郭東艷， 范 妤， 趙曉平， 覃鴻恩

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西咸陽(yáng)712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西咸陽(yáng)712000）

不同制備工藝的健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的保護(hù)作用

郭東艷1， 范 妤1， 趙曉平2， 覃鴻恩1

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西咸陽(yáng)712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西咸陽(yáng)712000）

目的 研究不同制備工藝的健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的保護(hù)作用。方法 150只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、原藥液組、醇沉組、殼聚組、膜分離組。然后，建立大腦中動(dòng)脈缺血 （MCAO）再灌注損傷模型，觀察不同制備工藝的健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分和腦梗死體積的影響，并檢測(cè)腦組織中丙二醛 （MDA）和一氧化氮 （NO）含有量，以及超氧化物歧化酶 （SOD）和還原型谷胱甘肽過(guò)氧化酶 （GSHPX）活性，免疫組化法檢測(cè)腦組織中TNF-α和NF-κB表達(dá)。結(jié)果 不同制備工藝的健腦益智膠囊均可顯著降低腦缺血再灌注大鼠所致的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分，減少腦梗死比率和腦組織MDA及NO水平，提高T-SOD和GSH-PX活力，抑制NF-κB信號(hào)通路上TNF-α和NF-κB表達(dá)。其中，醇沉組的改善作用更為明顯。結(jié)論 健腦益智膠囊對(duì)缺血再灌注損傷大鼠具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善神經(jīng)功能、減少自由基損傷和抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)。而且，不同制備工藝的藥物對(duì)其神經(jīng)保護(hù)作用有所差異，其中醇沉組作用最顯著。

健腦益智膠囊；制備工藝；腦缺血再灌注損傷；神經(jīng)行為學(xué)；自由基；炎癥因子

健腦益智膠囊由水蛭、葛根、郁金、石菖蒲、白茅根等中藥組成，具有豁痰開(kāi)竅、活血化瘀、通脈益智作用，臨床上主要用于預(yù)防和治療外部顱腦損傷、缺血性腦損傷、腦震蕩及腦水腫等疾病［1-4］。為了提高健腦益智膠囊的質(zhì)量以及降低臨床服藥量，本實(shí)驗(yàn)將在前期提取工藝研究的基礎(chǔ)上［5］，考察不同制備工藝的健腦益智膠囊對(duì)大鼠腦缺血模型的影響，為進(jìn)一步篩選其制備工藝提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 藥品 葛根 （批號(hào)121101，產(chǎn)地廣西）、白茅根 （批號(hào)130401，產(chǎn)地陜西）、郁金 （批號(hào)130101，產(chǎn)地廣西）、石菖蒲 （批號(hào)130401，產(chǎn)地四川）飲片 （西安盛興中藥飲片有限責(zé)任公司），經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)王繼濤老師鑒定，分別為豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi的干燥根、禾本科植物白茅Imperata cylindrica Beauv.Var.major（Nees）C.E.Hubb的干燥根莖、姜科植物溫郁金Gurcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥塊根、天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott的干燥根莖。葛根素對(duì)照品 （批號(hào)110752-201313，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；殼聚糖 （批號(hào)69047438，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；

甲醇、乙腈均為色譜純 （德國(guó)Merck公司）；水為超純水（自制）；其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 UV-2550紫外可見(jiàn)分光光度計(jì) （日本島津公司）；L-520離心機(jī) （湖南賽特湘儀離心機(jī)儀器有限公司）；HH-2恒溫水浴鍋 （北京科偉永興儀器有限公司）；GB204電子天平（瑞士Mettler-Toledo公司）；Leica DM4000B生物顯微鏡 （德國(guó)徠卡公司）；GQ76管式離心機(jī) （上海市離心機(jī)械研究所有限公司）；PFT-A500電子天平 （福州華志科學(xué)儀器有限公司）。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑 2，3，5-氯化三苯基四氮唑 （TTC，美國(guó)Sigma公司）；一氧化氮 （NO，批號(hào)A012）、總超氧化物歧化酶 （T-SOD，批號(hào)A001-1）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX，批號(hào)A005）、丙二醛 （MDA，批號(hào)A003-1）、蛋白定量測(cè)試盒 （批號(hào)A045-2）及試劑盒 （南京建成生物工程研究所）；TNF-α、NF-κB一抗、SABC試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）。

1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 雄性SD大鼠150只，體質(zhì)量300～350 g（西安交通大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK［陜］2013-003），飼養(yǎng)環(huán)境為SPF級(jí)。

2 方法

2.1 不同工藝健腦益智膠囊的制備 按處方比例稱(chēng)取白茅根、葛根、郁金和石菖蒲適量，其中往郁金和石菖蒲中加入10倍量水，浸泡2 h后提取6 h，收集揮發(fā)油和水溶液備用；往藥渣、白茅根、葛根中加入10倍量水，煎煮2次，每次2 h，水煎液和蒸餾后的水溶液合并，過(guò)濾，即得水提液。然后，將水提液分成4等份，除1份備用外，其余3份分別進(jìn)行醇沉［6］、殼聚糖［7］和膜分離［8］制備工藝處理；將揮發(fā)油分成4等份，分別加入原水提液及3種不同純化工藝處理后的溶液中，混勻。接著，按處方比例稱(chēng)取水蛭適量，分成2份。其中，1份粉碎，過(guò)40目篩，60%乙醇回流提取2次，每次1 h，過(guò)濾，濾液濃縮至無(wú)醇味，分成4等份，分別加入上述4種溶液，混勻；另1份粉碎，過(guò)100目篩，分成4等份，分別加入上述4種溶液，混勻，干燥，粉碎，填充，即得不同制備工藝制備的健腦益智膠囊。

2.2 動(dòng)物分組與給藥 取體質(zhì)量300～350 g的雄性大鼠150只，隨機(jī)分成6組，每組25只，分別設(shè)置為假手術(shù)組、模型組、原藥液組、醇沉組，殼聚組、膜分離組。其中，給藥組提前給藥一周，給藥劑量按健腦益智膠囊內(nèi)容物計(jì)，為0.6 g/100g，給藥容積為1 mL/100 g。

2.3 大鼠腦缺血再灌注損傷模型的制備 將經(jīng) “2.2”項(xiàng)方法處理后的大鼠禁食不禁水12 h，參照Z(yǔ)ea Longa改良法，建立左側(cè)大腦中動(dòng)脈梗塞 （MCAO）模型［9］。具體方法為大鼠腹腔注射10%水合氯醛3mL/kg麻醉，于頸部偏右側(cè)切口，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈 （CCA）、頸外動(dòng)脈 （ECA）和頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA），結(jié)扎右CCA近心端、ECA及其分支動(dòng)脈。然后，分離右側(cè)ICA，向下分離翼顎動(dòng)脈，根部結(jié)扎動(dòng)脈分支，在CCA近心端備線(xiàn)，另一端加動(dòng)脈夾，在距離頸動(dòng)脈分叉0.5 cm處剪開(kāi)一小口，將處理后的漁線(xiàn)經(jīng)ECA插入ICA，進(jìn)到大腦中動(dòng)脈分支處，用于阻斷大腦中動(dòng)脈的所有血流來(lái)源，缺血1.5 h后，拔出漁線(xiàn)，再灌注48 h。另外，假手術(shù)組只做動(dòng)脈分離暴露，不插拴線(xiàn)，其余操作步驟相同。在手術(shù)過(guò)程中，大鼠體溫保持在37℃左右。

2.4 神經(jīng)行為評(píng)分 參照Bederson評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［10］，將缺血48 h后的大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。其中，0分為無(wú)神經(jīng)功能缺損癥狀；1分為左側(cè)前肢屈曲，不能完全伸直，提起時(shí)左上肢不能上抬；2分為行走時(shí)向左側(cè)旋轉(zhuǎn)；3分為行走時(shí)向左側(cè)傾倒；4分為不能自己行走或昏迷。得分越低，表示動(dòng)物神經(jīng)損傷越小。

2.5 腦梗死范圍檢測(cè) 每組取大鼠5只，腹腔注射10%水合氯醛麻醉后迅速斷頭，取出全腦，-20℃下冷凍20 m in，去除嗅球、小腦和低位腦干，將鼠腦平均橫切成5段冠狀腦片，立刻置于配制好的2%TTC染液中，37℃下避光孵育30min，每隔8min翻動(dòng)一次，取出腦片，10%甲醛溶液固定。結(jié)果，梗塞區(qū)顯示為白色，而非梗塞區(qū)顯示為玫瑰紅色。拍照后，用Adobe Photoshop Cs軟件處理圖像，用圖像體積處理軟件求出梗塞區(qū)體積，計(jì)算腦梗死灶比率，計(jì)算公式為腦梗死灶比率%=（梗塞區(qū)體積/全腦體積）×100%。

2.6 腦組織中MDA、NO、T-SOD、GSH-PX檢測(cè) 每組取大鼠8只，缺血再灌注48 h后10%水合氯醛 （350 mg/kg）腹腔注射麻醉，迅速開(kāi)顱取腦，稱(chēng)取大鼠缺血區(qū)和健側(cè)相同部位的腦組織100 mg，加入0.9%生理鹽水1 mL，4℃冰浴下在組織勻漿器中研磨，制成10%組織勻漿，3 000 r/min離心15 min，取上清液。然后，按試劑盒操作說(shuō)明，考馬斯亮藍(lán)法測(cè)定總蛋白，羥胺法測(cè)定腦組織中MDA、NO、T-SOD、GSH-PX的含有量。

2.7 免疫組化法檢測(cè)缺血側(cè)腦組織TNF-α和NF-κB的表達(dá) 每組取大鼠8只，灌流固定后取缺血側(cè)腦組織，常規(guī)固定、脫水、石蠟包埋后，制作標(biāo)本切片，按試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行SABC染色和DAB顯色，光鏡（×400）下觀察，陽(yáng)性細(xì)胞為棕褐色著色。然后，每張切片隨機(jī)取大腦皮質(zhì)內(nèi)視野計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞5個(gè)，計(jì)數(shù)不分細(xì)胞種類(lèi)。

2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以表示，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 不同制備工藝的健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能評(píng)分和腦梗死體積的影響 腦缺血再灌注48 h后，進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分。結(jié)果顯示，假手術(shù)組均正常；模型組與假手術(shù)組有非常顯著的差異 （P＜0.01），行為學(xué)變化明顯，說(shuō)明造模成功；健腦益智膠囊不同制備工藝組均可顯著改善腦缺血再灌注所致的神經(jīng)行為障礙，與模型組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），其中，醇沉組和膜分離組的改善作用更明顯 （P＜0.01），見(jiàn)表1。

TTC染色結(jié)果顯示，模型組腦組織中的白色梗死灶明

顯，腦梗死比率為 （64.36±7.58）%，而健腦益智膠囊不同制備工藝組的梗死灶比率顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）。其中，醇沉組降低程度最為明顯，腦梗死比率為 （29.86±8.78）%，見(jiàn)圖1和表1。

表1 健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分和腦梗死體積比的影響

表1 健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分和腦梗死體積比的影響

組別 神經(jīng)行為評(píng)分 腦梗死體積比率/%假手術(shù)組0 0模型組 2.63±0.52# 64.36±7.58##原藥液組 2.00±0.53* 32.38±9.81**醇沉組 1.88±0.35** 29.86±8.78**殼聚糖組 2.00±0.53* 32.02±7.09**膜分離組 1.88±0.64* 38.11±6.80**

圖1 大鼠腦缺血再灌注損傷腦組織TTC染色結(jié)果

3.2 不同制備工藝的健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織MDA、NO、T-SOD、GSH-PX的影響 與假手術(shù)組比注：與假手術(shù)組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與模型組比較，

表2 健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織MDA、NO、T-SOD和GSH-PX的影響

表2 健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織MDA、NO、T-SOD和GSH-PX的影響

注：與假手術(shù)組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別 MDA/（nmol.mL-1） NO/（μmol.gprot-1） T-SOD/（U.mgprot-1） GSH-PX/（U.mgprot-1）11.06±3.45 17.74±4.53 148.45±25.54 56.84±5.13模型組 20.46±4.39## 30.24±4.29## 97.86±22.40## 37.02±5.09##原藥液組 15.32±3.52* 24.13±3.98* 130.43±21.76* 47.47±5.34**醇沉組 13.34±4.32** 24.06±4.05* 140.76±22.21** 50.31±5.46**殼聚糖組 14.78±4.01* 24.64±4.45* 127.56±25.12* 48.21±6.12**膜分離組 16.24±3.21* 26.39±5.36 121.45±21.13* 46.67±6.35假手術(shù)組**

*P＜0.05，**P＜0.01較，模型組腦組織中MDA和NO水平明顯升高（P＜0.01），T-SOD和GSH-PX水平顯著降低（P＜0.01）；與模型組比較，健腦益智膠囊不同制備工藝組腦組織中MDA和NO水平降低，T-SOD和GSH-PX水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，醇沉組MDA、T-SOD、GSH-PX的變化最為顯著，見(jiàn)表2。

3.3 不同制備工藝的健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織TNF-α、NF-κB表達(dá)的影響 與假手術(shù)組比較，模型組大腦皮質(zhì)中TNF-α和NF-κB的表達(dá)顯著增強(qiáng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）；與模型組比較，健腦益智膠囊不同制備工藝組腦組織中TNF-α和NF-κB的陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞數(shù)明顯減少，而且著色強(qiáng)度減弱，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，醇沉組對(duì)TNF-α和NF-κB表達(dá)有更明顯的抑制作用，見(jiàn)表3、圖2、圖3。

表3 健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織中TNF-α和NF-κB表達(dá)的影響

表3 健腦益智膠囊對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦組織中TNF-α和NF-κB表達(dá)的影響

組別 NF-κB TNF-α 12.91±1.92 8.83±2.71模型組 30.63±2.26## 58.25±5.43##原藥液組 20.22±2.59** 2.00±0.53*醇沉組 22.09±1.58** 1.88±0.35**殼聚糖組 18.94±2.70** 2.00±0.53*膜分離組 24.44±2.13** 1.88±0.64假手術(shù)組*

注：與假手術(shù)組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

4 討論

缺血性腦血管病是臨床常見(jiàn)和多發(fā)病，具有恢復(fù)慢、致殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，而缺血再灌注損傷是導(dǎo)致病情加重的重要原因。大量研究顯示，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是腦缺血再灌注損傷的主要原因，其中，自由基過(guò)量蓄積是造成腦缺血再灌注后神經(jīng)組織損傷的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)腦缺血損傷時(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)自由基大量堆積，進(jìn)而破壞不飽和脂肪酸雙鏈的生物膜結(jié)構(gòu)，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化“瀑布狀”連鎖反應(yīng)，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過(guò)氧化物 （如丙二醛MDA、一氧化氮 NO），遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽 （GSH-PX）等自由基清除劑的抗氧化能力。當(dāng)形成的自由基顯著增多時(shí)，SOD和GSH-PX消耗增加，其活性明顯下降［11-13］，使膜性結(jié)構(gòu)遭到破壞，蛋白降解，核酸主鏈斷裂，透明質(zhì)酸解聚，細(xì)胞崩解并發(fā)生不可逆性改變［14］。

本實(shí)驗(yàn)在前期研究的基礎(chǔ)上，采用不同制備工藝制得健腦益智膠囊，然后建立大鼠左側(cè)大腦中MCAO模型，觀察其對(duì)缺血性腦損傷的改善作用。結(jié)果表明，不同制備工藝組藥物均能顯著降低腦組織中MDA和NO的含有量，并增加SOD和GSH-PX的活性，顯示健腦益智膠囊能通過(guò)對(duì)抗自由基和過(guò)氧化損傷來(lái)保護(hù)腦組織。其中，醇沉組的作用最為顯著。

圖2 大鼠大腦皮質(zhì)中TNF-α的陽(yáng)性表達(dá)（×400）

圖3 大鼠大腦皮質(zhì)中NF-κB的陽(yáng)性表達(dá)（×400）

另外，炎癥反應(yīng)也是導(dǎo)致腦缺血再灌注損傷發(fā)生的重要原因。NF-κB信號(hào)通路是細(xì)胞活動(dòng)的關(guān)鍵媒介［15-16］，而NF-κB是細(xì)胞內(nèi)最重要的核轉(zhuǎn)錄因子之一，廣泛分布于神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。在靜息狀態(tài)下，NF-κB與其抑制因子IκB結(jié)合，形成復(fù)合物，以無(wú)活性形式存在于胞漿中；在應(yīng)激條件下，IκB激酶復(fù)合物被磷酸化后降解，胞漿中游離的NF-κB迅速轉(zhuǎn)運(yùn)到胞核，與特異性κB序列結(jié)合，誘導(dǎo)下游TNF-α等多種促炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)產(chǎn)生［17］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，健腦益智膠囊不同制備工藝組均能顯著抑制NF-κB信號(hào)通路上NF-κB和TNF-α的表達(dá)，通過(guò)抑制NF-κB活化，從而減少TNF-α生成，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。其中，醇沉組的抗炎作用最好。

綜上所述，健腦益智膠囊能通過(guò)改善腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能缺失，減小腦梗死體積，對(duì)抗自由基損傷，減輕炎癥反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)缺血后神經(jīng)保護(hù)的作用。而且，不同制備工藝組對(duì)其神經(jīng)保護(hù)作用有所差異，其中醇沉組作用最顯著。

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R285.5

B

1001-1528（2015）11-2530-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.045

2014-12-15

陜西省科技廳資助項(xiàng)目 （2011KTCL03-02）

郭東艷 （1973—），女，博士，教授，從事中藥新制劑開(kāi)發(fā)研究。Tel：（029）38185180，E-mail：winter180@163.com