-509CT/TT 的個體患食管癌風險降低[14]。此外,文獻報道TGF-β1基因869T/C多態(tài)性與廣西地區(qū)食管癌發(fā)病無關[12]；但在河南人群中，攜帶TC和CC基因型的個體患食管癌的風險明顯增加[15]。因此，目前對于TGF-β1基因多態(tài)性與食管癌的關系研究較少，不同地區(qū)研究結果不盡一致，仍需擴大樣本量更加深入研究。

3.2胃癌胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多基因作用的復雜過程。程志芬等[16]檢測110例胃癌、57例正常胃黏膜組織中TGF-β1蛋白的表達發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在胃癌組織中的表達高于正常胃黏膜組織。同時，體外研究證明，TGF-β1一些單核苷酸多態(tài)性位點的突變直接改變TGF-β1在血清中的分泌[11]。有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1中C-509T和T+869C基因多態(tài)性可能與中國人群胃癌遺傳易患性相關，胃癌患者的家庭成員患胃癌的概率比普通人群大約高3倍[17]。另外，陳斌等[18]對中國人群中648例胃癌及781例正常對照中TGF-β1-509C/T位點基因分型發(fā)現(xiàn)，攜帶TGF-β1-509C/T等位基因(CT/CC)發(fā)生胃癌的風險較TT基因型顯著降低，TGF-β1-509C/T基因多態(tài)性可能降低胃癌的發(fā)病風險。對廣東地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，雖然胃癌病例組血清中TGF-β1水平增高，但TGF-β1+915位點G/C等位基因頻率及基因型頻率在病例組和對照組的分布差異無統(tǒng)計學意義[19]。TGF-β1基因多態(tài)性與胃癌的相關性目前研究較少，不同地區(qū)的研究結果也存在爭議，胃癌的發(fā)生、發(fā)展機制是否與TGF-β1基因多態(tài)性相關，目前尚不十分明確。有研究證明，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中炎癥的激發(fā)和持續(xù)對胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有重要生物學意義，能夠促進胃癌的進展[20]。炎癥雖然沒有太多的特異性,但是超過20%的腫瘤病理過程均有炎癥反應，在多數(shù)腫瘤的病理組織學研究中可以見到炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子白細胞介素6、白細胞介素8、腫瘤壞死因子α水平對胃癌病情的判斷有一定參考價值[21]。TGF-β作為一種炎性抑制因子，其炎性因子水平是否與胃癌中炎癥相關受到密切關注。胃癌發(fā)病雖然與遺傳易患性密切相關，但是卻離不開環(huán)境與其他因素的交織作用，TGF-β1在胃癌患者血清中水平雖然增高，但是其基因多態(tài)性與胃癌的相關性還有待進一步證實。

3.3賁門癌賁門癌的臨床癥狀與食管癌相似,我國學者以往將其歸類為食管癌；西方國家將其歸為食管胃交界部腺癌(Ⅱ型)。由于賁門癌和食管癌及胃癌的高度一致性,因此其發(fā)病地域分布具有一致性，發(fā)病機制也離不開環(huán)境與遺傳因素的交互作用。研究發(fā)現(xiàn)，中國北方人群賁門癌患者血清中TGF-β1水平顯著高于健康人，TGF-β1基因C-509T多態(tài)性位點的基因型和等位基因型頻率在賁門癌組和健康對照組間的分布存在差異，TGF-β1基因啟動子區(qū)C-509T位點T等位基因可能是中國北方人群賁門癌的遺傳易患基因[22]。同樣的研究也發(fā)現(xiàn)賁門癌患者組T+869C位點C等位基因可能是賁門腺癌的遺傳易患基因，而G+915C和C+788T 位點的突變等位基因的比率雖然都>1%，但其基因型和等位基因型頻率在賁門腺癌組和對照組間的分布差異無統(tǒng)計學意義[23]。在郭煒[22]的研究中TGF-β1基因啟動子區(qū)C-509T位點健康對照組人群的CC基因型頻率為34.2%，與同樣研究中國北方人群的李濤(34.2%)[17]的研究結果較相似，而與研究南方人群等的研究結果(25.7%)[14]卻相差較遠，提示在基因的多態(tài)性研究中即使同一種族也有可能存在地區(qū)差異。TGF-β1基因多態(tài)性與賁門癌的關系不盡相同，不同地區(qū)同一位點基因型和基因頻率也存在差異，TGF-β1基因多態(tài)性是否與賁門癌的發(fā)生相關還需要進一步擴大樣本及地域進行研究。

3.4結直腸癌大量流行病學研究已經(jīng)揭示多種環(huán)境因素與結直腸癌發(fā)病密切相關，但結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多步驟、多階段、環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的復雜過程[24]。有分析表明，遺傳因素決定了個體對結直腸癌的易患性[25]。全基因組關聯(lián)性研究確定了11個與結直腸癌發(fā)病風險密切相關的常見低外顯性單核苷酸多態(tài)性位點，其中5個位于TGF-β信號轉(zhuǎn)導相關基因[26]，而TGF-β基因某些位點的突變直接影響血清中TGF-β的表達水平，從而影響TGF-β的信號轉(zhuǎn)導，對結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展造成影響。研究表明，TGF-β1的過表達與大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關[27]。國外研究發(fā)現(xiàn)，以色列白種人中大腸癌患者TGF-β1基因-509C/T位點等位基因頻率及基因型頻率均顯著降低[28]。余玉紅和陳出新[29]及Qi等[30]對中國上海大腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因-509C/T 多態(tài)性與大腸癌的患病風險及大腸癌的預后無關，而唐任光等[31]對中國廣西地區(qū)結腸癌患者的研究結果卻發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與結直腸癌的發(fā)病具有相關性，攜帶T等位基因的個體可能通過促進TGF-β1的高度表達進而增加結直腸癌的患病風險。同樣對廣西人群中TGF-β1基因-800G/A多態(tài)性與結直腸癌患的研究中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因-800G/A位點多態(tài)性與結直腸癌的患病風險無關[32]。TGF-β1基因-509C/T位點目前已有很多報道，但是TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性在不同種族以及同一種族不同地區(qū)的人群中與結直腸癌的相關性有很大差異，雖然TGF-β1可能與結直腸癌的遺傳易患性相關，但是TGF-β1基因多態(tài)性是否能影響結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展還需要得到進一步證實。

4結語

TGF-β的來源及分子結構、受體及信號轉(zhuǎn)導通路、生物學功能及與腫瘤發(fā)生的關系已比較明確，而TGF-β1基因多態(tài)性與消化道惡性腫瘤相關性的研究結果仍然存在分歧。這些分歧可能與環(huán)境影響、種族差異和疾病遺傳異質(zhì)性等諸多因素有關。同時，TGF-β1基因-988(C>A)、condon47(Gly>Glu)、condon263(Thr>Ile)等位點多態(tài)性與消化道惡性腫瘤的相關性研究較少或缺乏研究。因此，進一步加強對TGF-v基因其他位點的研究，以及聯(lián)合其他炎性因子，如白細胞介素6、白細胞介素10等，探討其與消化道惡性腫瘤的相關性是否具有一致性，將對消化道腫瘤的預防及基因治療有重要意義。

參考文獻

[1]陳萬青,張思維,曾紅梅,等.中國2010 年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國腫瘤,2014,23(1):1-10.

[2]胡偉,潘恩春,張芹,等.淮安市2009-2011年居民主要惡性腫瘤發(fā)病死亡分析[J]. 現(xiàn)代預防醫(yī)學, 2014,45(5):834-838.

[5]Miyazono K,Kusanagi K,Inoue H.Divergence and convergence of TGF-beta/BMP signaling[J].J Cell Physiol,2001,87(3):265-276.

[6]李志章,李欽.TGF-β/Smads 信號通路及其在腫瘤中的作用[J].醫(yī)學綜述, 2011,17(6):847-849.

[7]Yokota M,Ichihara SLT-L,Nakashima N,etal. Association of a T29 > C polymorphism of the transforming growth factor-β1gene with genetic susceptibility to myocardial infarction in Japanese[J]. Circulation,2000,101(24):2783-2787.

[8]季鑫. TGF-β1基因單核苷酸多態(tài)性與疾病的關系[J].現(xiàn)代免疫學,2009,29(2):165-168.

[9]唐任光,韋葉生,陳宏明,等. 食管癌患者血清TGF-β1水平的監(jiān)測及臨床意義[J]. 重慶醫(yī)學,2010,9(3):322-323.

[10]Klover P,Hennighausen L.Postnatal body growth is dependent on the transcription factors signal transducers and activators of transcription 5a/b in muscle:a role for autocrine/paracrine insulin-like growth factor I[J].Endocrinology,2007,148(4):1489-1497.

[11]Dunning AM,Ellis PD,McBride S,etal.A transforming growth factorbeta1 signal peptide variant increases secretion in vitro and is associated with increased incidence of invasive breast cancer[J].Cancer Res,2003,63(10):2610-2615.

[12]唐任光,韋葉生,潘小炎.轉(zhuǎn)化生長因子β1基因869T/C、915G/C多態(tài)性與食管癌關系的研究[J].中華微生物學和免疫學雜志,2006,26(5):468-471.

[13]唐任光,龍顯科,袁錫華,等. TGF-β1基因啟動子-800G/A、-509C/T多態(tài)性與食管癌的研究[J].中國免疫學雜志,2005,21(2):124-126.

[14]Jin G,Deng Y,Miao R,etal.TGFB1 and TGFBR2 functional polymorphisms and risk of esophageal squamous cell carcinoma:a case-control analysis in a Chinese population[J].J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(3):345-351.

[15]Wei YS,Xu QQ,Wang CF,etal.Genetic variation in transforming growth factor-beta1 gene associated with increased risk of esophageal squamous cell carcinoma[J].Tissue Antigens,2007,70(6):464-469.

[16]程志芬,孫鳳丹,張金,等.胃癌組織中TGF-β1、TGF-βRⅡ、Smad2 /3 和CDC25 蛋白的表達及其臨床意義[J].臨床與實驗病理學雜志,2011,27(10):1044-1047.

[17]Li T,Cao BW,Dai Y,etal.Correlation of transforming growth factor beta-1 gene polymorphisms C-509T and T869C and the risk of gastric cancer in China[J]. J Gastroenterol Hepatol,2008,23(4):638-642.

[18]陳斌,曾志榮,柯斌,等. TGF-β1-509C/T基因多態(tài)性與不同中醫(yī)證型胃癌關系的研究[J].廣州中醫(yī)藥大學學報,2011,28(4):339-343.

[19]陳出新,余玉紅,張嘉.轉(zhuǎn)化生長因子β1G915C基因多態(tài)性與胃癌的相關性研究[J].實用預防醫(yī)學雜志,2012,17(6):1057-1059.

[20]Colotta F,Allavena P,Sica A,etal.Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer:links to genetic instability[J].Carcinogenesis,2009,30(7):1073-1081.

[21]王昌國,聶潔偉.胃癌患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2010,50(26):60-61.

[22]郭煒,單保恩,張超,等.轉(zhuǎn)化生長因子β1基因啟動子區(qū)基因多態(tài)性與賁門腺癌發(fā)病風險的關聯(lián)研究[J].腫瘤,2010,30(7):596-602.

[23]郭煒,單保恩.轉(zhuǎn)化生長因子β1基因T869C、G915C和C788T多態(tài)性與賁門腺癌發(fā)病風險的關系[J].癌變 畸變 突變,2010,22(4):255-260.

[24]劉麗.TGFβ信號網(wǎng)絡基因遺傳變異與結直腸癌發(fā)生、發(fā)展風險的分子流行病學研究[D].武漢:華中科技大學,2011.

[25]Butterworth AS,Higgins JP,Pharoah P.Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history:a meta-analysis[J].Eur J Cancer,2006,42(2):216-227.

[26]李敏惠,袁杰,李華,等.轉(zhuǎn)化生長因子β1基因多態(tài)性與結直腸癌相關性的M eta分析[J].醫(yī)學研究生學報,2011,24(8):803-807.

[27]郭新珍,李懷斌,楊玉秀,等. TGF-β1、TβRⅡ及cyclinD1在大腸癌的表達及其意義[J].腫瘤防治研究,2005,32(1):33-34.

[28]Amirghofran Z,Jalali SA,Ghaderi A,etal. Genetic polymorphism in the transforming growth factor beta1 gene (-509 C/T and -800 G/A) and colorectal cancer[J]. Cancer Genet Cytogenet,2009,190(1):21-25.

[29]余玉紅,陳出新.轉(zhuǎn)化生長因子β1-509C/T基因多態(tài)性與大腸癌的關系[J]. 臨床內(nèi)科雜志,2010,27(7):490-493.

[30]Qi P,Ruan CP,Wang H,etal.-509C>T polymorphism in the TGF-β1gene promoter is not associated with susceptibility to and progression of colorectal cancer in Chinese[J].Colorectal Dis,2010,12(11):1153-1158.

[31]唐任光,韋道文,呂建生,等.轉(zhuǎn)化生長因子β1基因-509C/T多態(tài)性與結直腸癌關系的研究[J].中國實驗診斷學,2012,16(8):1398-1400.

[32]韋良宏,陳鳳坤,譚宗群,等.轉(zhuǎn)化生長因子β1基因多態(tài)性與結直腸癌關系的研究[J].腫瘤,2007,27(5):383-385.

《醫(yī)學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”

在第四屆《中國學術期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”。

Correlation between Gene Polymorphisms of Transforming Growth Factor β1and Malignant Tumor of Digestive TractYANGYing-cheng1,TANGXiao-ping1,YULin2,CHENZhuang1. (1.ExperimentalMedicineCenter,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China; 2.CollegeofClinicalMedicine,LuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:The transforming growth factor(TGF) β1is an important member in TGF-β family. In recent years, it is reported that there are gene polymorphisms of TGF-β1，and it affects genetic transcription, and is associated with the plasma levels of TGF-β1,so that it plays an important role in a variety of diseases. However，its role in the disease process is complex,and it may be population specific and disease-specific. The relationship between gene polymorphisms of TGF-β1and digestive tract cancer，such as esophageal cancer, gastric cancer, and colorectal cancer, are also studied constantly,though the results differ.

Key words:Malignant tumor of digestive tract； Transforming growth factor-β1; Gene polymorphisms

收稿日期：2015-01-12修回日期：2015-04-14編輯：相丹峰

基金項目：四川省科學技術廳與瀘州市人民政府、瀘州醫(yī)學院聯(lián)合科研專項資金(14JC01283-LH11)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.017

中圖分類號：R735

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3310-03