可可戎

2015年8月23日，清華大學(xué)召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，宣布清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院施一公教授研究組在RNA剪接領(lǐng)域獲得里程碑式的重大突破，該研究團(tuán)隊(duì)用了6年時(shí)間，一直試圖破譯世界結(jié)構(gòu)生物學(xué)公認(rèn)的難題之一——剪接體的密碼，不久前終于獲得了進(jìn)展，首次捕獲到了剪接體高分辨率結(jié)構(gòu)。

剪接體究竟是一種什么物質(zhì)？為什么科學(xué)界對(duì)它如此關(guān)心呢？下面我們就來(lái)說(shuō)說(shuō)有關(guān)剪接體的故事。

維持生命不息的秘密工廠

在談?wù)摷艚芋w之前，我們先要了解一下蛋白質(zhì)這種物質(zhì)。我們得以每天正常穿衣、吃飯、工作、學(xué)習(xí)，一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ)都來(lái)自于這個(gè)叫蛋白質(zhì)的東西。蛋白質(zhì)是構(gòu)成細(xì)胞的基本有機(jī)物，人體組織器官的支架和主要物質(zhì)都是由蛋白質(zhì)構(gòu)成的，如果沒(méi)有蛋白質(zhì)，那么生命也就不存在了。

那么，如此重要的物質(zhì)究竟是怎么產(chǎn)生的呢？下面要出場(chǎng)的就是DNA了。

我們知道，DNA是一種像鏈條一樣的聚合物，它掌握著我們生命遺傳的密碼信息。我們長(zhǎng)成什么模樣，都是由藏在DNA鏈條里的密碼來(lái)決定的。如果密碼決定讓你的臉長(zhǎng)成一副完美的蛋白構(gòu)架，那你的顏值就會(huì)比別人高一些；如果密碼決定讓你長(zhǎng)出一雙健壯的大長(zhǎng)腿，那你就能比別人跑得更快一些。

因此，人體各個(gè)部分的蛋白質(zhì)是由DNA來(lái)負(fù)責(zé)“生產(chǎn)”的。那么DNA究竟是如何來(lái)“生產(chǎn)”蛋白質(zhì)的呢？這里面有一個(gè)“龐大”的秘密工廠。

下面，我們的主角——剪接體終于可以出場(chǎng)了。

負(fù)責(zé)“去偽存真”的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)師

在DNA“生產(chǎn)”蛋白質(zhì)的過(guò)程中，需要3種東西，分別是RNA聚合酶、剪接體和核糖體。其工作安排是這樣的：

首先，儲(chǔ)存在DNA序列中的遺傳信息必須通過(guò)RNA聚合酶的作用轉(zhuǎn)變成前體信使RNA，這一步簡(jiǎn)稱“轉(zhuǎn)錄”。

其次，前體信使RNA由多個(gè)內(nèi)含子和外顯子間隔形成，必須通過(guò)剪接體的作用去除內(nèi)含子、連接外顯子之后，才能轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓男攀筊NA，這一步簡(jiǎn)稱“剪接”。

最后，成熟的信使RNA必須通過(guò)核糖體的作用轉(zhuǎn)變成蛋白質(zhì)之后，才能行使生命活動(dòng)的各種功能。

有人可能會(huì)覺(jué)得這一工作流程有點(diǎn)看不懂，什么內(nèi)含子、外顯子的，太復(fù)雜啦，還有，為什么要進(jìn)行剪接這一流程呢？

剪接的過(guò)程，說(shuō)白了就是一個(gè)“去偽存真”的過(guò)程。要知道，一套DNA包含了身體的全套密碼，這其中還有很多“垃圾密碼”，也就是在進(jìn)化過(guò)程中已經(jīng)喪失功能的部分密碼。但DNA在轉(zhuǎn)錄時(shí)可不管這么多，一下子扔過(guò)來(lái)全套的生產(chǎn)密碼，前體信使RNA也什么都不管，把這套密碼全部“照抄”下來(lái)。

到了剪接體這里，剪接體發(fā)現(xiàn)不行啊，明明我只需要那些有用的部分，你怎么把所有的密碼材料都給我?guī)?lái)了呢？這時(shí)，剪接體就要根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行剪接，把那些不需要的密碼（內(nèi)含子）去掉，只留下需要的密碼（外顯子）。等剪接體全部剪接完，前體信使RNA才能變成有用的信使RNA，然后信使RNA再用這套正確的密碼“編織”出我們所需要的蛋白質(zhì)。

讓我們來(lái)形象地打個(gè)比方吧，這就像是拍一部電影，前期先拍了大量的不同景別、不同角度的鏡頭，有能用的，也有后來(lái)發(fā)現(xiàn)用不上的，然后要進(jìn)行后期的剪輯加工，剪掉那些無(wú)用的鏡頭，保留有用的鏡頭，經(jīng)過(guò)選擇、取舍、分解與組接，最終使之成為一部連貫流暢、主題鮮明、有藝術(shù)感染力的作品。

由此我們可以看出，剪接體在生產(chǎn)蛋白質(zhì)的過(guò)程中起著多么重要的作用，它就像是人體工程的設(shè)計(jì)師，用一雙靈巧的手，剪接出了不同膚色、不同種類的人體。

看透這個(gè)“小不點(diǎn)”設(shè)計(jì)師有點(diǎn)難

沒(méi)有剪接體，我們的身體就會(huì)變得雜亂無(wú)章，最后不知道長(zhǎng)出什么東西來(lái)。有研究發(fā)現(xiàn)，很多疾病的產(chǎn)生就和剪接出錯(cuò)有關(guān)，比如一些癌癥就與剪接因子的錯(cuò)誤調(diào)控有關(guān)。如果我們能掌握剪接體如何剪接的秘密，很多疾病難題也許就會(huì)迎刃而解。

雖然基因剪接現(xiàn)象早在1977年就被首次發(fā)現(xiàn)，但科學(xué)家一直難以看清這個(gè)家伙的真面目。第一步中的RNA聚合酶與第三步中的核糖體的結(jié)構(gòu)解析已分別獲得2006年和2009年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，而剪接體卻是一個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜且變幻莫測(cè)的家伙，想要捕捉它的清晰鏡頭就非常困難。

剪接體是一個(gè)由5個(gè)不同的小核核糖核酸，以及不下于100個(gè)蛋白質(zhì)所組成的大型核糖核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物，在分子界可能算是大個(gè)頭，但在顯微鏡下，它卻實(shí)在太小了。同時(shí)，因?yàn)樗顫姾脛?dòng)，畢竟要不停忙著做剪接工作，因此它成了“細(xì)胞內(nèi)最后一個(gè)等待被解析結(jié)構(gòu)的超大復(fù)合體”。

直到2015年5月份，科學(xué)界能看到的剪接體分辨率也只有29埃，即2.9納米，根本無(wú)法看清剪接體到底長(zhǎng)什么樣。之后，來(lái)自劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)研究組宣布，將剪接體組裝過(guò)程中一個(gè)前體復(fù)合物的分辨率提高到了5.9埃，但辨別的并不是剪接體本身。

而施一公研究小組這次是直接捕捉到了剪接體，且分辨率提高到了3.6埃，已經(jīng)能很清楚地看到剪接體的具體結(jié)構(gòu)，并捕捉到它的工作細(xì)節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是科學(xué)界的一大喜事。

多少年來(lái)，科學(xué)家們一直在步履維艱地探索剪接體中的分子奧秘，期待早日揭示這個(gè)復(fù)雜多變的分子機(jī)理，而施一公研究小組終于圓了科學(xué)家一直以來(lái)的夢(mèng)，因此很多科學(xué)家紛紛為之點(diǎn)贊。

美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)系教授付向東認(rèn)為：“這是RNA剪接領(lǐng)域里程碑式的重大突破，也是近30年中國(guó)在基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)κ澜缈茖W(xué)的最大貢獻(xiàn)。”2009年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授杰克·肖斯德克也高度評(píng)價(jià)了施一公研究組的重大突破。

不過(guò)，這一步還只是開(kāi)始，科學(xué)家只是剛和剪接體這個(gè)小家伙“見(jiàn)了面”，將來(lái)還要更仔細(xì)地和它“交流”，獲得它更詳細(xì)的工作流程和機(jī)制，才能真正破解藏在它內(nèi)部的秘密，從而真正破解生命的密碼。