李云送，陳 瑤（廈門市婦幼保健院，福建 廈門 361003）

·個案報道·

兒童服華法林致腹膜后間隙出血及皮膚壞死1例的藥學實踐

李云送，陳 瑤（廈門市婦幼保健院，福建 廈門 361003）

華法林；腹膜后間隙出血；皮膚壞死；罕見并發(fā)癥

華法林（warfarin）是香豆素類口服抗凝血藥，因狹窄的抗凝治療窗和抗凝不當所致的出血并發(fā)癥一直影響其臨床應(yīng)用。有研究顯示［1］，患者使用該藥后的療效個體差異較大，出血是其最嚴重的并發(fā)癥，甚至可能危及生命。另外，皮膚壞死是一個罕見和不尋常的、不可預(yù)知的并發(fā)癥，必須引起重視。本文就藥師在臨床工作中遇到的1例華法林致出血及皮膚壞死的兒童病例進行分析討論，旨在探討華法林致出血及皮膚壞死的原因及如何做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，并發(fā)揮藥師在臨床治療中的作用，以進一步保障患者用藥安全。

1 病例介紹

患兒，男，3歲7個月，體重：16kg。患兒于2014年4月22日就診我院門診，次日收住入院，于入院前1d無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，下腹部明顯，呈陣發(fā)性，較劇烈，伴嘔吐3次。近1d來腹痛明顯加重，并逐漸出現(xiàn)發(fā)熱，體溫約38.5℃。家屬訴患兒近10d來有過2次類似腹痛史，就診當?shù)蒯t(yī)院治療有好轉(zhuǎn)，具體診療措施不詳。查體：體溫：38.5℃，血壓：120／58mm Hg，呼吸：40次／m in，心率：160次／min；急性病面容，口唇蒼白，可見全身暗色紅斑，部分紅斑中心區(qū)域伴有出血性大皰，部分已形成壞死焦痂，焦痂處觸之出血。心、肺查體無異常。腹部平坦，左下腹壓痛明顯，局部腹肌緊張，未觸及明顯包塊，腸鳴音3～4次／m in。肝、脾肋下未觸及，膽囊未觸及。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞（WBC）↑：3.1×109／L，中性粒細胞（GR）↑：76%，血紅蛋白（HGB）↓：70g／L，C反應(yīng)蛋白（CRP）↑：26.60mg／L。血凝四項：國際標準化比值（INR）超出檢測范圍，凝血酶原時間（PT）超出檢測范圍，活化部分凝血活酶時間（APTT）↑：86.3s，凝血酶時間（TT）10.6s。肝、腎功能檢查：總蛋白（TB）：66.2g／L，白蛋白（ALB）↓：34.1g／L，間接膽紅素（TBIL）11.9μmol／L，直接膽紅素（DBIL）3.00μmol／L，谷丙轉(zhuǎn)移酶（ALT）12U／L，谷草轉(zhuǎn)移酶（AST）32U／L，血尿素氮（BUN）6.6mmol／L，血肌酐（CREA）48.8μmol／L。影像學檢查：中下腹部囊性包塊，腹腔積液。腹部立臥位片：提示二尖瓣換瓣術(shù)后改變。既往史：患兒于2013年7月4日因“二尖瓣狹窄”在上海行手術(shù)治療，術(shù)后持續(xù)給予華法林1mg，1次／d，期間有調(diào)整過劑量。2周前患兒曾出現(xiàn)上呼吸道感染。結(jié)合患兒癥狀、體征及輔助檢查，臨床醫(yī)生與臨床藥師一致考慮為華法林導致腹膜后間隙出血（spontaneous retroperitoneal hemorrhage，SRH）。經(jīng)治療后，患兒生命體征平穩(wěn)，腹痛緩解，壓痛較前不明顯，血紅蛋白明顯升高，凝血功能無明顯異常，予出院。

2 分析與討論

2.1 華法林引起腹膜后間隙出血及皮膚壞死不良事件關(guān)聯(lián)性評判 根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》及應(yīng)用WHO烏普薩拉監(jiān)測中心（UMC）的方法［2］，主要對發(fā)生不良事件的時間、是否為已知的ADR、去激發(fā)、再激發(fā)、有否其他原因或混雜因素行關(guān)聯(lián)性評價：①患兒長期服用華法林1mg／d，近2個月未進行INR監(jiān)測，且出現(xiàn)多次腹痛癥狀，且此時監(jiān)測PT、INR均超出檢測范圍。近1個月全身出現(xiàn)暗色紅斑，部分形成壞死焦痂，時間上吻合。②患兒無外傷史，SRH及皮膚壞死為華法林已知的ADR類型。③患兒經(jīng)過停用華法林、使用維生素K、新鮮冰凍血漿急逆轉(zhuǎn)抗凝治療后，SRH得到有效控制，患者腹痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，皮膚壞死無進展趨勢，復(fù)查各項凝血指標均恢復(fù)正常。④患兒入院前曾出現(xiàn)過類似癥狀，繼續(xù)服用華法林后患兒腹膜后間隙持續(xù)性出血，盆腔血腫體積逐漸增大，腹腔壓力持續(xù)升高，導致出現(xiàn)嘔吐和劇烈腹痛。⑤患兒病程中出現(xiàn)發(fā)熱，對華法林抗凝效果可能產(chǎn)生影響。另外，患者曾在診所就診，醫(yī)生未明患者正在使用華法林，不能排除藥物相互作用產(chǎn)生的影響。綜上所述，藥品-事件關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”級別。

2.2 華法林引起腹膜后間隙出血及皮膚壞死的原因 華法林引起SRH同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個體有很大差異。該患兒出血主要原因有以下幾方面：①華法林的藥效學受遺傳和環(huán)境差異影響，該患兒不能排除。②疾病狀態(tài)，患者2周前出現(xiàn)上呼吸道感染，病程中有高熱。③使用的藥物（尤其是影響腸道維生素K合成藥），患兒在私人診所曾使用其他藥物，且醫(yī)生未知患兒正在服用華法林。④臨床藥師與患兒家屬溝通得知近2個月患兒未監(jiān)測PT和INR。基于以上致出血高危因素的存在，且未及時調(diào)整劑量，監(jiān)測相關(guān)凝血指標，導致此次不良事件的發(fā)生。

目前，幾種理論已經(jīng)提出華法林引起皮膚壞死（warfarin-induced skin neerosis，W ISN）相關(guān)的發(fā)病機制，但確切病因尚不清楚。一種理論認為華法林對皮膚血管循環(huán)的毛細血管前動脈和毛細血管的交界處有直接毒性作用。另一種理論認為主要與蛋白C缺乏密切相關(guān)［3］。W ISN通常出現(xiàn)在始用華法林后3～10d，但幾個月甚至15年后仍可能發(fā)生［3］。該患兒在使用華法林近9個月才出現(xiàn)W ISN，目前報道的病例中較為少見。

2.3 華法林引起腹膜間隙出血及皮膚壞死的處理 患兒明確診斷為SRH。依據(jù)《心房顫動抗凝治療中國專家共識》［4］，存在嚴重大出血（無論INR水平如何），應(yīng)停用華法林，給予維生素K15mg靜脈注射、輸入血漿、凝血酶原復(fù)合物等快速逆轉(zhuǎn)抗凝效果。4月25日復(fù)查血凝：APTT 30.2s，INR 1.23s。4月26日查血凝：APTT 32.8s，INR 1.13s。4月27日患兒經(jīng)過內(nèi)科保守治療，癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，監(jiān)測INR波動于正常范圍且未再繼續(xù)出血，故未行外科手術(shù)干預(yù)治療。皮膚壞死也未見加重，予以重啟華法林抗凝治療，根據(jù)監(jiān)測指標調(diào)整用藥，給予辦理出院。出院后電話隨訪獲悉患兒無腹痛等不適，且未發(fā)現(xiàn)新發(fā)皮膚壞死，大部分已經(jīng)結(jié)痂。

3 體會與結(jié)論

雖然華法林的抗凝效果肯定，但也存在一定局限性。首先，個體差異大，其有效劑量變異幅度較大。其次，抗凝作用易受多種因素影響，需要頻繁監(jiān)測凝血功能并及時調(diào)整劑量，影響患者長期治療的依從性，尤其對于兒童患者，要保持良好的依從性難度較大。該患兒發(fā)生此次不良事件是可以避免的，這也再次提醒臨床藥師用藥宣教的重要性，尤其是對于兒童這一特殊群體，當有明確指征使用該類藥物時，臨床藥師一定要對其監(jiān)護人做好用藥宣教?？蔀榛颊咴O(shè)計華法林處方教育宣傳冊和用藥指南，并連同每份開具的處方一同交給患者，應(yīng)有助于加強這一信息。叮囑患者嚴格按照醫(yī)囑服用，定期監(jiān)測凝血功能，并定期隨訪。另外，臨床藥師可通過與患者家屬溝通及時追溯患兒既往用藥史，與醫(yī)生處方互為補充，早識別、早干預(yù)，從而真正保障患者用藥安全。

［1］ Sunga KL，Bellolio MF，Gilmore RM，et al.Spontaneous ret

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B

1006-0111（2015）06-0573-02

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.025

2014-06-27

2015-03-16［本文編輯］李睿旻

李云送，碩士研究生，主管藥師.Tel：13599916437，（0592）2662059；E-mail：23620778＠qq.com

陳 瑤，主任藥師.Tel：（0592）2662059；E-mail：chenyaoxm＠163.com