·綜述·

降血脂藥物的研究進(jìn)展

韓建軍,寧娜

(銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 銅仁 554300)

摘要：高脂血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，現(xiàn)已成為全球性重大的公眾健康問(wèn)題?，F(xiàn)在就近年來(lái)治療高脂血藥物的研究進(jìn)展予以闡述，以推動(dòng)新型高效藥物的研發(fā)。

關(guān)鍵詞：高脂血癥；藥物；研究進(jìn)展

基金項(xiàng)目：貴州省科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)建設(shè)資助項(xiàng)目：黔科合人才團(tuán)隊(duì)[No.(2010)4008]；貴州省“十二五”農(nóng)業(yè)科技攻關(guān)項(xiàng)目(黔科合NY字[2012]3068)

作者簡(jiǎn)介：韓建軍，男，副教授，研究方向：藥物分析化學(xué),E-mail:hjjat123@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R972+.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Research progress on hypolipidemic drugs

HANJian-jun,NINGNa

(DepartmentofPharmacy,TongrenVacationalandTechnicalCollege,Tongren554300,China)

Abstract：Hyperlipidemia is one of dangerous factors in cardiovascular diseases.It has become an important problem of public health.This paper introduced the research progress on medical treatment of hyperlipidemia and to promote the developing of the new efficient drugs.

Key words:Hyperlipidemia;Drug;Research progress

血脂是指正常人體內(nèi)血液脂質(zhì)的含量，血液脂質(zhì)成分主要包括膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)，另外還包括磷脂、 游離脂肪酸等。目前國(guó)內(nèi)以成年人空腹血清TC超過(guò)5.72 mmol·L-1，TG超過(guò)1.70 mmol·L-1，即診斷為高脂血。脂質(zhì)難溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能在血液循環(huán)中運(yùn)轉(zhuǎn)，因此血液中脂蛋白(LPa)含量也是血脂是否升高的重要體現(xiàn)，較為重要的脂蛋白包括低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要誘因之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)血脂過(guò)高會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，造成組織器官供血不足，由此引發(fā)冠心病、腦中風(fēng)、腎衰竭等。此外，高血脂還與高血壓、癌癥等疾病有一定的相關(guān)性[2]。目前降脂藥物主要從以下三個(gè)途徑發(fā)揮降脂作用，即外源性脂質(zhì)的吸收、內(nèi)源性脂質(zhì)的合成、體內(nèi)脂質(zhì)的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、和排泄。本文從藥物作用途徑對(duì)降血脂藥物的研究進(jìn)展作一綜述，為降脂藥物的研發(fā)提供參考。

1抑制外源性脂質(zhì)的吸收

1.1膽固醇吸收抑制劑小腸組織對(duì)膽固醇的吸收能力可顯著影響血液中膽固醇水平[3]。膽固醇吸收抑制劑主要減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收發(fā)揮作用。

依折麥布是新型膽固醇吸收抑制劑。閆豐等[4]對(duì)慢性腎臟疾病2期伴高膽固醇血癥患者進(jìn)行聯(lián)合治療觀察。研究中對(duì)比了全部患者在治療前后的血脂及腎小球過(guò)濾率(GFR)變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟伐他汀對(duì)患者各個(gè)觀察指標(biāo)無(wú)顯著治療作用，加用依折麥布治療則可顯著降低LDL-c水平，降幅達(dá)15.4%。

1.2膽酸鹽螯合劑膽固醇為膽汁酸的唯一前體，在正常的消化過(guò)程中，膽汁酸分泌至腸道，大量膽汁酸從腸道吸收后重新進(jìn)入肝臟。膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂可與腸道中的膽汁酸結(jié)合，阻斷其重吸收，從而使血液中的LDL和TC的含量減少[5]。已上市的藥物有考來(lái)烯胺、鹽酸考來(lái)維侖、考來(lái)替蘭等。

田哲[6]對(duì)辛伐他汀聯(lián)合考來(lái)烯胺治療混合性高脂血癥的臨床進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)辛伐他汀治療后，TC、LDL-c、TG三項(xiàng)達(dá)標(biāo)者為19.7%，辛伐他汀考來(lái)烯胺聯(lián)合治療后TC、LDL-c、TG進(jìn)一步降低，且HDL-c明顯提高，達(dá)標(biāo)率為36.2%。

2抑制內(nèi)源性脂質(zhì)的合成

2.1HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶是肝內(nèi)膽固醇合成的限速酶。他汀類(lèi)藥物是人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，它能競(jìng)爭(zhēng)性地與HMG-CoA還原酶結(jié)合，從而有效減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成。

康蘭等[7]研究阿托伐他汀對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)HMG-CoA還原酶表達(dá)的影響。方法是將SHR隨機(jī)分為正常組、SHR組和阿托伐他汀組。實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)血壓、血脂、HMG-CoA還原酶的mRNA及蛋白表達(dá)。結(jié)果表明：與正常組及模型組相比，阿托伐他汀可顯著降低血清TC、TG和LDL-c水平、升高血清HDL-c水平、降低收縮壓，降低HMG-CoA還原酶mRNA及蛋白水平。

2.2角鯊烯合成酶抑制劑角鯊烯合成酶體內(nèi)膽固醇合成過(guò)程中的另一種重要酶，它與體內(nèi)膽固醇合成密切相關(guān)，已成為調(diào)脂藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)新興靶點(diǎn)[8]。目前已經(jīng)報(bào)道的角鯊烯合成酶抑制劑主要來(lái)源于微生物代謝產(chǎn)物，包括Zaragozic Acid族化合物、Schizostatin類(lèi)等[9]。

Schizostatin是于由裂褶菌(Schizophyllum commune SANK17785) 產(chǎn)生的SQS抑制劑。活性研究表明，濃度為0.01～100 μmol·L-1的schizostatin可抑制大鼠肝微粒體中的SQS，IC50為0.84 μmol·L-1；其全合成異構(gòu)體對(duì)大鼠肝微粒體中SQS的IC50為12 μmol·L-1。大鼠經(jīng)口給予schizostatin后，肝臟中膽固醇的合成被抑制[10]。

3作用于脂質(zhì)的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄過(guò)程

3.1促過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)表達(dá)的藥物PPARs在脂代謝及糖代謝中起關(guān)鍵作用。PPARs 有3種亞型PPARα、PPARβ/δ及PPARγ。其中，PPARα與心血管系統(tǒng)的研究最為深入，其降脂作用已被廣泛關(guān)注。 近來(lái)研究發(fā)現(xiàn) PPARγ的激活可改善動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注及心衰過(guò)程中的炎癥反應(yīng)[11]。貝特類(lèi)調(diào)節(jié)血脂藥是一類(lèi)人工合成的PPARα的配體，是降TG的最有效藥物，同時(shí)具有升高 HDL-c的作用[12]。

牛秀明等[13]對(duì)非諾貝特的調(diào)脂機(jī)制進(jìn)行研究。將Wister大鼠隨機(jī)分為正常組、高脂組、非諾貝特組(低、高劑量)。實(shí)驗(yàn)中測(cè)定血清及肝臟TC和TG水平、PPARα mRNA表達(dá)情況。結(jié)果表明：與高脂組比，非諾貝特可降低血清及肝臟TG、TC水平、升高肝臟PPARα mRNA表達(dá)。

3.2促低密度脂蛋白受體(LDLR)表達(dá)的藥物體內(nèi)絕大部分膽固醇結(jié)合于LDL中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。LDLR對(duì)LDL的吞噬和清除是LDL代謝過(guò)程中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，血液中75%以上的LDL經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞表面的LDLR清除[14]。

孫麗英等[15]觀察康脂湯(山楂、大黃、水蛭等)對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠血脂的影響。方法是將大鼠隨機(jī)分為正常組、 高脂組、康脂湯組(低、中、高劑量)、辛伐他汀組、脂脈康膠囊組，檢測(cè)血清超氧化物歧化酶活性、血清丙二醛含量、血清氧化低密度脂蛋白水平、肝臟LDLR mRNA的表達(dá)。結(jié)果表明：與模型組相比，康脂湯可顯著降低丙二醛含量、提高超氧化物歧化酶活性、降低氧化低密度脂蛋白水平，顯著上調(diào)肝臟LDLR mRNA表達(dá)水平。

3.3乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶(ACAT) 抑制劑ACAT是已知的細(xì)胞內(nèi)唯一一個(gè)催化膽固醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸連接生成膽固醇酯的關(guān)鍵酶。ACAT有兩種同工酶，即ACAT1和ACAT2。ACAT1幾乎在各種組織和細(xì)胞中都有表達(dá)，主要作用是維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝平衡；ACAT2則只在肝臟和小腸細(xì)胞中表達(dá)，主要參與膽固醇的吸收和脂蛋白的裝配。ACAT在肝細(xì)胞中的作用是保護(hù)細(xì)胞免受多余膽固醇的損害，ACAT抑制劑將成為調(diào)節(jié)血脂藥物研究的熱點(diǎn)，目前正在開(kāi)發(fā)中的ACAT抑制劑有阿伐麥布(avasimibe)等[16]。

3.4提高卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)活性藥物L(fēng)CAT由肝臟分泌并釋放入血液，其活性是催化HDL生成膽固醇酯，從而促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)、降低血漿膽固醇水平[17]。

尤翠蘭等[18]觀察了黃芩莖葉總黃酮的降脂活性及機(jī)制。方法將SD大鼠隨機(jī)分成正常組、高脂組、黃芩莖葉總黃酮組(低、中、高劑量)、力平之組，檢測(cè)大鼠血脂水平、載脂蛋白AI(ApoAI)和載脂蛋白B(ApoB)含量、血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、LCAT活性、血清及肝臟丙二醛(MDA)含量。結(jié)果表明：與高脂組相比，黃芩莖葉總黃酮可降低大鼠血清TC、TG、LDL-c水平、升高血清HDL-c水平、升高ApoAI的含量、降低ApoB的含量、提高血清LCAT的活性、降低血清和肝臟MDA含量，增加血清SOD的活性。

3.5微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)抑制劑 MTP可催化膽固醇、TG和磷脂酰膽堿的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制 MTP可減少肝VLDL的分泌和小腸CM的合成，從而降低血漿VLDL、LDL和TG水平[19]。

Implitapide是MTP抑制劑，已進(jìn)入Ⅱ期臨床，給載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠連用Implitapide 8周，與對(duì)照組比較，Implitapide 減少動(dòng)脈硬化斑塊達(dá)83%，且顯著降低血漿TG及膽固醇水平[20]。

3.6促B族Ⅰ型清道夫受體( SR-BI )表達(dá)的藥物嚙齒動(dòng)物的研究表明，肝臟SR-BI的表達(dá)可促進(jìn)體內(nèi)HDL代謝及維持總膽固醇體內(nèi)平衡，特別對(duì) HDL膽固醇酯的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)[21]。

尹小波等[22]觀察丙丁酚對(duì)高脂高膽固醇飲食小鼠肝臟SR-BI 及PPARγ表達(dá)的影響。以C57BL/6J小鼠和ApoE-/-小鼠為研究對(duì)象。方法是將小鼠隨機(jī)分為C57BL/6J高脂組、ApoE-/-高脂組、C57BL/6J+丙丁酚組、ApoE-/-+丙丁酚組，實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)小鼠血脂水平、肝臟SR-BI和PPARγ mRNA及蛋白的表達(dá)、觀察肝臟蓄脂情況。結(jié)果表明：與ApoE-/-及C57BL/6J小鼠高脂組比，丙丁酚可以顯著降低小鼠血清TG、TC和LDL-c水平、減少小鼠肝臟脂肪空泡的形成、上調(diào)肝臟SR-BI和PPARγ mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)。

3.7膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑CETP是HDL中CE與LDL和VLDL三酰甘油交換過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子。CETP活性的增強(qiáng)，可增加HDL中CE轉(zhuǎn)移到其他脂蛋白(如 LDL和VLDL)，從而使血漿HDL-c降低[23]。鑒于HDL-c水平與冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，因此通過(guò)抑制CETP活性來(lái)可以提高HDL-c水平，從而發(fā)揮降脂作用，正日益成為研究熱點(diǎn)。

Torcetrapib是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的CETP抑制劑，由于隨后torcetrapid的使用導(dǎo)致心血管死亡和心血管事件的增加退出了市場(chǎng)[24]。但是，隨后調(diào)查發(fā)現(xiàn)torcetrapib 所導(dǎo)致血壓升高、醛固酮水平增高、電解質(zhì)紊亂等這些靶機(jī)制外的不良反應(yīng)與CETP抑制機(jī)制本身無(wú)關(guān)。目前，降脂強(qiáng)度最強(qiáng)的CEPT抑制劑是默克公司的anacetrapib，目前正處于臨床研究階段[25]。DEFINE臨床研究顯示其具有較強(qiáng)的降脂活性，降低LDL-c達(dá)40%，升高HDL-c將近140%，而對(duì)血壓、醛固酮水平、電解質(zhì)等均無(wú)影響，也未發(fā)現(xiàn)其他顯著的不良反應(yīng)，耐受性良好。

3.8提高膽固醇7a-羥化酶(CYP7a-1) 活性的藥物CYP7a-1是膽固醇代謝轉(zhuǎn)化為膽汁酸途徑的主要限速酶，這是機(jī)體清除膽固醇的主要途徑，大約占日常分泌(外排) 膽固醇的50%。

周芹等[26]探討附子多糖預(yù)防高膽固醇血癥的作用及其對(duì)肝臟膽固醇CYP7a-1表達(dá)的影響。方法是將Wistar 大鼠隨機(jī)分為正常組、高脂組、附子多糖治療組(低、中、高劑量)。實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)血脂水平、觀察肝細(xì)胞脂肪變性程度、糞便中總膽汁酸(TBA)排泄量、肝臟HMG-CoA還原酶 mRNA及CYP7a-1 mRNA和蛋白水平。結(jié)果表明：與高脂組比，附子多糖可降低大鼠血清中TC和LDL-c的水平、減輕肝細(xì)胞脂肪變性程度、上調(diào)肝臟CYP7a-1 mRNA水平和蛋白表達(dá)、降低肝臟HMG-CoA還原酶mRNA水平、增加糞便中TBA的排泄。

3.9脂蛋白脂酶(LPL)激動(dòng)劑LPL是脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶，其可促進(jìn)TG的水解，這一代謝過(guò)程提供了HDL-c成熟過(guò)程的關(guān)鍵前體。大量研究表明LPL與HDL-c水平呈正相關(guān)。因此LPL已成為降脂藥物研發(fā)熱點(diǎn)[27]。

侯洪杰[27]觀察LPL活化劑艾溴利平對(duì)高脂高蔗糖高膽固醇喂養(yǎng)的巴馬小型豬餐后三酰甘油代謝的影響。方法是將巴馬小型豬隨機(jī)分為正常組、高脂組、艾溴利平組(低、高劑量)。結(jié)果表明：與高脂組比，艾溴利平可降低巴馬小型豬TG和游離脂肪酸(FFA)水平。

3.10肝脂酶(HL)HL由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的一種糖蛋白，是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的具有多種脂酶活性的脂蛋白代謝關(guān)鍵酶，在肝素的作用下釋放入血。目前認(rèn)為HL可繼續(xù)LPL的工作，直接參與HDL-c的逆轉(zhuǎn)運(yùn)和HDL-c殘粒的分解代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞攝取HDL中的膽固醇或L DL殘粒，調(diào)節(jié)血漿中脂蛋白的濃度，故進(jìn)一步催化水解CM和VLDL殘骸顆粒中的TG。

吳清和等[28]研究了褐藻糖膠調(diào)節(jié)大鼠脂質(zhì)代謝紊亂的作用。方法是將SD大鼠隨機(jī)分成正常組、高脂組、褐藻糖膠組(低、中、高劑量)、絞股藍(lán)組，實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)血脂水平、LPL活性、肝脂酶(HL)活性、LCAT活性、糞便TBA、TC和TG含量、肝臟LDLR mRNA的表達(dá)。結(jié)果表明：與高脂組比，褐藻糖膠可降低大鼠TG、TC、LDL-c的水平、升高HDL-c水平、提高LPL、HL和LCAT的活性、增加糞便中TBA、TC和TG排泄、提高肝臟LDLR mRNA的表達(dá)。

4結(jié)語(yǔ)

大量研究資料表明高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。體內(nèi)脂質(zhì)代謝涉及許多生理生化過(guò)程， 每一個(gè)過(guò)程又涉及不同的酶、受體以及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等，其中某些酶、受體以及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白已成為降脂藥物的重要靶點(diǎn)，還有許多新型靶點(diǎn)有待發(fā)現(xiàn)，新的機(jī)制和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)將促進(jìn)血脂調(diào)節(jié)藥物的研發(fā)，提高療效，克服現(xiàn)有藥物的不良反應(yīng)。

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