許新民，崔海明，楊 靖，桂艷萍，王家美，任雨笙

急性心肌梗死(acute myocardial infraction，AMI)是心血管疾病中最危重的事件，直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronaryintervention，PCI)是目前各治療指南推薦的主要治療方法。PCI可以使閉塞血管恢復(fù)血流，降低AMI死亡率。但在PCI過(guò)程中，一些破裂的斑塊和血栓脫落可隨血流至遠(yuǎn)端微小血管，導(dǎo)致冠脈無(wú)復(fù)流或者慢血流，從而造成冠脈灌注不足，局部心肌缺血，患者再次出現(xiàn)胸悶胸痛等癥狀［1］。除了抗凝、抗血小板及他汀類(lèi)藥物治療以外，現(xiàn)也廣泛采用活血化瘀等中成藥治療［2-3］。丹紅注射液是活血化瘀方的代表藥物，由丹參和紅花兩種藥效成分組成，其對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)后缺血心肌的療效尚不完全清楚。本研究采取前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究的方法，通過(guò)觀察急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的癥狀、心電圖、心肌壞死標(biāo)志物［肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白 T(cTnT)］、腦鈉肽(brain natriureticpeptide，BNP)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricularejection fraction，LVEF)等指標(biāo)的變化，并借助二維超聲斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(speckle tracking imaging，STI)，探討丹紅注射液治療急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的效果、安全性及可能的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年10月－2014年3月我院心內(nèi)科收治的AMI行急診PCI術(shù)的患者，診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)于2010年發(fā)布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》，即“心肌梗死全球統(tǒng)一定義”的1型。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①冠脈造影證實(shí)梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarction related artery，IRA)殘余狹窄小于50%，無(wú)血管夾層、痙攣。②造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈存在前向血流障礙，包括心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流≤2級(jí)或TIMI血流達(dá)到3級(jí)但TIMI心肌灌注分級(jí)(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)≤2 級(jí)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):晚期惡性腫瘤，嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重感染，伴有嚴(yán)重并發(fā)癥如心源性休克、機(jī)械并發(fā)癥、出血傾向等。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共入組71例(男49例，女22例)，年齡46～81(64±12)歲。患者簽署知情同意書(shū)后，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為丹紅注射液治療組(丹紅組)36例和對(duì)照組35例。

1.2 治療方法 所有患者均在AMI發(fā)生后即刻至12 h內(nèi)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影(CAG)及PCI治療。術(shù)前簽署手術(shù)知情同意書(shū)，服用負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林、氯吡格雷)及他汀類(lèi)藥物。

1.2.1 冠脈造影和PCI方法 由橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑，以Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影以確定IRA，根據(jù)病變情況采取血栓抽吸、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)。

1.2.2 輔助治療 包括臥床休息、吸氧、心電監(jiān)護(hù)、控制血壓及血糖等。藥物治療包括雙聯(lián)抗血小板、他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以及嗎啡、硝酸酯類(lèi)等，特殊治療包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP)、起搏器保護(hù)、呼吸機(jī)支持等。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組接受指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療。丹紅組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上接受丹紅注射液治療。用法為丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注，每天1次，共治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基線資料 包括入選患者的年齡、性別、心率、收縮壓、舒張壓、術(shù)前Killip分級(jí)、高血壓病史、糖尿病史、腦梗史、病變血管及位置、門(mén)-球囊時(shí)間、ST段抬高水平，基線心肌壞死標(biāo)志物(CK、CK-MB、cTnT)、BNP、ET-1、LVEF，以及 STI測(cè)量梗死心肌的縱向應(yīng)變(longitudinal strain，LS)和徑向應(yīng)變(radial strain，RS)水平。

1.3.2 療效指標(biāo) 包括術(shù)后3 d心肌壞死標(biāo)志物峰值水平，2周后心電圖ST段的回落(ST-segment resolution，STR)≥70% 的比例、BNP、ET-1、LVEF、LS、RS的變化;梗死后心絞痛發(fā)生率，住院期間死亡率。

1.3.3 安全性指標(biāo) 有無(wú)心悸、頭暈、頭痛、面部潮紅等藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組患者的年齡、性別、心率、收縮壓、舒張壓、術(shù)前Killip分級(jí)、高血壓病史、糖尿病史、腦梗史、病變血管及位置、門(mén)-球囊時(shí)間、ST段抬高水平、心肌壞死標(biāo)志物(CK、CK-MB、cTnT)、BNP、ET-1、LVEF、RS、LS 等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，表1)。

2.2 治療效果 術(shù)后3 d血清心肌壞死標(biāo)志物(CK、CK-MB、cTnT)峰值比較，丹紅組均低于對(duì)照組(P＜0.05)。2周后 STR≥70%的比例、BNP、ET-1比較，丹紅組均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。心臟彩超顯示丹紅組LVEF高于對(duì)照組，應(yīng)用STI測(cè)量梗死區(qū)域LS、RS的變化，可見(jiàn)丹紅組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。丹紅組梗死后心絞痛發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05)。但住院期間死亡率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 兩組治療后觀察指標(biāo)對(duì)比

2.3 安全性 丹紅組有1例出現(xiàn)輕微頭痛，2例出現(xiàn)面部潮紅，均可耐受且為一過(guò)性，未停藥。無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

急性心肌梗死是臨床緊急危重的疾病，其近期和遠(yuǎn)期死亡率均較高，目前主要采取抗凝、抗血小板和再灌注等治療，以盡早恢復(fù)心肌灌注，挽救缺血心肌，減小梗死面積。再灌注治療可以恢復(fù)大血管血流，但局部心肌仍然可能出現(xiàn)灌注不良，從而引起心絞痛甚至梗死延展，這與再灌注損傷、微小血管的栓塞、痙攣、水腫、內(nèi)皮損傷及炎癥激活和氧化應(yīng)激密切相關(guān)。在改善遠(yuǎn)端微循環(huán)血供方面除了標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板、抗凝、他汀類(lèi)藥物治療外，主要采用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、血管擴(kuò)張劑等［4-5］，但目前尚無(wú)較一致的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，能夠作用于疾病發(fā)生的不同環(huán)節(jié)，不同階段，多重功效相結(jié)合。根據(jù)中醫(yī)理論，急性心肌梗死屬于“真心痛”、“厥心痛”的癥候，其病因病機(jī)為氣血瘀滯、胸陽(yáng)痹阻，治療上以活血化瘀、通脈止痛為主。

丹紅注射液是經(jīng)典的活血化瘀方，由丹參和紅花兩種藥效成分組成，丹參有效成分主要為脂溶性丹參酮類(lèi)和水溶性苯酚酸類(lèi)等，紅花有效成分主要是羥基紅花黃色素A等。根據(jù)中藥的性味歸經(jīng)，丹參味苦性微寒為主藥，紅花味辛性溫為輔藥。兩藥相輔祛瘀生新，除邪而不傷正;從中藥的升降浮沉看，丹參主沉降，紅花主升浮，二藥同用，一升一降，內(nèi)外通和，行氣活血之功尤為顯著?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹紅注射液具有改善微循環(huán)、多途徑抗凝溶栓、保護(hù)和促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化等作用，廣泛用于各類(lèi)缺血性疾病的治療［6］。Liu等［7］采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)大鼠血清，與維生素C對(duì)比，丹紅注射液具有顯著的抗氧化和和清除自由基等作用。Ma等［8］研究丹紅注射液結(jié)合缺血后處理(PAD)對(duì)小型豬心肌缺血再灌注損傷的作用，結(jié)果顯示丹紅注射液結(jié)合缺血后處理組心肌梗死面積最小，與對(duì)照組比較，PAD心肌纖維排列更有序，炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)減少和線粒體的完整性更高。臨床也已證實(shí)丹紅注射液對(duì)冠心病心絞痛有較好的治療效果［9-10］，但應(yīng)用于急性心肌梗死PCI術(shù)后患者較少。

傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖在評(píng)價(jià)梗死心肌功能恢復(fù)方面主要依賴(lài)于肉眼觀察梗死心肌局部的收縮舒張情況，受主觀影響較大，且無(wú)法量化。LVEF反應(yīng)的是左心室整體收縮功能，不能準(zhǔn)確地反映梗死心肌局部的恢復(fù)情況。組織多普勒顯像可以反應(yīng)局部心肌的收縮情況，但無(wú)法區(qū)別是否由周?chē)募坷斐墒湛s運(yùn)動(dòng)的情況。而斑點(diǎn)追蹤技術(shù)可以定量測(cè)量局部心肌的軸向、徑向和圓周運(yùn)動(dòng)，從而迅速得出相應(yīng)的應(yīng)變值，從多方面評(píng)價(jià)局部心肌的收縮功能，已被多個(gè)研究證實(shí)是評(píng)價(jià)梗死心肌功能的有效方法［11-12］。本研究結(jié)果顯示，丹紅組梗死局部心肌功能恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組。我們發(fā)現(xiàn)即使是超聲顯示無(wú)室壁運(yùn)動(dòng)異常，梗死局部心肌RS仍低于正常心肌，這也從側(cè)面反映了STI評(píng)價(jià)梗死心肌的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，與以往的研究結(jié)論一致。

本研究針對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)后患者，探討丹紅注射液改善局部微循環(huán)、減少心肌缺血壞死的作用和機(jī)制。結(jié)果表明，術(shù)后3 d血清心肌壞死標(biāo)志物峰值、STR≥70%的比例、BNP、ET-1以及梗死后心絞痛發(fā)生率比較，丹紅組各項(xiàng)數(shù)據(jù)顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌的多肽，具有強(qiáng)烈縮血管活性的作用。ET-1的活化和水平升高，可以產(chǎn)生促凝和促炎效應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集和血栓形成，與直接PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的發(fā)生密切相關(guān)。研究認(rèn)為ET-1是PCI術(shù)后無(wú)復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［13］。本研究結(jié)果顯示，使用丹紅注射液2周，丹紅組ET-1水平明顯低于對(duì)照組，這可能是丹紅注射液改善局部微循環(huán)、減少心肌缺血的部分原因，但丹紅注射液影響ET-1合成與釋放的機(jī)制目前尚未完全清楚，有研究認(rèn)為在肥大細(xì)胞中硫化氫(H2S)可以通過(guò)磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶-內(nèi)皮型一氧化氮合酶(PI3K/AKt/eNOS)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制 ET-1的功能［14］，這為進(jìn)一步明確其機(jī)制提供了思路。

綜上所述，本文在國(guó)內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用丹紅注射液治療急性心肌梗死PCI術(shù)后患者。結(jié)果顯示，丹紅注射液能夠進(jìn)一步改善微循環(huán)、減少梗死心肌、保留左室收縮功能、減少梗死后心絞痛發(fā)作，這些作用可能與降低ET-1水平有關(guān)。在使用過(guò)程中，丹紅注射液無(wú)明顯毒副作用，患者耐受性佳。因此，丹紅注射液可作為治療急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的治療選擇。

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