李　婷(綜述),徐家麗(審校)

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科, 安徽 蚌埠 233004)

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心型脂肪酸結合蛋白在兒科疾病的臨床應用新進展

李婷△(綜述),徐家麗※(審校)

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科, 安徽 蚌埠 233004)

摘要：心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)是評價心肌組織損傷的一種更為敏感的新型生物標志物，其能從損傷的心肌組織中快速釋放到血液中。隨著對H-FABP越來越深入的研究，研究者發(fā)現(xiàn)其也在腦、骨骼肌、肺、腎、腎上腺和乳腺等組織中表達，故其在臨床中的應用(如早期診斷、危險分層、預后評估等)越來越廣泛。目前的研究主要集中在成人疾病中，在兒科疾病中報道不多。

關鍵詞:心兒科疾??；型脂肪酸結合蛋白;生物標志物

心型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)是脂肪酸結合蛋白家族(fatty-acid binding proteins,FABPs)成員之一，主要存在于心室細胞中，但在其他一些組織中也有表達，其生理功能是參與能量代謝，為心臟提供能量。當心肌細胞受到損傷時，H-FABP會大量釋放到血液循環(huán)中并能通過腎小球濾過經(jīng)尿液排除出體外。H-FABP 具有很強的器官特異性,利用免疫學方法可與其他臟器存在的脂肪酸結合蛋白相區(qū)別。目前研究表明，H-FABP在敏感性、特異性、檢測時間窗等方面的優(yōu)勢，足以使其成為一個理想的心肌損傷標志物?，F(xiàn)就H-FABP在兒科疾病的最新研究進行綜述。

1H-FABP的生物學特征

1972年FABPs首次被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其首次被發(fā)現(xiàn)或者含量較多的組織命名為肝臟型、心型、腸型、腦型、表皮型、脂肪細胞型等[1-2],但這樣命名可能會造成誤解,因為不同類型的脂肪酸結合蛋白可以表達于多種組織中,而一個組織中也可有多種不同類型的脂肪酸結合蛋白表達。已發(fā)現(xiàn)人H-FABP在人體腦、骨骼肌、肺、腎、腎上腺和乳腺[3]等均有表達，在心肌組織中含量較多(主要存在于心室中[4])。正常人的血液和尿液中幾乎檢測不到H-FABP。H-FABP主要的生理功能是參與難溶的長鏈脂肪酸分子在胞質中的轉運，將其從細胞質膜向脂化和氧化部位運輸，從而進入能量代謝體系參加β-氧化過程，最終氧化生成腺苷三磷酸[5]。當心肌細胞受損時, H-FABP 釋放并迅速進入血液循環(huán)。因與其他FABPs 在免疫學上具有特異性,不會發(fā)生交叉反應,故對心肌損傷的診斷特異性較強。因此，H-FABP 在敏感性、特異性、檢測時間窗等方面 具備了理想心肌損傷標志物的標準, 更具有早期診斷價值。

2在先天性心臟病中的應用

新生兒期即可進行先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)手術，越是復雜型CHD越應及早手術,這是CHD最新的手術治療觀點。影響心臟手術術后心功能障礙的主要原因是圍術期的心肌損傷，因此早期觀察到圍術期中心肌損傷的程度，則能更好地改善預后。Hasegawa等[6]在體外循環(huán)下對100例平均年齡(4.9±0.4)歲的CHD患兒實施心臟外科手術，發(fā)現(xiàn)主動脈松開后約1 h 95%患兒血清H-FABP到達峰值，明顯早于肌酸激酶同工酶(isoenzymes of creatine kinase,CK-MB)和心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)。而且血清H-FABP峰值水平與主動脈松開時間有很強的相關性(r=0.91，P<0.01)。因此，在心臟外科手術判斷心肌損傷發(fā)展與預后中血清H-FABP水平有重要參考價值。Hayabuchi等[7]檢測了238例CHD患兒手術前及手術后血清H-FABP水平，多元回歸分析表明血清H-FABP水平分別與年齡、紐約心臟病協(xié)會心功能分級、CK-MB、肌酐及動脈血氧飽和度的相關(標準回歸系數(shù)分別為：-0.378，0.237，0.422，0.615和-0.210)。因此認為，可以將血清H-FABP水平作為CHD術前、術后中新型監(jiān)測生物學指標之一。同時,Tosse等[8]研究37例動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)新生兒(體質量<1500 g)的第24小時、第2日、第7日的尿液H-FABP，N端鈉尿肽前體和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平，根據(jù)目前治療標準發(fā)現(xiàn)12例需要治療的患有PDA的極低出生體質量兒的尿液H-FABP和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平，在需要用布洛芬治療的第2個或者第3個療程有較高的表達水平(P<0.01)，認為尿液中H-FABP聯(lián)合中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白水平可以作為PDA患兒是否需要進一步治療的一個有效指標。

3評價小兒充血性心力衰竭的心功能程度及預后

充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是小兒時期常見的心血管系統(tǒng)危重癥之一，嚴重時危及生命?，F(xiàn)有的CHF的診斷標準由于患兒年齡小，常不能配合。先進的治療方法很少被用于兒童，心臟移植依然還是一個夢想[9]。在CHF早期，由于心肌細胞對缺氧、缺血的敏感，動員脂肪酸提供能量，導致細胞內H-FABP大量增加，當細胞膜的的完整性和通透性發(fā)生破壞時，分子質量小的H-FABP被迅速釋放入血，從而使血清H-FABP水平升高。因此，血清H-FABPP水平可以作為CHF的診斷指標之一，且CHF程度越重，H-FABP就會被持續(xù)釋放入血，其水平也越高。因此發(fā)現(xiàn)CHF相關的生物標志物可以提高患兒的確診率，及時治療，改善預后。王文棣等[10]觀察48例CHF在急性期H-FABP血清水平為(20.17±13.8) μg/L，恢復期為(8.70±2.42) μg/L，急性期顯著高于恢復期，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；按照心功能分級分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；故認為血清H-FABP水平可作為評價心功能程度及預后的一個新型指標。孫裕平等[11]研究了16例因心內膜彈力纖維增生癥和20例因擴張型心肌病最終導致CHF的患兒血清H-FABP水平，并和心臟超聲心動圖相比較，發(fā)現(xiàn)CHF患兒的心力衰竭程度越重，血清H-FABP水平明顯升高；因此得出，血清H-FABP水平可以評估心力衰竭及其嚴重程度。

4評估新生兒缺氧缺血性腦病的病情嚴重程度及預后

我國新生兒的出生率在逐年增加，在迎接越來越多的新生命的同時也面臨著嚴峻的問題：缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE)高水平的發(fā)病率和病死率以及部分存活的患兒長期神經(jīng)認知功能的障礙[12]。據(jù)統(tǒng)計，我國HIE發(fā)生率為活產(chǎn)兒的3‰～6‰，其中15%～20%在新生兒期死亡，存活者中20%～30%可能遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。因此，本病是引起新生兒急性死亡和慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一[13]。HIE中約70%合并不同程度臟器損傷，多為心血管系統(tǒng)。所以應提高HIE合并心臟損傷的認識，并能早期發(fā)現(xiàn)和給予防治。王俏梅和何芳[14]檢測69例HIE患兒發(fā)病24 h內和治療10～14 d后血清H-FABP和CK-MB 值，并與對照組比較，發(fā)現(xiàn)血清H-FABP檢測的靈敏度和特異度均高于CK-MB；治療后HIE患兒血清H-FABP陽性率明顯下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；血清H-FABP識別HIE發(fā)生意外的靈敏度分別為100%，陰性預測值分別為100%。許新梅等[15]在對35例HIE患兒的血清H-FABP觀察后也認為，血清H-FABP是一種微小心肌損害高敏感的指標，對篩查HIE患兒有無合并心肌損害、指導治療及判斷HIE的病情嚴重程度及預后具有重要的應用價值。以上研究提示，血清H-FABP可以作為判斷HIE病情輕重、評價發(fā)生意外的一項客觀生物標志物。

5評估川崎病的病情及預后

川崎病是一種病因不明的全身性血管炎綜合征，不典型川崎病患兒的臨床表現(xiàn)與目前診斷標準不相符，使川崎病的診斷被延誤導致嚴重的心血管等系統(tǒng)的并發(fā)癥[16]，甚至猝死。在發(fā)達國家或地區(qū)，川崎病所致的冠狀動脈并發(fā)癥已經(jīng)成為兒童獲得性心臟病的首要原因。胡紅艷[17]將136例川崎病患兒分為有冠狀動脈病變60例和沒有冠狀動脈病變76例，發(fā)現(xiàn)有冠狀動脈病變組患兒的血清H-FABP水平和紅細胞沉降率、C反應蛋白及血小板計數(shù)等傳統(tǒng)指標均顯著高于沒有冠狀動脈病變組(P<0.05)；建議將血清H-FABP水平這一新型生化指標加入川崎病患兒高危因素的傳統(tǒng)指標中，以便對冠狀動脈病變的高危因素進行更全面、客觀的分析和研究。

6手足口病合并早期心肌損傷的診斷

手足口病是全球性傳染病，1957年新西蘭首次報道手足口病，它是以手、足、口腔發(fā)生皰疹同時伴有發(fā)熱為主要特征的自限性疾病，病程多在1周以內[13]。一般預后較好，但一小部分患兒會并發(fā)心肌炎、腦炎等，病死率很高。因此，早期診斷手足口病患兒的心肌損傷程度對預后有重要的意義。楊小星[18]觀察實驗組為44例手足口病患病兒童，對照組為40例健康體檢兒童，在不同時段檢測H-FABP， CK-MB和cTnI 水平。結果手足口病組患兒H-FABP、cTnI及CK-MB分別為(18.42±6.20) μg/L、(0.20±0.06) μg/L、(35.2±11.2) μg/L，與對照組相比較，明顯高于對照組，差異統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而且發(fā)現(xiàn)H-FABP水平在6～8 h達到峰值。認為血清H-FABP可作為手足口病患兒早期診斷心肌損傷一項客觀指標。

7病毒性心肌炎的早期診斷及預后評估

病毒性心肌炎(viral myocarditis,VMC)是心源性猝死和心臟衰竭的重要原因之一[19]。它唯一的確診方法是心內膜心肌活檢術，然而由于容易受到取樣醫(yī)務人員的技術以及取樣的部位、范圍和時機等因素的影響，并且是一項創(chuàng)傷性的檢查，在臨床工作中難以實施。現(xiàn)階段，大多數(shù)臨床醫(yī)師以CK-MB 及cTnI等作為檢測心肌損傷主要的生物標志物，但因為CK-MB早期敏感性和特異性低，cTnI檢測的時間窗過長，使得這兩項指標均不能及時、客觀地評估心肌損傷的程度。顧堅等[20]觀察了的40例VMC患兒的血清H-FABP、cTnI及CK-MB水平發(fā)現(xiàn)H-FABP在VMC患兒起病后2～4 h開始升高，8～12 h達到高峰，24 h后迅速下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；cTnI在VMC患兒起病后4～6 h開始升高，12～24 h達到高峰；CK-MB在VMC患兒起病后8～12 h開始升高，24～48 h達到高峰，持續(xù)3 h左右很快下降，因此血清H-FABP可作為VMC早期診斷的最佳指標。

8結語

H-FABP在兒科疾病中研究較少，限于循環(huán)系統(tǒng)疾病、HIE、川崎病、手足口病等。與成人疾病相比，兒科應用還是少的。隨著H-FABP在臨床進一步應用，其在兒科疾病中的重要性日益突出。另外需要引起注意的是：①因為H-FABP并非完全心臟特異性，在其他組織中有低水平表達；②H-FABP 主要通過腎臟代謝，在腎功能不全的患者中會出現(xiàn)假陽性。因此在臨床應用過程中，要考慮H-FABP的來源和患兒的腎臟功能。

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Recent Studies in Clinical Application of Heart Fatty Acid Binding Protein in Pediatric DiseasesLITing,XUJia-li.(DepartmentofPediatrics,theFirstHospitalAffiliatedtoBengbuMedicalCollege,Bengbu233004,China)

Abstract：Heart-type fatty acid binding protein (H-FABP) is one of the promising biological markers for the evaluation of myocardial injury. H-FABP is known to be rapid released from injured myocardium into the blood. With the progress of the study, it is discovered that H-FABP is also expressed in brain, skeletal muscle,lung,kidney,adrenal,mammary gland and so on. Because it is an effective marker for early diagnosis,risk stratification,and assessing prognosis,it′s more and more widely applied in clinical.At present,the study of H-FABP is focused on adult disease,but rarely reported in pediatric disease.

Key words：Pediatric diseases; Heart-type fatty acid binding protein； Biological marker

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.014

中圖分類號：R725.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3302-03