彭思源， 何 群*， 陳光宇， 何永恒， 任樹青， 謝名君

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，湖南長沙410004）

四妙君逸軟膏制劑處方篩選研究

彭思源1， 何 群1*， 陳光宇1， 何永恒2， 任樹青1， 謝名君1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，湖南長沙410004）

目的 通過四妙君逸軟膏制劑輔料的篩選研究，確定最佳處方組分的種類及配比，為成型工藝奠定基礎(chǔ)。方法以軟膏的均勻、細(xì)膩、涂展性、稠度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)法對(duì)結(jié)果作等級(jí)一致性檢驗(yàn)，選擇最優(yōu)制劑處方。結(jié)果 最佳制劑處方為乳化劑十二烷基硫酸鈉 （1.0%）、保濕劑甘油 （9.0%）、油性基質(zhì)單硬脂酸甘油酯（18.6%）。結(jié)論 按此處方所制成的四妙君逸軟膏具有最優(yōu)成型性。

四妙君逸軟膏；制劑處方；正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)；等級(jí)一致性檢驗(yàn)

四妙君逸軟膏處方來源于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院著名中醫(yī)肛腸科專家何永恒教授創(chuàng)制的治療肛門術(shù)后傷口疼痛的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由三七、延胡索、花椒和沒藥四味中藥材組成，具有行氣活血、止痛、止血生肌的作用，但其以往都是采用超微粉末制成的散劑，噴灑給藥時(shí)存在劑量不固定、損耗大、有效成分含有量低、藥效不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，故針對(duì)臨床提出的 “在換藥的同時(shí)涂在紗布條上塞入肛門內(nèi)”的局部外用劑型的要求，現(xiàn)已將噴散制成軟膏。藥效及臨床試驗(yàn)表明［1］，本軟膏具有局部和中樞鎮(zhèn)痛的雙重作用［2］，用于各種肛腸病手術(shù)后鎮(zhèn)痛及創(chuàng)面換藥，促進(jìn)傷口愈合，療效顯著［3］。經(jīng)過反復(fù)考察，前期篩選出了該軟膏劑的最優(yōu)成型工藝，使其適合于工業(yè)化生產(chǎn)，在按 《中國藥典》［4］一部附錄軟膏劑項(xiàng)下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐項(xiàng)檢查，結(jié)果皆符合規(guī)定的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)以軟膏的均勻、細(xì)膩、涂展性、稠度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)法，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果作等級(jí)一致性檢驗(yàn)，選擇最優(yōu)制劑處方輔料種類，以使該軟膏制劑組方更加合理。

1 實(shí)驗(yàn)儀器、藥材與試劑

AR124CN電子分析天平 （奧豪斯儀器上海有限公司）；HH-600三用恒溫水箱 （金壇市神科儀器廠）；YL-41-160100D電子天平 （賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）；RE-5299旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 （鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；MH-1000電熱套 （北京科偉永興儀器有限公司）；DZF-6020AB真空干燥箱 （北京中興偉業(yè)儀器有限公司）；RHP-400打粉機(jī) （浙江永康市榮潔工貿(mào)有限公司）；ZHR-5A錐入度計(jì) （鄭州明天儀器設(shè)備有限公司）。三七超微粉 （湖南省衡東中藥飲片廠，批號(hào)90121129）；沒藥 （湖南省松齡堂中藥飲片有限公司，批號(hào)100501）；延胡索 （湖南三湘中藥飲片有限公司，批號(hào)2012110603）；花椒 （湖南新匯制藥有限公司，批號(hào)131202）。鄰苯二甲酸二乙酯 （天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）；甘油 （天津市北聯(lián)精細(xì)化學(xué)開發(fā)有限公司）；單硬脂酸甘油酯 （湖南爾康制藥有限公司）；十二烷基硫酸鈉 （湖南爾康制藥有限公司）；吐溫-80（廣東光華科技股份有限公司）；司盤-80（鄭州超凡化工有限公司）；丙二醇 （湖南匯虹試劑有限公司）；硬脂酸（湖南華日制藥有限公司）；十六醇 （上海貝特化工有限公司）；尼泊金乙酯 （鄭州鴻祥化工有限公司）；白凡士林（長沙雨花消毒藥有限公司）；液體石蠟 （衡陽市凱信化工試劑有限公司）；肉豆蔻酸異丙酯 （上海中原化工實(shí)業(yè)有限公司）；聚氧乙烯氫化蓖麻油 （廣州宇泰化工科技有限公司）；蒸餾水 （自制）。

2 藥材的提?。?-8］

2.1 花椒油的提取 將花椒粉碎，過20目篩，取粗粉200 g，加6倍量蒸餾水，浸泡30 min后用蒸餾法提取花椒揮發(fā)油，加熱提取6 h，放冷12 h，用乙醚萃取3次，每次20 mL，濃縮回收乙醚，即得，避光保存。

2.2 延胡索的提取 將延胡索粉碎，過20目篩，取粗粉400 g，加8倍量60%乙醇浸泡30 min，水浴提取1.5 h，趁熱過濾，反復(fù)提取3次，合并濾液，濃縮回收乙醇 （每1 mL含原藥0.35 g），濕法上樣，裝HPD-100大孔樹脂柱，吸附速率4 BV/h，再用8 BV蒸餾水洗滌除雜，最后用8 BV 60%乙醇洗脫，得延胡索純化物溶液，濃縮回收乙醇，

濃縮液于60℃水浴中加熱，繼續(xù)濃縮至稠浸膏，減壓干燥，得延胡索干浸膏，研細(xì)過100目篩，即得。

2.3 三七的提取 稱取三七超微粉200 g，加10倍量70%乙醇，浸泡30 min后回流提取1.5 h，趁熱抽濾，反復(fù)提取2次，合并濾液，濃縮回收乙醇 （每1 mL含原藥0.25 g），濕法裝樣，裝 HPD-100大孔樹脂柱，吸附速率 4 BV/h，加蒸餾水洗滌除雜至Molish反應(yīng)呈陰性，最后用7～8 BV 70%乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮回收乙醇，濃縮液于60℃水浴中加熱，繼續(xù)濃縮至稠浸膏，減壓干燥，得三七干浸膏，研細(xì)過100目篩，得三七浸膏粉。

2.4 沒藥的提取 稱取沒藥100 g，加95%乙醇800 mL，浸泡30 min后回流提取3次，每次1.5 h，趁熱抽濾，合并濾液，濃縮至無醇味，濃縮液置于蒸發(fā)皿中，于60℃水浴鍋上加熱濃縮至浸膏，烘箱中烘干，研細(xì)過100目篩，得沒藥粉末。

3 試驗(yàn)方法與結(jié)果［9］

3.1 四妙君逸軟膏制備的基本方法 （1）稱取保濕劑、乳化劑以及防腐劑適量，混合，置于99℃水浴上溶解；（2）稱取油性基質(zhì)白凡士林與液體石蠟適量，混合，置于75℃水浴上溶解； （3）稱取處方量的三七、沒藥和延胡索，加入肉豆蔻酸異丙酯 （IPM）和聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH-40），置于75℃水浴上溶解，攪拌均勻； （4）取IPM、RH-40與處方量的花椒揮發(fā)油，攪拌均勻后與三七、沒藥和延胡索提取物混合，再緩慢加入先前預(yù)熱好的蒸餾水，邊加邊攪拌，待冷卻至室溫后，加入保濕劑、乳化劑以及防腐劑攪拌20m in，最后倒入白凡士林與液體石蠟，室溫下攪拌均勻，即得四妙君逸軟膏。

3.2 四妙君逸軟膏輔料組方正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案 《中國藥典》2010年版一部附錄［4］規(guī)定，軟膏劑基質(zhì)的選用應(yīng)根據(jù)醫(yī)療要求及皮膚患處的生理病理狀況來決定。理想的基質(zhì)應(yīng)符合下列要求 （1）具有適宜的稠度、黏著性和涂展性，無刺激性，不妨礙皮膚的正常功能與傷口的愈合；（2）能與藥物的水溶液或油溶液互相混合，并吸收分泌液；（3）能作為藥物的良好載體，有利于其釋放和吸收； （4）不與藥物發(fā)生配伍禁忌，性質(zhì)穩(wěn)定； （5）易洗除，不污染衣物，因此基質(zhì)的種類、組成、配比等對(duì)軟膏劑的成型性影響很大。根據(jù)前期研究，已初步確定處方中防腐劑尼泊金乙酯、IPM、RH-40、白凡士林、液體石蠟的用量，故本實(shí)驗(yàn)對(duì)乳化劑種類及用量、保濕劑種類、固體油性基質(zhì)種類進(jìn)行篩選，以軟膏的均勻、細(xì)膩、涂展性、稠度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選用L9（34）正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)表安排實(shí)驗(yàn)，對(duì)結(jié)果作等級(jí)一致性檢驗(yàn)，選擇最優(yōu)制劑處方，因素水平表見表1。

表1 四妙君逸軟膏輔料組方正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)因素水平

3.3 四妙君逸軟膏成型性考察指標(biāo) （1）稠度：按照四妙君逸軟膏輔料組方的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及基本制備方法，制備9種樣品，在25℃下以數(shù)顯型錐入度計(jì)插入顯示結(jié)果來評(píng)定各樣品稠度，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行方差分析，結(jié)果見表2～4；（2）涂展性：用玻璃棒涂展時(shí)，軟膏均勻細(xì)膩，不黏玻璃棒，由差至好排列，共分成1～9個(gè)等級(jí)；（3）均勻性：所制備的軟膏均勻，顏色一致，由差至好排列，共分成1～9個(gè)等級(jí)；（4）細(xì)膩程度：所制備的軟膏潤滑程度、涂在皮膚上無顆粒感，無肉眼可見異物，由差至好排列，共分成1～9個(gè)等級(jí)。然后，對(duì)其進(jìn)行等級(jí)一致性檢驗(yàn)，見表5。

3.4 試驗(yàn)結(jié)果及統(tǒng)計(jì)分析 按照 “3.1項(xiàng)”下方法制備四妙君逸軟膏，采用 “3.3項(xiàng)”下指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)或測定，定量資料 （稠度）測定結(jié)果見表2～4，等級(jí)資料評(píng)價(jià)結(jié)果見表5。由表可知，以稠度為考察指標(biāo)時(shí)，各因素作用主次順序?yàn)锳＞C＞B＞D，根據(jù)因素間方差分析，因素A、C有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），而因素B沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；根據(jù)水平間方差分析，因素A選取2水平或3水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但考慮到2水平僅需十二烷基硫酸鈉一種輔料，而3水平吐溫-80：司盤-80（2：1）需要兩種輔料，并且需混合，在經(jīng)濟(jì)成本與工業(yè)生產(chǎn)方面，2水平都優(yōu)于3水平，故選擇2水平為最佳水平，即乳化劑選為十二烷基硫酸鈉；因素C選取2水平，即固體油性基質(zhì)選為單硬脂酸甘油酯；因素B沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故可選取任意水平。

表2 正交試驗(yàn)稠度測定結(jié)果

表3 正交試驗(yàn)稠度結(jié)果方差分析

表4 正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)水平間方差分析

表5 正交試驗(yàn)結(jié)果等級(jí)一致性檢驗(yàn)分析

然后，將表5中等級(jí)和Ri及等級(jí)和平方Ri2數(shù)據(jù)代入下列公式。

在本實(shí)驗(yàn)中，m=3、n=9、S=396、χ2=17.6、υ=8，查表=15.51，可知χ2＞，即P＜0.05。結(jié)果表明，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即涂展性、均勻、細(xì)膩這三方面有顯著性差異 （可認(rèn)為其等級(jí)有一致性的傾向或最優(yōu)組別），其中以第4組的等級(jí)和最大，而且將軟膏放置在常溫（30℃）下時(shí)，僅有第4組軟膏仍保持良好的成型性，故選擇第4組，即以十二烷基硫酸鈉為乳化劑 （1.0%）、甘油為保濕劑 （9.0%）、單硬脂酸甘油酯 （18.6%）為固體油性基質(zhì)時(shí)，軟膏組分種類最佳。

3.5 驗(yàn)證試驗(yàn) 按優(yōu)選的處方制備3批四妙君逸軟膏，按“3.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行成型性考察，結(jié)果見表6。由表可知，該制備方法與正交試驗(yàn)結(jié)果基本一致，其中稠度的RSD為0.39%，表明該工藝合理可行，穩(wěn)定性、重復(fù)性較好。

表6 四妙君逸軟膏正交試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果

4 小結(jié)與討論

根據(jù) 《中藥藥劑學(xué)》（第九版）教材［10］規(guī)定，一般軟膏要求稠度在常溫下的插入度在100～300（Abs）之間，乳膏在200～300（Abs）之間，而本實(shí)驗(yàn)軟膏的插入度均在300以上，原因是其應(yīng)用特點(diǎn)為 “在換藥的同時(shí)涂在紗布條上，塞入肛門內(nèi)”。因此，臨床醫(yī)生要求軟膏在其他條件均滿足的基礎(chǔ)上，稠度越大越好，故本實(shí)驗(yàn)以稠度大者為佳。

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)軟膏劑的乳化劑、保濕劑和油性基質(zhì)這三種組分進(jìn)行正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以軟膏的均勻、細(xì)膩、涂展性、稠度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果作等級(jí)一致性檢驗(yàn)，以選擇最優(yōu)軟膏輔料。本軟膏的制備溫度以及加入順序是根據(jù)前期研究的基礎(chǔ)上，以基質(zhì)可變成液態(tài)所需溫度，如保濕劑、乳化劑以及防腐劑為99℃，白凡士林與液體石蠟為75℃，三七、沒藥、延胡索亦為75℃，而花椒由于不耐熱、易揮發(fā)，故在常溫下與基質(zhì)混勻后再加入。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，最佳成型工藝條件為以十二烷基硫酸鈉為乳化劑 （1.0%）、甘油為保濕劑 （9.0%）、單硬脂酸甘油酯 （18.6%）為固體油性基質(zhì)。在制作過程中，要盡量將藥粉研細(xì)，避免制成的軟膏顆粒感強(qiáng)，混合時(shí)要特別注意攪拌的速度，速度太慢會(huì)導(dǎo)致混合不均勻，導(dǎo)致基質(zhì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象。

從經(jīng)濟(jì)、成本以及藥效的各個(gè)角度來考察，發(fā)現(xiàn)本實(shí)驗(yàn)最優(yōu)處方下四妙君逸軟膏的成型性最佳，而且工藝科學(xué)、合理、可行、穩(wěn)定性好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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R944

B

1001-1528（2015）11-2544-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.049

2014-09-12

長沙市科技局科研計(jì)劃項(xiàng)目 （k1003068-31）

彭思源 （1989—），女，碩士，研究方向?yàn)橹兴幫庥弥苿┭芯?。Tel：15573184818，E-mail：psy7138@126.com

*通信作者：何 群 （1958—），女，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幫庥弥苿┭芯?。Tel：（0731）88458231，E-mail：hequn88@ 126.com

日期：2015-03-13

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