王治龍，張立敏，鄒玉梅(綜述)，戚思華(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院麻醉科,哈爾濱 150001)

?

蛛網(wǎng)膜下腔出血后肌鈣蛋白I變化研究進(jìn)展

王治龍△，張立敏，鄒玉梅(綜述)，戚思華※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院麻醉科,哈爾濱 150001)

摘要：蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后心臟功能異常經(jīng)常發(fā)生。實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白I是檢測SAH后心肌損傷的良好生物學(xué)指標(biāo)。肌鈣蛋白I在SAH患者中的變化，對預(yù)后的指導(dǎo)意義及病理生理學(xué)是目前研究熱點(diǎn)。但是，肌鈣蛋白I的臨床作用存在爭議，還需要大樣本前瞻性的觀察性研究來明確肌鈣蛋白I對SAH患者預(yù)后的指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血；心肌損傷；心肌肌鈣蛋白I

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subar- achnoid hemorrhage,SAH)是由多種病因所致的腦底部或腦及脊髓表面血管破裂的急性出血性腦血管病，其發(fā)病率和病死率均較高[1]。心臟損傷是SAH的主要并發(fā)癥，心電圖和心肌酶常發(fā)生改變[2]。然而，心電圖的改變通常不確切而且短暫。一些試驗(yàn)研究心肌酶的變化，特別是肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB fraction,CK-MB),但用其解釋心肌損傷較為困難，因?yàn)镃K-MB在非心肌細(xì)胞損傷中亦可升高，還有一些患者發(fā)生非致死性心肌損傷而未引起CK-MB的釋放。近年來，心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)成為研究熱點(diǎn)，作為心肌損傷的新生物學(xué)指標(biāo)，cTnI對心肌損傷具有較高的敏感性和特異性。但是，關(guān)于SAH后cTnI的變化及其病理生理學(xué)仍然存在爭議。現(xiàn)將對SAH、cTnI，SAH后cTnI的變化及其病理生理學(xué)進(jìn)行綜述。

1SAH的概述

SAH的好發(fā)年齡為55～60歲，約占腦卒中的5%[3]。大多數(shù)SAH(約85%)由動脈瘤破裂引起。SAH的主要危險因素包括：女性患者、有家族史、高血壓病史，吸煙和飲酒史。SAH的總體病死率為50%，1/3的幸存者存在不同程度的肢體功能障礙[4]。約10%的患者在治療前已經(jīng)死亡，大部分患者在第一次接受治療前處在昏迷狀態(tài)，存在嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺陷[5]。

動脈瘤發(fā)生破裂時，血液可流向蛛網(wǎng)膜下腔。局部顱內(nèi)壓(local intracranial pressure,ICP)的突然升高可導(dǎo)致劇烈頭痛和短暫或永久性的意識喪失。血液流向蛛網(wǎng)膜下腔是導(dǎo)致頭痛，假性腦膜炎和腦積水的主要原因。經(jīng)過反復(fù)的出血，血凝塊形成和黏附因子可以阻止血液流向蛛網(wǎng)膜下腔，而導(dǎo)致顱內(nèi)血腫的形成。蛛網(wǎng)膜下腔的血液可能是導(dǎo)致腦血管痙攣的病因。其出血量和位置與腦血管痙攣的發(fā)生率相關(guān)聯(lián)。顱內(nèi)出血和腦水腫的質(zhì)量效應(yīng)可導(dǎo)致ICP增高。SAH后不久，ICP可接近收縮壓。這個短期階段是動脈瘤之后滲血量的限制性因素。反復(fù)出血、大量血凝塊、腦水腫、阻塞性腦積水可導(dǎo)致ICP升高。SAH患者ICP升高1/3由顱內(nèi)和腦室內(nèi)出血引起。SAH經(jīng)常伴隨腦血流量和腦代謝率的下降。通常，腦血流量的自動調(diào)節(jié)功能受損，其損害程度和神經(jīng)功能狀況相關(guān)。大腦調(diào)節(jié)功能受損和腦血管痙攣可引起延遲性腦性腦缺血(delayed cerebral ischemia,DCI)的發(fā)生[6]。腦自動調(diào)節(jié)功能受損的發(fā)現(xiàn)和低血壓與神經(jīng)功能受損的關(guān)系指出，在SAH患者的治療當(dāng)中，維持適當(dāng)?shù)哪X灌注壓尤為重要。

SAH經(jīng)常伴隨高血壓、心律失常、心肌損傷，肺水腫。心電圖的改變發(fā)生在25%～100%的患者中[7]。連同肌鈣蛋白(troponin,Tn)水平升高的占17%～28%，CK-MB升高的為37%[8]。最嚴(yán)重的心臟損傷為神經(jīng)源性心肌頓抑綜合征，其表現(xiàn)為可逆的左心室收縮功能障礙，心源性休克和肺水腫。由于心臟損傷和功能障礙可隨時間得到改善，有可能不影響其發(fā)病率和病死率。心電圖和心臟功能性與生物化學(xué)的改變被認(rèn)為是SAH的附帶改變，主要反映顱內(nèi)損傷的嚴(yán)重性，其并不需要調(diào)整。然而，cTnI水平升高是發(fā)生低血壓、肺水腫，左心室功能障礙和延遲性腦缺血的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。其與出院時患者的病死率和殘疾程度相關(guān)[9]。SAH的預(yù)后較差，要進(jìn)行早期診斷和早期治療。那么，在SAH患者當(dāng)中早期檢測cTnI就顯得十分重要。

2cTnI 的概述

Tn為心肌的主要結(jié)構(gòu)收縮蛋白,共由3種不同基因編碼的亞單位組成,其分別為TnC，TnI和TnT。而TnI分為3種亞型：一種是在心肌細(xì)胞表達(dá)的心肌亞型(cTnI)，另兩種分別為快骨骼肌亞型(fTnI)和慢骨骼肌亞型(sTnI)。在嬰幼兒時期，sTnI在心臟占主導(dǎo)地位, 以后會逐漸減少, 至出生9個月后,心肌中僅存有cTnI,而沒有任何其他亞型。在個體發(fā)育的過程中,不管骨骼肌受到何種程度的病理刺激,均不表達(dá)cTnI。因此，cTnI是一種理想的心肌細(xì)胞特異性標(biāo)志物[10]。同時cTnI相對于兩種骨骼肌亞型約有40%的不同源性,其N端有31個額外的氨基酸殘基,從而避免了cTnI與骨骼肌TnI的交叉反應(yīng)[11]。

cTnI以兩種形式存在于心肌細(xì)胞中。其中小部分游離于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),為可溶性;大部分以結(jié)構(gòu)蛋白形式固定于肌原纖維上,為不溶性。當(dāng)在心肌細(xì)胞膜完整狀態(tài)下,cTnI不能透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán),故健康人血液內(nèi)不含或含極低量的cTnI;當(dāng)心肌因缺血、缺氧而發(fā)生變化和壞死時, 游離于胞質(zhì)內(nèi)的cTnI可迅速通過受損的胞膜進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì),隨之進(jìn)入血管和淋巴管內(nèi),血清水平于3～5 h內(nèi)升高;而結(jié)合cTnI由于分子質(zhì)量相對較大,延遲透出細(xì)胞膜進(jìn)入血流,其肌厚纖維不斷崩解破壞并逐漸分解出cTnI,血清水平于15～24 h達(dá)高峰,可升高至正常人的5～50倍,5～20 d后降至正常。

近年來，cTnI成為研究熱點(diǎn)。作為心肌損傷的新標(biāo)志物。cTnI對心肌損傷具有較高的敏感性和特異性[12-13]。少量的cTnI釋放可能由于亞致死性的心肌細(xì)胞損傷，大量釋放暗示著不可逆的細(xì)胞死亡和分解。cTnI被視為心肌梗死患者心肌損傷最具特異性的生物學(xué)指標(biāo)[14]。其最大的優(yōu)勢在于可檢測到常規(guī)心肌酶無法檢測的心肌損傷。研究表明,cTnI 和CK-MB比具有較高的敏感性和特異性[15-16]。

3SAH后cTnI變化

SAH是研究心腦相關(guān)性的良好模型，因?yàn)槠湫穆墒С５陌l(fā)生率高而冠狀動脈疾病的患病率較低。Andreoli等[17]對70例自發(fā)性SAH患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),91%的SAH患者存在心律失常。而在一項(xiàng)對223例SAH患者的前瞻性研究中，Tung等[18]發(fā)現(xiàn)之前存在冠狀動脈疾病的僅占5%。最近，SAH后心臟損傷成為了主要研究對象。SAH后cTnI水平升高占20%～40%。由于各實(shí)驗(yàn)采用的方法、入選標(biāo)準(zhǔn)不同和試劑盒的差異，導(dǎo)致cTnI變化范圍較大。Tung等[18]在對223例患者的研究中，將cTnI的臨界點(diǎn)定為1.0 μg/L，其升高比率占20%。而在一項(xiàng)對83例患者的研究分析中，Ramappa等[19]將cTnI的臨界點(diǎn)定為2.0 μg/L，其升高比率占37%。

cTnI水平升高與SAH患者的嚴(yán)重程度相關(guān)，其在出血后2 d內(nèi)達(dá)到峰值，以后逐漸降低。有文章指出，cTnI 水平升高與患者不良預(yù)后相關(guān)[19-20]。Naidech等[20]研究分析得出，cTnI 水平升高與患者出院時和3個月時的不良預(yù)后緊密相關(guān)。鑒于此研究，心臟功能異常的存在和嚴(yán)重程度可能影響患者的不良預(yù)后。此外，cTnI升高的程度也與患者的不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。然而，在調(diào)整年齡、臨床分級、動脈瘤大小后，盡管患者在出院時此相關(guān)性仍存在，但是3個月時不再相關(guān)。Ramappa 等[19]研究得出，在調(diào)整臨床分級的多變量分析中，cTnI水平升高是評估患者出院時病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Degos等[21]評估了526例SAH手術(shù)的患者，用于研究其1年時的病死率，該研究指出cTnI水平升高與患者的1年時的病死率相關(guān)。但是，該實(shí)驗(yàn)存在選擇偏見，其只選擇了那些存活時間長且接受動脈瘤血管內(nèi)栓塞術(shù)治療的患者，這限制了研究結(jié)果在SAH患者中應(yīng)用的普遍性。在最近的一篇薈萃分析中，通過對1960～2007年有關(guān)SAH后心臟損傷的相關(guān)文章進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后，最終入選25篇文章，2690例患者，結(jié)果表明cTnI水平升高與患者的病死率升高和不良預(yù)后相關(guān)[22]。還有研究將cTnI作為重要指標(biāo)來評估患者6個月時臨床恢復(fù)情況[23]。

盡管，SAH與cTnI的聯(lián)系應(yīng)經(jīng)建立，但是關(guān)于cTnI是否影響SAH患者預(yù)后仍存在爭議。Gupte等[24]回顧地評估了225例連續(xù)的SAH患者。在225例SAH患者中，院內(nèi)病死率為22.7%。其中201例患者檢測了cTnI，47例(23%)cTnI水平升高。在多變量分析中得出，cTnI水平升高與院內(nèi)病死率不相關(guān)。

DCI是導(dǎo)致SAH患者不良預(yù)后的重要原因。許多SAH患者存在動脈狹窄，血容量不足和出血后腦循環(huán)的自動調(diào)節(jié)功能受損。強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)是意識消失的持續(xù)時間、淤血量，血容量不足和低血壓的發(fā)生。DCI的發(fā)生常歸因于腦血管痙攣。然而，腦血管痙攣并不是DCI發(fā)生的唯一原因，因?yàn)?/3發(fā)生嚴(yán)重腦血管痙攣的患者并未發(fā)生DCI，1/3的DCI患者沒有發(fā)生腦血管痙攣[25]。DCI的發(fā)生還存在其他機(jī)制：動脈瘤破裂后72 h的腦組織損傷，皮層傳播抑制和微栓塞。

盡管cTnI與SAH后心臟功能障礙的相關(guān)性較好，是指導(dǎo)患者預(yù)后的良好指標(biāo)。但是，臨床上還是要結(jié)合其他指標(biāo)。關(guān)于SAH和cTnI的研究有待深化。

4病理生理學(xué)

有許多理論試圖解釋SAH后心臟損傷，像冠狀動脈痙攣或者首次腦出血發(fā)生時血壓的急劇升高。目前較流行且被廣泛接受的學(xué)說是腦出血時兒茶酚胺的釋放[22,26-27]。Macmillan等[10]描述了兒茶酚胺的升高可以導(dǎo)致大量的交感神經(jīng)活化和激活時間延長。他們進(jìn)一步說明cTnI水平升高代表著急性可逆性的心臟損傷，從心肌的運(yùn)動功能減退到低輸出量的心臟衰竭。Tung等[18]進(jìn)一步表明了SAH后心臟損傷可能歸因于兒茶酚胺的大量釋放，特別是腦出血發(fā)生時心肌交感神經(jīng)受刺激導(dǎo)致的去甲腎上腺素的釋放，兒茶酚胺的釋放由于神經(jīng)心臟的相互作用，最終導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌收縮帶的壞死。然而，目前在關(guān)于SAH后心臟損傷的病理生理學(xué)或者心臟損傷對患者預(yù)后的確切影響上并沒有達(dá)成共識。

cTnI水平升高還與顱內(nèi)出血和缺血性腦卒中患者的不良預(yù)后相互聯(lián)系[28]。cTnI水平升高還出現(xiàn)在一些沒有發(fā)生明顯的缺血性心臟疾病當(dāng)中：創(chuàng)傷、未出現(xiàn)并發(fā)癥的非心臟手術(shù)、腎衰竭、危重型哮喘、藥物中毒、炎性疾病，燒傷和移植相關(guān)的血管病變[29]。這些疾病病理生理進(jìn)程當(dāng)中共同存在著應(yīng)激反應(yīng)，其可以破壞心肌細(xì)胞，導(dǎo)致cTnI水平升高。

5結(jié)語

SAH是常見的神經(jīng)科疾病，病死率高。最近，有關(guān)SAH后cTnI變化的臨床研究日益增多，絕大多數(shù)研究肯定了cTnI水平升高對臨床治療的指導(dǎo)作用。但仍存在一些問題有待進(jìn)一步探討:①cTnI在SAH患者中的確切變化；②cTnI應(yīng)用的適應(yīng)證及其對SAH患者治療和預(yù)后的指導(dǎo)意義；③明確SAH后心臟損傷的病理生理學(xué)改變。目前，國內(nèi)還缺少相關(guān)研究。這需要對已有文章進(jìn)行歸納總結(jié)，對臨床研究進(jìn)行嚴(yán)密設(shè)計(jì)。也許只有在這些問題得到解決后,cTnI的應(yīng)用才能造福于SAH患者。

參考文獻(xiàn)

[1]Nieuwkamp DJ,Setz LE,Algra A,etal.Changes in case fatality of aneurysmal subarachnoid haemorrhage over time,according to age,sex,and region:a meta-analysis[J].Lancet Neurol,2009,8(7):635-642.

[2]Wybraniec MT,Mizia-Stec K,Krzych L.Neurocardiogenic injury in subarachnoid hemorrhage:A wide spectrum of catecholamin-mediated brain-heart interactions[J].Cardiol J,2014,21(3):220-228.

[3]Feigin VL,Lawes CM,Bennett DA,etal.Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies:a systematic review[J].Lancet Neurol,2009,8(4):355-369.

[4]van Gijn J,Kerr RS,Rinkel GJ.Subarachnoid haemorrhage[J].Lancet,2007,369(9558):306-318.

[5]Wijdicks EF,Kallmes DF,Manno EM,etal.Subarachnoid hemorrhage:neurointensive care and aneurysm repair[J].Mayo Clin Proc,2005,80(4):550-559.

[6]Lam JM,Smielewski P,Czosnyka M,etal.Predicting delayed ischemic deficits after aneurysmal subarachnoid hemorrhage using a transient hyperemic response test of cerebral autoregulation[J].Neurosurgery,2000,47(4):819-825.

[7]Jain R,Deveikis J,Thompson BG.Management of patients with stunned myocardium associated with subarachnoid hemorrhage[J].AJNR Am J Neuroradiol,2004,25(1):126-129.

[8]Zaroff JG,Rordorf GA,Newell JB,etal.Cardiac outcome in patients with subarachnoid hemorrhage and electrocardiographic abnormalities[J].Neurosurgery,1999,44(1):34-39.

[9]Miketic JK,Hravnak M,Sereika SM,etal.Elevated cardiac troponin I and functional recovery and disability in patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Am J Crit Care,2010,19(6):522-528.

[10]Macmillan CS,Grant IS,Andrews PJ.Pulmonary and cardiac sequelae of subarachnoid haemorrhage:time for active Management?[J].Intensive Care Med,2002,28(8):1012-1023.

[11]Apple FS,Collinson PO.Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays[J].Clin Chem,2012,58(1):54-61.

[12]de Lemos JA.Increasingly sensitive assays for cardiac troponins:a review[J].JAMA,2013,309(21):2262-2269.

[13]Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,etal.Third universal definition of myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(16):1581-1598.

[14]Reichlin T,Irfan A,Twerenbold R,etal.Utility of absolute and relative changes in cardiac troponin concentrations in the early diagnosis of acute myocardial infarction[J].Circulation,2011,124(2):136-145.

[15]Parekh N,Venkatesh B,Cross D,etal.Cardiac troponin I predicts myocardial dysfunction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].J Am Coll Cardiol,2000,36(4):1328-1335.

[16]Deibert E, Barzilai B, Braverman AC,etal. Clinical significance of elevated troponin I levels in patients with nontraumatic subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg,2003,98(4):741-746.

[17]Andreoli A,di Pasquale G,Pinelli G,etal.Subarachnoid hemorrhage:frequency and severity of cardiac arrhythmias.A survey of 70 cases studied in the acute phase[J].Stroke,1987,18(3):558-564.

[18]Tung P,Kopelnik A,Banki N,etal.Predictors of neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,2004,35(2):548-551.

[19]Ramappa P,Thatai D,Coplin W,etal.Cardiac troponin I:a predictor of prognosis in subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care,2008,8(3):398-403.

[20]Naidech AM,Kreiter KT,Janjua N,etal.Cardiac troponin elevation,cardiovascular morbidity,and outcome after subarachnoid hemorrhage[J].Circulation,2005,112(18):2851-2856.

[21]Degos V,Apfel CC,Sanchez P,etal.An admission bioclinical score to predict 1-year outcomes in patients undergoing aneurysm coiling[J].Stroke,2012,43(5):1253-1259.

[22]van der Bilt IA,Hasan D,Vandertop WP,etal.Impact of cardiac complications on outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a meta-analysis[J].Neurology,2009,72(7):635-642.

[23]Turck N,Vutskits L,Sanchez-Pena P,etal.A multiparameter panel method for outcome prediction following aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Intensive Care Med,2010,36(1):107-115.

[24]Gupte M,John S,Prabhakaran S,etal.Troponin elevation in subarachnoid hemorrhage does not impact in-hospital mortality[J].Neurocrit Care,2013,18(3):368-373.

[25]Rabinstein AA,Friedman JA,Weigand SD,etal.Predictors of cerebral infarction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,2004,35(8):1862-1866.

[26]Smith M.Intensive care management of patients with subarachnoid haemorrhage[J].Curr Opin Anaesthesiol,2007,20(5):400-407.

[27]Banki NM,Kopelnik A,Dae MW,etal.Acute neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage[J].Circulation,2005,112(21):3314-3319.

[28]Sandhu R,Aronow WS,Rajdev A,etal.Relation of cardiac troponin I levels with in-hospital mortality in patients with ischemic stroke,intracerebral hemorrhage,and subarachnoid hemorrhage[J].Am J Cardiol,2008,102(5):632-634.

[29]Babuin L,Jaffe AS.Troponin:the biomarker of choice for the detection of cardiac injury[J].CMAJ,2005,173(10):1191-

1202.

Research Progress in Variation of cardiac Troponin I after Subarachnoid HemorrhageWANGZhi-long,ZHANGLi-min,ZOUYu-mei,QISi-hua. (DepartmentofAnesthesiology,theFourthAffiliatedHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Cardiac abnormalities frequently occur after subarachnoid hemorrhage(SAH).Experimental studies and clinical practices have found that cardiac troponin I(cTnI) is a good biological indicator for testing the cardiac injury after SAH.Currently,its variation，clinical significance and pathophysiology are the focus of studies. However its clinical function is still controversial，prospective, observational studies with sufficient sample size is still needed to assess whether cTnI has a prognostic value for SAH.

Key words：Subarachnoid hemorrhage; Myocardial injury; Cardiac troponin I

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81271456)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.008

中圖分類號:R651.15

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3285-04