正交試驗(yàn)優(yōu)選10%氯化鉀口服溶液處方及配制方法

張海霞，馮銳，胡麗敏，孫紹偉，馬靜，王玉

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256603)

摘要：目的優(yōu)選10%氯化鉀口服溶液處方及配制方法。方法采用正交試驗(yàn)，以5%羥苯乙酯溶液的用量(mL)、水溫(℃)、溶解用水量(mL)作為試驗(yàn)因素，取5個(gè)水平，組成3因素5水平正交試驗(yàn),按標(biāo)準(zhǔn)正交表L25(53)安排。以10%氯化鉀口服溶液的外觀性狀和微生物限量的綜合評(píng)分為考察指標(biāo)。結(jié)果最佳處方為：氯化鉀100 g 、5%羥苯乙酯溶液6～7 mL、 加常溫純化水至1 000 mL；最佳制備方法：將氯化鉀溶解于水溫為60 ℃的600 mL純化水中，在攪拌狀態(tài)下慢慢加入5%羥苯乙酯溶液6～7 mL，攪勻，最后加常溫純化水至量。結(jié)論正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選的10%氯化鉀口服溶液處方性質(zhì)穩(wěn)定，制備方法簡(jiǎn)便易行。

關(guān)鍵詞：10%氯化鉀口服溶液;制備方法;正交設(shè)計(jì)

作者簡(jiǎn)介：張海霞，女，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail:byfyzhx@163.com

中圖分類號(hào)：R944.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Formula and preparation method of best 10% Potassium Chloride Oral Solution

by orthogonal experiment

ZHANGHai-xia，F(xiàn)ENGRui，HULi-min，SUNShao-wei，MAJing，WANGYu

(AffiliatedHospitalofBinzhouMedicalCollege,Binzhou256603，China)

Abstract：ObjectiveTo optimize the formula and preparation method of best 10% Potassium Chloride Oral Solution by orthogonal experiment.MethodsThe orthogonal experiment was used.The dosage of 5% hydroxy ethyl benzene solution(mL),water temperature(℃) and dissolving water quantity(mL) were experimental factors.Adopting 5 levels together composed the orthogonal experiment of three actors and five levels arranged according to standard orthogonal table L25(53).The appearance of 10% potassium chloride oral solution and the composite score of microbial limit were indexes.ResultsThe best formula was potassium chloride 100 g,5% hydroxy ethyl benzene solution 6～7 mL and normal temperature purified water add to 1 000 mL.The best preparation method was purified water 600 mL of 60 ℃ dissolving the potassium chloride,slowly adding 5% hydroxy ethyl benzene solution 6～7 mL in the condition of stirring,till evenly,finally joining the normal temperature purified water.ConclusionThe property of best 10% potassium chloride oral solution by orthogonal experiment was stable.The preparation method was simple and easy.

Key words:10% Potassium Chloride Oral Solution;Preparation method;Orthogonal experiment

10%氯化鉀溶液在臨床上為口服電解質(zhì)補(bǔ)充藥，主要用于治療和預(yù)防各種原因引起的低鉀血癥。由于醫(yī)院制劑配制的10%氯化鉀口服溶液，屬于非最終滅菌制劑，易被微生物污染而變質(zhì),因此中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范(西藥制劑)收載的10%氯化鉀溶液處方中加入防腐劑5%羥苯乙酯溶液10 mL·(1 000 mL)-1[1],羥苯乙酯的含量為0.05%，以保證該制劑的質(zhì)量。但在儲(chǔ)存和應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)10%氯化鉀口服溶液不夠穩(wěn)定，特別在20 ℃以下易析出許多小結(jié)晶，使得制劑性狀不合格。為此，人們做了很多實(shí)驗(yàn)，有的從制備方法著手試驗(yàn)研究[2~5]，有的從防腐劑用量進(jìn)行試驗(yàn)研究[3]。作者參照文獻(xiàn)做過(guò)多次試驗(yàn)，按照規(guī)范的配制方法用常溫純化水配制10%氯化鉀溶液，即時(shí)析出大量羥苯乙酯結(jié)晶,用熱水配制時(shí)雖短時(shí)間不析出羥苯乙酯結(jié)晶,但成品在(20±1)℃儲(chǔ)藏月余即析出羥苯乙酯結(jié)晶。羥苯乙酯濃度過(guò)低起不到防腐作用,過(guò)高又影響制劑的質(zhì)量,為此，作者采用正交試驗(yàn)，從羥苯乙酯防腐劑的用量、制備用水的溫度、溶解用水量進(jìn)行優(yōu)選，現(xiàn)介紹如下。

1儀器和試藥

1.1儀器JH502型電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；HH-8數(shù)顯恒溫水浴鍋(江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)；1 000 mL燒杯、500 mL量筒及5 mL刻度吸管(上海玻璃儀器廠)。

1.2試藥氯化鉀(天津開(kāi)發(fā)區(qū)海光化學(xué)制藥廠，批號(hào)：20111101)，羥苯乙酯(廣東省臺(tái)山市新寧制藥廠，批號(hào)：20110406)，5%羥苯乙酯溶液(本院制劑室，批號(hào)：20120318)。

2方法與結(jié)果

2.1正交實(shí)驗(yàn)方法

2.1.1處方氯化鉀100 g，5%羥苯乙酯溶液適量，加常溫純化水至1 000 mL。

2.1.2實(shí)驗(yàn)方法及流程本試驗(yàn)以影響制劑質(zhì)量的3個(gè)因素：5%羥苯乙酯溶液的用量(mL)、水溫(℃)、水量(mL)作為試驗(yàn)因素，取5個(gè)水平，組成3因素5水平正交試驗(yàn),按標(biāo)準(zhǔn)正交表L25(53)安排，試驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。

表1　正交試驗(yàn)水平表

注：水溫指溶解氯化鉀時(shí)的溫度，水量指溶解氯化鉀時(shí)的用水量

2.1.3考察指標(biāo)氯化鉀水溶液的外觀性狀和微生物限量。

2.1.4考察方法對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)分，采用直觀分析方法，以極差R的大小及方差結(jié)果進(jìn)行比較分析。

2.2樣品制備

2.2.1首先按照中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范配制5%羥苯乙酯溶液500 mL，含量合格后備用。

2.2.2試驗(yàn)分組按表1及表2設(shè)定的水溫和水量分5組(A、B、C、D、E)進(jìn)行。

A組：由1號(hào)、10號(hào)、14號(hào)、18號(hào)、22號(hào)組成，實(shí)驗(yàn)水溫為30 ℃；B組：由2號(hào)、6號(hào)、15號(hào)、19號(hào)、23號(hào)組成，實(shí)驗(yàn)水溫為40 ℃；C組：由3號(hào)、7號(hào)、11號(hào)、20號(hào)、24號(hào)組成，實(shí)驗(yàn)水溫為50 ℃；D組：由4號(hào)、8號(hào)、12號(hào)、16號(hào)、25號(hào)組成，實(shí)驗(yàn)水溫為60 ℃；E組：由5號(hào)、9號(hào)、13號(hào)、17號(hào)、21號(hào)組成，實(shí)驗(yàn)水溫為70 ℃。

2.2.3樣品配制方法精密秤取處方量的氯化鉀,分別置于帶有編號(hào)的1 000 mL燒杯中，按表1、表2設(shè)定的因素水平，量取各編號(hào)相應(yīng)溫度數(shù)量的純化水?dāng)嚢枞芙猓跀嚢锠顟B(tài)下加入各編號(hào)相應(yīng)數(shù)量的5%羥苯乙酯溶液，最后加常溫純化水至1 000 mL，攪勻，分別分裝于100 mL藥用聚乙烯塑料瓶中，儲(chǔ)藏于(20±1)℃觀察，7 d觀察1次，并詳細(xì)記錄。

表3　方差分析表

2.3評(píng)分指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以10%氯化鉀溶液性狀(羥苯乙酯結(jié)晶析出的時(shí)間)和微生物限量為考察指標(biāo)。綜合評(píng)分滿分為60分，性狀占30分，微生物限量占30分。

2.3.1外觀性狀考察以羥苯乙酯結(jié)晶析出的時(shí)間的早晚評(píng)定，滿分30分，在室溫(20±1)℃放置9個(gè)月無(wú)結(jié)晶析出者為30分，結(jié)晶析出時(shí)間每提前30 d減5分，配制后90 d以內(nèi)析出和配制即時(shí)析出者判0分。

2.3.2微生物限量考察滿分為30分，按照《中國(guó)藥典》2010年版(二部)附錄Ⅺ J項(xiàng)下微生物限度檢查法中薄膜過(guò)濾法檢測(cè)[6]，于配制后1、3、6個(gè)月檢測(cè)，取3次平均數(shù)進(jìn)行比較分析。細(xì)菌、真菌均低于20個(gè)為滿分，各增加10個(gè)減5分，80個(gè)以上判0分。

2.4結(jié)果分析

2.4.1直觀分析由表2可見(jiàn)，以10%氯化鉀溶液的外觀性狀和微生物限量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，綜合評(píng)分后，經(jīng)直觀分析，由極差R的大小顯示，因素B>A>C，且最佳因素水平組合為A1B4C2和A2B4C3。

2.4.2數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 處理，比較采用方差分析，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，因素A和因素B對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響(P<0.05)，因素C對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)顯著性影響(P>0.05)，方差分析與直觀分析結(jié)果相一致，即最佳因素水平組合為A1B4C2和A2B4C3。最佳處方為：氯化鉀100 g、5%羥苯乙酯溶液6～7 mL、水溫為60 ℃、溶解用水600 mL、加純化水至1 000 mL;最佳制備方法：將氯化鉀溶于60 ℃ 600 mL純化水中，在攪拌下慢慢加入5%羥苯乙酯溶液6～7 mL，攪勻，最后加常溫純化水至1 000 mL，攪勻即得。

2.6驗(yàn)證試驗(yàn)按正交試驗(yàn)優(yōu)選出來(lái)的2個(gè)處方分別制備3個(gè)批次的10%氯化鉀口服溶液，按“2.3.1”項(xiàng)、“2.3.2”項(xiàng)綜合評(píng)分。綜合評(píng)分與正交試驗(yàn)優(yōu)選的4號(hào)和9號(hào)方結(jié)果相近，詳見(jiàn)表4。

表4　驗(yàn)證性試驗(yàn)結(jié)果

3討論

從綜合評(píng)分結(jié)果分析，因素A對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大，特別對(duì)10%氯化鉀溶液性狀作用最顯著。隨著5%羥苯乙酯溶液用量增大其評(píng)分降低,而且當(dāng)5%羥苯乙酯溶液用量增大到8 mL以上，明顯降低。而因素B恰恰相反，隨著溫度增高其綜合評(píng)分增高，當(dāng)水溫降到30 ℃，明顯降低。因?yàn)榱u苯乙酯幾乎不溶于水，溫度低時(shí),羥苯乙酯在水中的溶解度降低顯著。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7]，羥苯乙酯在水溫25 ℃時(shí)的溶解度為0.17 g·mL-1,在水溫80 ℃的溶解度為0.86 g·mL-1；另外由于鹽析效應(yīng),在相同溫度條件下羥苯乙酯在氯化鉀溶液中的溶解度比水中更小。所以在天冷時(shí)氯化鉀溶液中羥苯乙酯含量稍高,羥苯乙酯就有可能在氯化鉀溶液中達(dá)到過(guò)飽和狀態(tài),從而導(dǎo)致該晶體的析出。本實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)。因素C雖然對(duì)本實(shí)驗(yàn)影響較小，但從綜合評(píng)分結(jié)果也能看出，溶解用水量較高時(shí)得分較高，溶解用水量較低時(shí)得分較低。試驗(yàn)操作中發(fā)現(xiàn)，溶解用水量低于500 mL,溶解較困難。因此本實(shí)驗(yàn)優(yōu)選的10%氯化鉀口服溶液處方及制備方法(A1B4C2和A2B4C3)性質(zhì)穩(wěn)定，制備方法簡(jiǎn)便易行。既能夠使10%氯化鉀口服溶液的性狀穩(wěn)定，在天冷時(shí)不會(huì)析出羥苯乙酯結(jié)晶,又能夠達(dá)到防腐作用,從而保證制劑質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

另外，從表2綜合評(píng)分結(jié)果分析，溶液性狀欄各水平差異非常顯著，1水平和2水平明顯高于其他3個(gè)水平。而微生物限量欄各水平差異不顯著，除10號(hào)方外，微生物限量均在100個(gè)以下，均符合《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定。作者分析，10%氯化鉀口服溶液中析出的羥苯乙酯結(jié)晶，有可能是其在氯化鉀溶液中達(dá)到過(guò)飽和狀態(tài)及鹽析效應(yīng)所致，溶解部分已達(dá)到抑菌效果。這一點(diǎn)在前面已描述過(guò)，有待進(jìn)一步探討。

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