吳珍妮， 胡滿燕， 龍子江*， 周宜軒

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230038）

欣怡膠囊對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠血清炎癥因子及心臟組織形態(tài)的影響

吳珍妮1， 胡滿燕1， 龍子江1*， 周宜軒2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽合肥230038）

目的 觀察欣怡膠囊 （丹參、紅參、水蛭、麝香）對(duì)心肌缺血再灌注損傷模型大鼠血清炎癥因子水平的影響及心肌組織形態(tài)的改變，探討其心臟保護(hù)作用及機(jī)制。方法 SD大鼠隨機(jī)分為模型組和假手術(shù)組 （均為蒸餾水），欣怡膠囊高、中和低劑量組，復(fù)方丹參滴丸組。各給藥組按劑量灌胃給藥7 d，末次給藥后，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支建立心肌缺血再灌注模型，假手術(shù)組只穿線不結(jié)扎。記錄心電圖ST段的變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法 （ELISA）測(cè)定各組大鼠血清磷酸肌酸激酶同工酶 （CK-MB）、乳酸脫氫酶 （LDH）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子 （MIF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；HE染色觀察心肌組織形態(tài)改變。結(jié)果 欣怡膠囊能夠使心肌缺血再灌注損傷抬高的ST段降低（P＜0.01、0.05），降低CK-MB、LDH的活性及MCP-1、MIF、TNF-α水平（P＜0.01、0.05），改善了大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)的損傷性變化。結(jié)論 欣怡膠囊能通過(guò)降低炎癥因子的水平和抑制大鼠缺血再灌注損傷來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

欣怡膠囊；心肌缺血再灌注損傷；單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）；巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子 （MIF）；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指對(duì)缺血時(shí)間較長(zhǎng)的心肌恢復(fù)血流后，再灌注心肌的損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷［1］。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）與急性冠脈綜合征 （ACS）的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，可作為ACS一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)［2］。其與促炎因子巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhbitory factor，MIF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）關(guān)系密切，共同參與并促進(jìn)了炎癥的發(fā)展，在心肌梗死中發(fā)揮了重要作用。欣怡膠囊是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院周宜軒教授總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，研制出的中藥制劑，由丹參、紅參、水蛭、麝香4味中藥組成，具有活血化瘀、益氣通絡(luò)、宣痹止痛的功效。其治療冠心病在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中皆得到較滿意的療效［3］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)大鼠血清MIF、MCP-1、TNF-α的水平，旨在進(jìn)一步研究欣怡膠囊是否對(duì)缺血再灌注損傷大鼠有保護(hù)作用并探討其可能機(jī)制。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 動(dòng)物 雄性SD大鼠 （230±20）g（安徽醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供），動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXX（皖）2005-001。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物與試劑 欣怡膠囊 （安徽濟(jì)人藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)130501），此方由丹參、紅參、水蛭、麝香4味中藥組成；復(fù)方丹參滴丸（天津天士力股份有限公司，批號(hào)131215）；臨用前均用蒸餾水配制成所需質(zhì)量濃度。大鼠乳酸脫氫酶（LDH）（南京建成科技有限公司，批號(hào)E-30385）；磷酸肌酸激酶同工酶 （CK-MB）（南京建成科技有限公司，E-30718）；大鼠巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子 （MIF）（南京建成科技有限公司，批號(hào)E-30576）；大鼠單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）（南京建成科技有限公司，批號(hào)E-30494）；大鼠腫瘤壞死因子 （TNF-α）（南京建成科技有限公司，批號(hào)E-30633）；水合氯醛 （上海強(qiáng)順化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20100104）。

1.3 主要儀器 XD-7100型心電圖儀 （上海醫(yī)用電子儀器廠）；HX-300動(dòng)物呼吸機(jī) （成都泰盟科技有限公司）；佳能數(shù)碼相機(jī)；奧林巴斯AU640全自動(dòng)生化儀；YBL-2生物組織包埋機(jī)（孝感亞光醫(yī)用生物科技研究所）；YT-6生物組織烘烤機(jī) （孝感亞光醫(yī)用生物科技研究所）；LEICA RM234石蠟切片機(jī) （萊卡上海分公司）；JW 3021HR型離心機(jī)（安徽嘉文儀器裝備有限公司）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 動(dòng)物分組和給藥 健康雄性SD大鼠60只隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組 （復(fù)方丹參滴丸：臨床人日用劑量為0.81 g，按體表面積折算，大鼠每日給藥量30 mg/kg）、欣怡膠囊高、中、低劑量組 （臨床人日用生藥量18.02 g，同法折算得大鼠每日給藥量8.4、4.2、2.1 g/kg）。藥物組連續(xù)灌胃給藥7 d，其余兩組給予等容積生理鹽水同法操作，各組每日給藥一次。

2.2 模型建立 模型的建立參照經(jīng)典MIRI造模方法并與實(shí)際結(jié)合如下所述：術(shù)前禁食12 h，末次給藥30 min后，采用3.5%的水合氯醛（1 mL/ 100 g）腹腔注射麻醉后將大鼠仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上。針形電極插入四肢皮下，連接心電圖機(jī)，記錄正常Ⅱ?qū)?lián)心電圖。在胸骨左側(cè)約0.5 cm處，第3、4肋間切口；鈍性分離至肋間隙，用彎頭鉗打開(kāi)胸腔，擠壓心臟，使其充分暴露；在左心耳和肺動(dòng)脈圓錐間找到與左冠狀動(dòng)脈伴行的冠狀靜脈，在左心耳下方2 mm處以5～0無(wú)損傷縫合針穿線，進(jìn)針深度為1.0～1.5 mm，寬度為2～3 mm；結(jié)扎前于冠狀靜脈處放置棉線，連同棉線 （1.5～2.0 mm）一起結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支，造成心肌缺血。30 min再次開(kāi)胸，剪斷結(jié)扎線，使其再灌注120 min，假手術(shù)組按同法操作，但只穿線不結(jié)扎。經(jīng)口腔插入橡皮管連接小動(dòng)物呼吸機(jī)給予人工機(jī)械呼吸，頻率45～50次/min，潮氣量1～2 mL/ 100 g，呼吸比5：3。

模型復(fù)制成功的標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ?qū)?lián)心電圖ST段在結(jié)扎后明顯抬高表示心肌缺血成功復(fù)制，再灌注模型成功復(fù)制為剪斷結(jié)扎線后，抬高的ST段下降1/2以上［4］。造模過(guò)程中每組1～2只大鼠由于心室顫動(dòng)、氣胸或大出血等原因死亡。各組取8只進(jìn)行有關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。

2.3 指標(biāo)檢測(cè)

2.3.1 大鼠心電圖J點(diǎn)變化 分別于冠狀動(dòng)脈結(jié)扎前、結(jié)扎后30 min和再灌注后30、60、120 min記錄心電圖。觀察II導(dǎo)聯(lián)ST段的變化，用游標(biāo)卡尺測(cè)量心肌缺血前后和再灌注前后ST段高度并統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

2.3.2 大鼠血清心肌損傷酶LDH、CK-MB水平的測(cè)定 再灌注120 min結(jié)束后，3.5%水合氯醛（1 mL/kg）腹腔注射麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈取血5 m L，3 000 r/min離心15 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法 （ELISA）測(cè)定各組大鼠血清心肌損傷酶LDH、CK-MB水平。檢測(cè)步驟按照各試劑盒說(shuō)明書(shū)依法操作。

2.3.3 大鼠血清MCP-1、MIF、TNF-α水平的測(cè)定 方法同“2.3.2”項(xiàng)測(cè)定MCP-1、MIF、TNF-α水平。

2.3.4 心肌組織形態(tài)學(xué)觀察 再灌注結(jié)束后，處死大鼠，取心臟左心室組織置于10%中性甲醛溶液中固定1周，常規(guī)梯度脫水、石蠟包埋，切片，厚度為5μm，HE染色，觀察各組大鼠心臟組織形態(tài)。

2.4 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。數(shù)據(jù)結(jié)果以表示，定量資料多組間兩兩比較采用方差分析 （方差齊采用LSD檢驗(yàn)，方差不齊者采用Dunnett t檢驗(yàn)）。

3 結(jié)果

3.1 欣怡膠囊對(duì)MIRI大鼠心電圖的影響 結(jié)果如表1所示，模型組大鼠心肌缺血30 min，再灌注30、60、120 min心電圖ST段明顯抬高，假手術(shù)組變化不明顯，二者相比有顯著性差異 （P＜0.01）。與模型組相比，藥物組ST段都有下降趨勢(shì)，部分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01或P＜0.05）。

表1 欣怡膠囊對(duì)心肌缺血再灌注后大鼠心電圖ST段的影響Tab.1 Effects of Xinyi Capsu Ies on ECG-ST in m yocardia Iischem ia-reperfusion rat

表1 欣怡膠囊對(duì)心肌缺血再灌注后大鼠心電圖ST段的影響Tab.1 Effects of Xinyi Capsu Ies on ECG-ST in m yocardia Iischem ia-reperfusion rat

注：與假手術(shù)組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，△△P＜0.01，△P＜0.05

30 min 60 min 120 min假手術(shù)組 —組別 劑量/（g.kg-1） 正常心電圖 缺血30 min心電圖 再灌注后心電圖0.094 5±0.013 0.118±0.011 0.116±0.035 0.118±0.022 0.116±0.012模型組 — 0.105±0.013 0.33±0.032** 0.297±0.025** 0.281±0.051** 0.232±0.028**欣怡膠囊高劑量組 8.4 0.113±0.03 0.23±0.038△ 0.183±0.026△△0.167±0.066△△ 0.117±0.043△△欣怡膠囊中劑量組 4.2 0.108±0.019 0.292±0.035 0.199±0.031△△0.153±0.044△△ 0.125±0.029欣怡膠囊低劑量組 2.1 0.092±0.011 0.258±0.023△△ 0.224±0.044△△0.174±0.017△△ 0.149±0.038△△復(fù)方丹參滴丸組 3×10-2 0.011 4±0.023 0.268±0.105 0.188±0.022△△0.144±0.096△△ 0.117±0.048△△

3.2 欣怡膠囊對(duì)MIRI模型大鼠血清心肌損傷酶CK-MB、LDH的影響 與假手術(shù)組比較，模型組大鼠血清CK-MB、LDH水平顯著上升，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）；與模型組比較，欣怡膠囊高劑量組、中劑量組、低劑量組、陽(yáng)性組血清CK-MB水平明顯下降，具有顯著性差異 （P＜0.01），欣怡膠囊高劑量組、中劑量組、低劑量組、陽(yáng)性組LDH水平顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01或P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 欣怡膠囊對(duì)心肌缺血再灌注后大鼠血清CK-MB（A）、LDH（B）的影響Fig.1 Effects of Xinyi Capsu Ies on CK-MB（A），LDH（B）IeveIs in serum ofm yocardiaIischem ia-reperfusion injured rats

3.3 欣怡膠囊對(duì)MIRI模型大鼠血清MCP-1、MIF、TNF-α的影響 與假手術(shù)組比較，模型組大鼠血清MCP-1、MIF、TNF-α水平顯著升高，具有顯著性差異 （P＜0.01）；與模型組比較，欣怡膠囊高劑量組、中劑量組、低劑量組、陽(yáng)性組血清MCP-1、MIF、TNF-α水平下降，有明顯差異（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 欣怡膠囊對(duì)M IRI模型大鼠血清MCP-1、M IF、TNF-α水平的影響Tab.2 E ffects of Xinyi Capsu Ies on M CP-1，M IF，TNF-αin IeveIs in serum of m yocardiaI ischem ia-reperfusion inju red（M IRI）rats

表2 欣怡膠囊對(duì)M IRI模型大鼠血清MCP-1、M IF、TNF-α水平的影響Tab.2 E ffects of Xinyi Capsu Ies on M CP-1，M IF，TNF-αin IeveIs in serum of m yocardiaI ischem ia-reperfusion inju red（M IRI）rats

注：與假手術(shù)組比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與模型組比較，△△P＜0.01，△P＜0.05

組別 劑量/（g.kg-1） MCP-1/（ng.L-1） MIF/（μg.L-1） TNF-α/（ng.L-1）假手術(shù)組 —251.34±7.93 22.96±2.02 121.73±6.10模型組 — 283.72±14.77** 28.40±3.03** 165.84±25.64**欣怡膠囊高劑量組 8.4 267.62±5.62△△ 24.26±1.70△△ 131.08±16.21△△欣怡膠囊中劑量組 4.2 262.24±6.43△△ 25.79±1.30△ 140.56±9.467△欣怡膠囊低劑量組 2.1 266.18±16.74△ 25.89±1.08△ 143.51±7.99△復(fù)方丹參滴丸組 3×10-2 262.56±10.94△△ 24.22±2.00△△ 133.40±17.71△

3.4 欣怡組織形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果 光鏡下觀察，假手術(shù)組可見(jiàn)心肌纖維完整、細(xì)胞間排列緊密、核仁清晰、橫紋清晰，未見(jiàn)壞死灶及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2-a）。模型組可見(jiàn)大鼠心肌纖維斷裂、心肌細(xì)胞排列紊亂、出現(xiàn)核固縮、細(xì)胞形態(tài)模糊、橫紋不清、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞間隙增大等 （圖2-b）。陽(yáng)性組 （圖2-c）、欣怡膠囊高劑量組 （圖2-d）、中劑量組 （圖2-e）、低劑量組 （圖2-f）與模型組比較炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較輕、心肌細(xì)胞排列整齊，心肌走向較清晰。

圖2 欣怡膠囊對(duì)M IRI大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)的影響（HE，×400）Fig.2 E ffects of Xinyi Capsu Ies on m yocardium tissue patho Iogies in M IRI rats（HE，×400）

4 討論

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是目前全球發(fā)病率和病死率較高的疾病之一。臨床上常采用血栓溶栓術(shù)、血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)及心臟移植術(shù)等對(duì)阻塞后的冠狀動(dòng)脈血管進(jìn)行恢復(fù)血流治療。MIRI則是其治療后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［5］。心肌細(xì)胞膜在MIRI時(shí)常導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)LDH、CK-MB外漏，故二者常被作為臨床上判斷心肌損傷的特異性指標(biāo)［6］。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，欣怡膠囊對(duì)MIRI模型大鼠進(jìn)行預(yù)處理后CK-MB、LDH的水平均顯著降低。HE染色顯示，模型組大鼠心肌纖維斷裂、心肌細(xì)胞排列紊亂、出現(xiàn)核固縮、細(xì)胞形態(tài)模糊、橫紋不清、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞間隙增大等。應(yīng)用欣怡膠囊干預(yù)后，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較輕、心肌細(xì)胞排列整齊，心肌走向較清晰，細(xì)胞形態(tài)較模型組明顯改善。表明應(yīng)用欣怡膠囊治療MIRI模型大鼠能減少CK-MB、LDH的外漏，并在一定程度上保護(hù)了細(xì)胞膜的完整性，增強(qiáng)心肌細(xì)胞對(duì)抗MIRI的能力。

心肌梗死后，在損傷局部會(huì)有炎癥產(chǎn)生并生成

多種趨化因子，加重了炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。MCP-1是獨(dú)立預(yù)測(cè)冠心病的特異的單核細(xì)胞因子之一，與冠心病關(guān)系密切［7-8］。Arakelyan A［9］等研究發(fā)現(xiàn)AMI患者的血清MCP-1水平明顯升高。MCP-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及單核細(xì)胞產(chǎn)生，其能趨化并激活單核/巨噬細(xì)胞遷移并聚集在血管內(nèi)膜下并抑制其隨機(jī)移動(dòng)和化學(xué)趨化性，后活化為巨噬細(xì)胞，吞噬類(lèi)脂質(zhì)，形成富含膽固醇酯的泡沫細(xì)胞［10-11］?，F(xiàn)已有研究證明可將其作為預(yù)測(cè)ACS一個(gè)指標(biāo)［2］。MIF是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的一種新的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，與炎癥、血管等方面的疾病有關(guān)。余文輝等［12］研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者血漿MIF水平明顯升高。MIF主要由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞、泡沫細(xì)胞分泌與釋放。其作用機(jī)制通過(guò)誘導(dǎo)促進(jìn)MCP-l的表達(dá)，并經(jīng)依賴(lài)MCP-1的作用機(jī)制聚集巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用。MIF作為前炎癥因子還可以通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-8等多種細(xì)胞因子，產(chǎn)生炎癥放大效應(yīng)間接的發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)功能［13-14］。TNF-α由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是體內(nèi)重要的炎癥因子，可通過(guò)自分泌效應(yīng)作用于其它巨噬細(xì)胞，引起更多巨噬細(xì)胞進(jìn)一步活化，使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大［15］。其中MIF與TNF-α都可以通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞相互促進(jìn)彼此的釋放從而構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的炎癥反應(yīng)系統(tǒng)。此外，在心肌細(xì)胞中TNF-α也可以誘導(dǎo)MCP-1的表達(dá)。而通過(guò)本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠血清MCP-1、MIF、TNF-α濃度顯著升高；欣怡膠囊對(duì)MIRI模型大鼠進(jìn)行干預(yù)后血清MCP-1、MIF與TNF-α的水平都明顯下降，減輕了心肌細(xì)胞損傷，提示MCP-1、MIF、TNF-α可能成為預(yù)測(cè)MIRI的指標(biāo)。

綜上所述，欣怡膠囊預(yù)處理MIRI模型大鼠后可以減輕心肌損傷，保護(hù)心肌。這可能與減少細(xì)胞因子MCP-1、MIF、TNF-α的水平有關(guān)。

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InfIuence of Xinyi Capsu Ies on infIammatory factors and m yocardium tissue morphoIogy in ratsw ith m yocardiaI ischem ia-reperfusion injury

WU Zhen-ni1， HU Man-yan1， LONG Zi-jiang1*， ZHOU Yi-xuan2

（1.Anhui University of Traditional GhineseMedicine，Hefei230038，Ghina；2.First Hospital Affiliated to Anhui University of Traditional GhineseMedicine，Hefei 230038，Ghina）

AIM To observe the effects of XinyiCapsules（Salvia mitiorrhiza，Radix ginseng rubra，whitmania pigra，Moschus）on serum cell factor cytokine MCP-1，MIF，TNF-αand myocardium tissue morphology in myocardial ischemia-reperfusion injured（MIRI）rats and itsmechanism.M ETHODS SD rats were randomized into six groups，including themodel group and sham group（both fed with distilled water），Xinyi Capsules high，medium and low dose groups，and Compound Danshen Dripping Pills group，successive administering for seven days.The ratsweremolded MIRI by closing the left anterior descending coronary artery after the last administration.ST segment changes were recorded，blood samples were collected from the abdominal vein，the serum was measured for the levels of MCP-1，MIF and TNF-αby ELISA and myocardium tissuemorphology was observed by HE staining.RESULTS Compared with themodel group，the experiment data revealed that Xinyi Capsules attenuated ST segment elevation and serum levels of CK-MB，LDH，MCP-1，MIF and TNF-αin the drug therapy groups decreased significantly while ameliorated myocardium pathological changes.CONCLUSION Xinyi Cap-

Xinyi Capsules；ischemia-reperfusion injured；MCP-1（monocytechemoattractant protein-1）；MIF（macrophagemigration inhbitory factor）；TNF-α（tumor necrosis factor-α）

R285.5

A

1001-1528（2015）11-2342-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.002

2014-11-21

安徽省研究生 “千人計(jì)劃”項(xiàng)目資助 （2015）

吳珍妮 （1991—），女，碩士生，從事中藥對(duì)心腦血管疾病防治作用的研究。Tel：15209880225，E-mail：zhennijw@ 163.com

*通信作者：龍子江 （1957—），男，教授，從事中藥對(duì)心腦血管疾病防治作用的研究。Tel：（0551）5169216，E-mail：lzjyls@ 163.com

sules play a role in cerebral protection inhibiting the MIRI and promoting myocardium possibly by reducing the MCP-1，MIF and TNF-αlevels in the rats.