施麗娜 胡秀華 沈春映 景聞天 徐海英

浙江省慈溪市婦幼保健院婦科，浙江慈溪315300

藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)在宮頸高危型HPV感染中的應(yīng)用研究

施麗娜 胡秀華 沈春映 景聞天 徐海英

浙江省慈溪市婦幼保健院婦科，浙江慈溪315300

目的探討藥物（重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊，辛復(fù)寧）聯(lián)合心理與行為干預(yù)在宮頸單純性、高危型HPV感染中的治療效果。方法回顧性分析2007年1月～2013年10月間在我院采用HC2技術(shù)確診為單純性、宮頸高危型HPV感染的婦女共1 625例，隨機(jī)分為研究組1：藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)。研究組2：心理與行為干預(yù)。對(duì)照組1：僅實(shí)施心理干預(yù)。對(duì)照組2：僅實(shí)施行為干預(yù)。分別在第3、6、12、18個(gè)月檢測(cè)HPV。結(jié)果四組患者干預(yù)前病毒載量均無(wú)顯著差異。但在第6個(gè)月，與各自前值相比，研究組1的HPV病毒載量與轉(zhuǎn)陰率均出現(xiàn)顯著下降（P＜0.01），其余三組均未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的下降（P>0.05）。至第12、18個(gè)月，四組均出現(xiàn)顯著下降（P＜0.01），但研究組1最為顯著。結(jié)論推薦藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)治療此類患者。

子宮頸；高危型HPV；HPV-DNA；篩查；藥物治療；心理干預(yù)；行為干預(yù)

近年來(lái)宮頸癌的發(fā)病率逐漸升高且呈年輕化趨勢(shì)。目前已被確認(rèn)的是高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宮頸癌的必要因素，但只有持續(xù)性感染高危型HPV和同時(shí)具有高危因素的婦女，才有可能發(fā)展成子宮頸不典型增生或?qū)m頸癌[1]。因此，早期檢測(cè)出高危型HPV感染的婦女，并給予有效的臨床干預(yù)方案，使HPV感染轉(zhuǎn)陰，以預(yù)防宮頸細(xì)胞癌變的發(fā)生，則顯得尤為重要。我院針對(duì)高危型HPV感染的女性，采取藥物（辛復(fù)寧膠囊）聯(lián)合心理與行為干預(yù)，發(fā)現(xiàn)能使宮頸高危型HPV感染有效轉(zhuǎn)陰，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2013年10月間，所有30歲以上來(lái)我院門診檢查或體檢宮頸疾病的已婚女性，在知情自愿的前提下進(jìn)行一次機(jī)會(huì)性篩查，運(yùn)用HC2

技術(shù)，檢測(cè)高危型HPV陽(yáng)性的感染狀態(tài)。對(duì)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的女性進(jìn)一步行宮頸細(xì)胞學(xué)與陰道鏡下組織學(xué)活檢。最終篩選出單純性宮頸高危型HPV感染，而液基細(xì)胞學(xué)檢查和組織學(xué)活檢結(jié)果均陰性。選擇先前未經(jīng)任何治療、非妊娠和哺乳期、依從性好的婦女共1 625例納入本研究，采用藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)的應(yīng)用研究。

1.2 方法

1.2.1 HPV檢測(cè)運(yùn)用第二代雜交捕獲技術(shù)（HC2），使用全長(zhǎng)探針與病毒DNA雜交，通過(guò)對(duì)抗體捕獲，信號(hào)放大（化學(xué)發(fā)光），在分子水平對(duì)病毒DNA進(jìn)行定量分析，檢測(cè)目前已知的13種高危致癌型HPV DNA（即16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）[2]。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：≥1.0 pg/mL為陽(yáng)性。根據(jù)“陽(yáng)性狀態(tài)與病毒載量”判定HPV感染狀態(tài)與治療效果。

1.2.2 干預(yù)措施內(nèi)容心理干預(yù)：客觀告知患者HPV感染的相關(guān)知識(shí)、HPV與宮頸癌之間的相關(guān)性，告知患者無(wú)需擔(dān)憂、增加信心，消除患者的心理負(fù)擔(dān)。行為干預(yù)的主要內(nèi)容為加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、適當(dāng)體育鍛煉、生活規(guī)律、戒煙戒酒、停止口服避孕藥，適當(dāng)減輕工作和生活壓力，保持單一性伴侶，治療期間減少性活動(dòng)次數(shù)并使用安全套等。藥物干預(yù)：使用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊（辛復(fù)寧膠囊），于月經(jīng)干凈第3天開始，每晚睡前清洗外陰后，將1粒辛復(fù)寧膠囊置于陰道穹窿處，連續(xù)10 d為1個(gè)療程，持續(xù)3～9個(gè)療程不等。治療期間一旦HPV轉(zhuǎn)陰則不再繼續(xù)療程，若9個(gè)療程后HPV仍持續(xù)陽(yáng)性則不再繼續(xù)用藥。

1.2.3 干預(yù)分組根據(jù)知情自愿的原則，采用雙盲法將患者隨機(jī)分為四組。研究組1：藥物聯(lián)合心理與行為綜合干預(yù)方案。研究組2：實(shí)施心理、行為同時(shí)干預(yù)方案。對(duì)照組1：僅實(shí)施單一心理干預(yù)方案。對(duì)照組2：僅實(shí)施單一行為干預(yù)方案。干預(yù)期間動(dòng)態(tài)觀察HPV檢測(cè)情況。分別于3、6、12、18個(gè)月，月經(jīng)干凈后行HC2-HPV DNA檢查，根據(jù)四組患者HPV的病毒載量與轉(zhuǎn)陰情況，對(duì)比分析不同干預(yù)措施對(duì)HPV轉(zhuǎn)陰的效率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，HPV轉(zhuǎn)陰率以百分率（%）表示，采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)；HPV病毒載量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用配對(duì)資料的單因素方差分析，繼之與各自治療前對(duì)比，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

四組患者的平均年齡、干預(yù)前的病毒載量均未見顯著差異（P>0.05），1 625例檢測(cè)對(duì)象中最小病毒載量為1.33 pg/mL（RLU/CO），最大為18.29×106pg/mL（RLU/ CO），見表1。

2.2 不同干預(yù)措施對(duì)HPV病毒載量降調(diào)情況比較

四個(gè)干預(yù)組中，在治療后第3個(gè)月，經(jīng)ANOVA分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，病毒載量均未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著下降（P>0.05）。在第6個(gè)月，與各自治療前相比，研究組1的病毒載量出現(xiàn)顯著下降（P＜0.01），表明藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)有助于HPV病毒載量的清除。但其余三個(gè)組均未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著下降（P>0.05）。至第12、18個(gè)月，與各自治療前相比，四個(gè)干預(yù)組的病毒載量均出現(xiàn)顯著下降（P＜0.01），但研究組1的下降程度最為顯著，見表1。

2.3 不同干預(yù)措施對(duì)HPV病毒轉(zhuǎn)陰情況比較

四個(gè)干預(yù)組間，在首次復(fù)診的第3個(gè)月，各組間HPV都有不同程度的轉(zhuǎn)陰，研究組1的轉(zhuǎn)陰率升高程度最大，但均未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著變化（P> 0.05）。在第6個(gè)月，研究組1的HPV轉(zhuǎn)陰率顯著升高（P＜0.01），表明藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)有助于HPV感染的轉(zhuǎn)陰，但其余三個(gè)組均未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著變化（P>0.05）。同樣，至第12、18個(gè)月，四個(gè)研究組的轉(zhuǎn)陰率均顯著升高（P＜0.01），但研究組1的轉(zhuǎn)陰率最大，見表1。

表1四個(gè)干預(yù)組中13種高危型HPV病毒載量與轉(zhuǎn)陰率比較

2.4 副反應(yīng)

研究組1的所有病例在陰道用藥過(guò)程中和用藥后3個(gè)月內(nèi)，均未出現(xiàn)局部或全身的明顯副反應(yīng)。

3 討論

宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中為第二位，是發(fā)展中國(guó)家女性死亡的主要病因?，F(xiàn)認(rèn)為持續(xù)感染高危型HPV狀態(tài)是引起宮頸癌變的必要條件。HPV的主要病毒癌基因中E6、E7可導(dǎo)致宮頸上皮中的兩個(gè)抑癌基因p53及pRb（細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因）失活,從而使上皮細(xì)胞無(wú)限制增殖并促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生[1]。對(duì)于“一過(guò)性HPV攜帶者”，通常多數(shù)女性可通過(guò)自身免疫力將其完全清除，而只有持續(xù)感染高危型HPV才會(huì)發(fā)生子宮頸不典型增生，直至宮頸癌。因此必須重視宮頸高危型HPV的感染和消退狀態(tài)，若連續(xù)兩次檢查宮頸HPV陰性，甚至可以預(yù)測(cè)在未來(lái)5年內(nèi)不會(huì)發(fā)生宮頸浸潤(rùn)癌[3-5]。此外，年齡亦是重要因素，30歲以上持續(xù)感染HPV者應(yīng)為重點(diǎn)干預(yù)和監(jiān)測(cè)對(duì)象[6]。第2代雜交捕獲實(shí)驗(yàn)（HC2）是唯一獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的HPV DNA檢測(cè)技術(shù)[7，8]，是目前最有效的診斷方法，可以敏感的直接檢出13種高危型HPV，且可報(bào)道病毒載量（virus loading），HPV DNA載量大于1.0 pg/mL為陽(yáng)性[2]，通過(guò)病毒載量來(lái)判定臨床治療的效果。陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)100%，即HC2陰性者可判定為沒(méi)有HPV感染[9-11]。

正常情況下，HPV感染后主要誘發(fā)機(jī)體的細(xì)胞免疫來(lái)清除病毒。因此，機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)是影響HPV感染后宮頸疾病發(fā)生、轉(zhuǎn)歸的重要因素之一。在抗HPV感染中，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)細(xì)胞免疫是清除HPV病毒的關(guān)鍵。目前對(duì)于宮頸高危型HPV感染、而細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)活檢結(jié)果均為陰性的單純性HPV感染患者，尚缺乏統(tǒng)一的管理或干預(yù)方案。有學(xué)者認(rèn)為無(wú)需特殊治療，僅需定期隨訪。但對(duì)患者來(lái)說(shuō)，HPV感染嚴(yán)重影響女性患者的生活質(zhì)量，往往背負(fù)嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。部分患者使用干擾素制劑，但一般干擾素陰道栓劑含重組人干擾素10萬(wàn)IU/粒，量少、療效欠理想，而大劑量針劑則副作用較大[12]。還有使用宮頸LEEP或微波等物理療法[13]，但過(guò)度治療給患者帶來(lái)不必要的痛苦。目前仍缺乏宮頸HPV感染管理及干預(yù)方案的臨床對(duì)比研究。尋找合理、有效、易于推廣的臨床干預(yù)方案，使這部分婦女的HPV轉(zhuǎn)陰，避免形成持續(xù)性HPV感染狀態(tài)，以阻止宮頸病變進(jìn)一步發(fā)展是當(dāng)務(wù)之急。

我院在寧波地區(qū)率先開展HC2技術(shù)檢測(cè)HPV-DNA進(jìn)行宮頸癌篩查工作，濃縮高危人群，對(duì)于單純性宮頸高危型HPV感染的婦女，采用藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)，發(fā)現(xiàn)能使宮頸高危型HPV感染有效轉(zhuǎn)陰。重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊（辛復(fù)寧）治療HPV感染實(shí)用可行[14-16]。研究組1中，辛復(fù)寧干擾素制劑作用于宮頸后，能通過(guò)提高局部細(xì)胞免疫反應(yīng)，聯(lián)合心理與行為干預(yù)，能有效清除或逆轉(zhuǎn)HPV感染狀態(tài)，明顯優(yōu)于單純的心理和（或）行為干預(yù)。已知干擾素具備多重免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，能有效增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能、促進(jìn)機(jī)體免疫監(jiān)視、免疫防護(hù)、抑制細(xì)胞增殖。辛復(fù)寧膠囊不同于傳統(tǒng)的低劑量干擾素栓劑或大劑量干擾素針劑等，其含藥量高可有效縮短用藥周期或療程，快速發(fā)揮作用，且其制作工藝中充分保證干擾素的生物活性。相較于傳統(tǒng)栓劑，辛復(fù)寧陰道置藥后遇體液快速溶化，15 min內(nèi)全部崩解，藥物成分在泡騰氣體的推動(dòng)下，能均勻分布在宮頸口和陰道壁各處，對(duì)于黏膜病變的局部外用具有良好的滲透性。因此，具有用藥方便、安全、針對(duì)性強(qiáng)、無(wú)明顯副反應(yīng)、易被患者接受的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)輔以心理與行為干預(yù)，能有效降低HPV病毒載量，并使HPV盡早轉(zhuǎn)陰，顯著優(yōu)于心理和（或)行為干預(yù)。且整個(gè)用藥過(guò)程中及用藥后，均未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)，說(shuō)明辛復(fù)寧在局部應(yīng)用相對(duì)安全。其余各組在12、18個(gè)月時(shí)，均出現(xiàn)不同程度的HPV轉(zhuǎn)陰，說(shuō)明可能是患者自身的免疫力發(fā)揮作用，HPV感染得以自愈。人體的免疫力、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及某些病毒蛋白與病毒免疫水平，可以決定HPV感染的轉(zhuǎn)歸，有效的細(xì)胞免疫可以清除已存在的感染，而體液免疫可以阻止同一亞型的病毒再次感染[17]。但本組病例中，無(wú)論是病毒載量或是轉(zhuǎn)陰率，藥物聯(lián)合心理與行為干預(yù)組效果均是最好。

總之，本文介紹針對(duì)子宮頸單純、高危型HPV感染的管理方法易于推廣，有很強(qiáng)的臨床實(shí)用性。能早期預(yù)防子宮頸不典型增生及宮頸癌的發(fā)生，必將打開HPV感染臨床診治研究的新篇章。

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Effect of drug administration combined with psychological and behavioral intervention in management of cervical high-risk HPV infection

SHI Li’naHU XiuhuaSHEN ChunyingJING WentianXU Haiying
Department of Gynecology,the Maternal and Child Health Hospital of Cixi City in Zhejiang Province,Cixi315300, China

Objective To investigate therapeutic effect of Xinfuning(recombinant human α-2b interferon capsule for vaginal foams)combined with psychological and behavioral interventions in management of cervical high-risk HPV infection.Methods A total of 1 625 cases which were confirmed with cervicalhigh-risk HPV infection as determined by HC2 technology during January 2007 to October 2013 in our hospital,were retrospectively included and randomly divided into study group 1:drug combined with psychology and behavior intervention.Study group 2:psychological and behavioral interventions.Control group 1:psychological intervention.Control group 2:behavioral intervention.Then, HPV was repeatedly determined at the time of 3,6,12,18 months.Results There was no significant difference in initial viral loading among four groups.At 6 months,when compared with initial values respectively,in viral loading and negative conversion rate of study group 1 demonstrated significantly declined(both P＜0.01),there were no statistically difference in the remaining three groups(all P>0.05).While at 12,18 months,four groups showed significantly declining (all P＜0.01),with sharpest decrease in study group 1.Conclusion Drug in combination with psychotherapy and behavior intervention can be recommended for simple,high-risk HPV cervical infection.

Cervix;High-risk HPV;HPV-DNA;Screening;Medication;Psychological intervention;Behavioral intervention

R737.33

B

1673-9701（2015）06-0103-03

2014-10-30）

浙江省寧波市科技局資助項(xiàng)目（2011C50076）