郭子寒，焦園園，范麗萍，2，張艷華#（.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 0042；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床藥學(xué)與藥事管理系，北京 009）

奧沙利鉑是第三代鉑類廣譜抗腫瘤藥物，被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的化療，在卵巢癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等實(shí)體瘤的治療中也取得較好的療效。神經(jīng)毒性是奧沙利鉑最常見的劑量限制性不良反應(yīng)。隨著累積用藥劑量的增大，感覺障礙持續(xù)時(shí)間的延長，部分患者需減量甚至停止使用奧沙利鉑，這勢必影響抗腫瘤療效。

目前，臨床上常用甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷酯、鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑聯(lián)合還原型谷胱甘肽等預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性。針對這5種措施的預(yù)防效果，已開展了很多臨床試驗(yàn)研究，但缺乏這5種措施之間比較的研究。網(wǎng)狀Meta分析作為一種新的統(tǒng)計(jì)方法，可將這5種干預(yù)措施匯總后進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析比較，對預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性療效進(jìn)行排序和綜合評價(jià)，相比傳統(tǒng)Meta分析，可為臨床合理用藥提供更多循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論發(fā)表與否，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷為晚期結(jié)直腸癌、卵巢癌、胃癌、肺癌和胰腺癌；②化療方案中含有奧沙利鉑；③療程≥2個(gè)周期；④患者年齡和性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組患者每周期奧沙利鉑給藥前給予患者甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷酯、鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療，對照組患者給予安慰劑治療。所有患者化療期間均禁冷飲、冷食及接觸冰冷物體。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 化療致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，評定標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）和奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分極標(biāo)準(zhǔn)（Levi分級標(biāo)準(zhǔn)）。不同機(jī)構(gòu)和不同版本對于周圍神經(jīng)毒性的分級標(biāo)準(zhǔn)大致相同，其簡要比較詳見表1。

表1 不同機(jī)構(gòu)對化療致周圍神經(jīng)病變分級標(biāo)準(zhǔn)比較Tab 1 Comparison of different institutions’grading criteria for CIPN

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法提取數(shù)據(jù)的試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表或同一研究的臨床試驗(yàn)；③Ⅰ期臨床試驗(yàn)；④患者合并使用其他藥物。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、clinicltrials.gov和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年3月。英文檢索詞為：“Methycobal”“Monosialotetrahexosylganglioside sodium”“Calcium and magnesium”“Reduced glutathione”“Neuropathy”“Oxaliplatin”；中文檢索詞為：“甲鈷胺”“神經(jīng)節(jié)苷酯”“鈣鎂合劑”“還原型谷胱甘肽”“鈣鎂合劑”“神經(jīng)毒性”“奧沙利鉑”。檢索均采用全文檢索的方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價(jià)均由兩位研究人員獨(dú)立完成，出現(xiàn)疑問或意見不一致時(shí)，通過討論或征求第三方專家意見協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容主要包括：研究特征（完成年份、作者、樣本量）、治療方案（藥物）、化療致周圍神經(jīng)病變的分級標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)生例數(shù)。

對于RCT，采用Chocrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括6個(gè)方面，即選擇偏倚（隨機(jī)數(shù)列生成和分配隱藏）、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)道偏倚和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 Aggregate data drug information system 1.16.5（ADDIS）統(tǒng)計(jì)軟件基于貝葉斯框架運(yùn)用Markov Chain Monte Carlo（MCMC）方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行評估與處理，對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，以P＜0.05和95%可信區(qū)間（CI）作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)（其中“1”為無效線，不包括），并繪制各干預(yù)措施的Network關(guān)系圖和秩排序圖。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關(guān)研究78項(xiàng)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入34項(xiàng)研究，共計(jì)3 236例患者。其中，4項(xiàng)為三臂（Three-arm）研究[1-4]，30項(xiàng)為雙臂（Two-arm）研究[5-34]，研究總臂數(shù)為42，共涉及包括安慰劑在內(nèi)的6種干預(yù)措施。為了更清晰地表示干預(yù)措施間的關(guān)系，將4個(gè)三臂試驗(yàn)進(jìn)行兩兩拆分，具體Network Meta分析干預(yù)措施之間的關(guān)系詳見圖1。圖中的實(shí)線表示直接比較，中間的數(shù)字為直接比較的臨床試驗(yàn)數(shù)目，無連接線表示目前尚無直接比較的臨床試驗(yàn)，可通過Network Meta分析進(jìn)行間接比較。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)

34項(xiàng)RCT均采用Chocrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：Cascinu S等[9]的研究報(bào)道了隨機(jī)數(shù)列生成、分配隱藏和實(shí)施偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)；Chay W等[30]的研究實(shí)施了偏倚，為低風(fēng)險(xiǎn)；董敏等的研究報(bào)道了隨機(jī)數(shù)列生成為低風(fēng)險(xiǎn)[7-8，13，22-24，31]；其余研究[1-6，10-12，14-21，25-29，32-34]對選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)道偏倚和其他偏倚均沒有詳細(xì)描述，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。

2.3 不同干預(yù)措施預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性的療效比較

5種預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性的措施與安慰劑相比，顯著降低了患者周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率，Network Meta分析結(jié)果詳見圖2[圖中數(shù)值表示縱向指標(biāo)與橫向指標(biāo)比較的相對風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及其95%CI，RR＜1表明位于縱向指標(biāo)的干預(yù)措施療效好于橫項(xiàng)指標(biāo)；反之，則認(rèn)為縱向指標(biāo)的干預(yù)措施療效差于橫項(xiàng)指標(biāo)]。

圖1 Network Meta分析干預(yù)措施關(guān)系圖Fig 1 Relationship of interventions by Network Meta-analysis

圖2 不同干預(yù)措施預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性療效的Network Meta分析Fig 2 Network Meta-analysis for efficacy of different interventions in the prevention of chronic neurotoxicity induced by oxaliplatin

2.4 不同干預(yù)措施預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性的療效排序

應(yīng)用貝葉斯方法對5種干預(yù)措施預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性的療效進(jìn)行排序，等級1最差，等級6最好，結(jié)果詳見圖3。由圖3可知，5種干預(yù)措施中療效排第一位的為鈣鎂合劑+還原型谷胱甘肽，其余的依次為甲鈷胺、還原型谷胱甘肽、神經(jīng)節(jié)苷酯、鈣鎂合劑。

3 討論

化療致周圍神經(jīng)病變是鉑類、紫杉醇類、長春堿類化療藥物常見的劑量限制性不良反應(yīng)。鉑類藥物可能通過損傷背根神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生外周神經(jīng)毒性；紫杉醇類和長春堿類藥物分別通過抑制微管蛋白解聚和聚合導(dǎo)致神經(jīng)纖維微管缺失和軸突運(yùn)輸障礙，從而產(chǎn)生外周神經(jīng)毒性。目前，臨床上常用甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷酯、鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑聯(lián)合還原型谷胱甘肽等預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性。

圖3 不同干預(yù)措施療效排序Fig 3 Ranking for the efficacy of different interventions

甲鈷胺通過促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能和軸突再生，抑制藥物引起的神經(jīng)退變，通過促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)”（包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長和突觸生長）對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化起到保護(hù)作用。鈣鎂合劑可增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，影響細(xì)胞膜的超極化，促進(jìn)Na+通道的關(guān)閉，恢復(fù)三磷酸腺苷（ATP）酶的功能，利于鈉泵的運(yùn)轉(zhuǎn)；同時(shí)，葡萄糖酸鈣能螯合草酸鹽從而避免或減輕奧沙利鉑對神經(jīng)通道膜的影響。還原型谷胱甘肽能阻止鉑類制劑在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）內(nèi)的蓄積，減少奧沙利鉑對DRG的損傷。

網(wǎng)狀Meta分析借助間接比較能夠給出任意兩種干預(yù)措施的比較結(jié)果。本次網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，5種預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性的措施與安慰劑相比，顯著降低了患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，但這5種措施兩兩之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。基于貝葉斯理論的Network Meta分析對5種干預(yù)措施進(jìn)行排序，結(jié)果顯示療效最好的為鈣鎂合劑+還原型谷胱甘肽，最差的為安慰劑。這可能是由于兩種藥物聯(lián)合可以從多種不同的途徑阻止或減輕奧沙利鉑對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

本研究在缺少直接比較的前提下，借助間接比較技術(shù)首次展示了5種措施之間兩兩比較的結(jié)果，同時(shí)對5種干預(yù)措施的療效進(jìn)行排序，這可以給研究者進(jìn)一步研究提供有價(jià)值的線索，也給臨床實(shí)踐提供一定參考。

本研究的局限性包括：納入研究數(shù)量較少，樣本量較小，研究質(zhì)量普遍低下，對隨機(jī)方法、盲法和隱藏分組沒有詳細(xì)描述，且研究中給藥的劑量有所差別，對結(jié)局事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)也不一致，因此存在一些不可避免的偏倚。

綜上所述，5種干預(yù)措施預(yù)防奧沙利鉑致慢性神經(jīng)毒性都有效，鈣鎂合劑聯(lián)合還原型谷胱甘肽效果最好。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]朱西平，喻永龍，胡艦，等.甲鈷胺和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的效果分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（13）：116.

[2]楊武，喻永龍，王新帥，等.鈣鎂合劑和甲鈷胺預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性療效比較[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，38（1）：37.

[3]王南瑤，王瓊，費(fèi)燕華，等.神經(jīng)節(jié)苷脂預(yù)防奧沙利鉑致末梢神經(jīng)毒性30例臨床研究[J].中國藥業(yè)，2014，23（28）：28.

[4]韓靈敏，曲申，杜利力，等.單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013，27（5）：483.

[5]盧鵬，漆龍飛，王建平.彌可保對奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治效果觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（35）：57.

[6]周云，孫俊杰，陸建偉.單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂預(yù)防FOLFOX方案神經(jīng)毒性的臨床效果[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38（24）：3 042.

[7]董敏，陳展洪，吳祥元，等.神經(jīng)節(jié)苷脂和鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效比較[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2010，10（7）：611.

[8]龐丹梅，鄧燕明，藍(lán)曉珊，等.還原型谷胱甘肽用于預(yù)防和降低奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的研究[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17（24）：2 057.

[9]Cascinu S，Catalano V，Cordella，et al.Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol，2002，20（16）：3 478.

[10]陳慶豐，馬愛英，王海潔.谷胱甘肽對奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治效果[J].東南國防醫(yī)藥，2004，6（4）：257.

[11]于紅，嵇鈞安，馬長華.谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（6）：1 342.

[12]李巖磊.谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的臨床效果觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（19）：143.

[13]蔡典琨，繆繼東.谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的隨機(jī)對照研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（2）：482.

[14]劉淑紅，魏萍，張靈智，等.還原型谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性的臨床研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（2）：5.

[15]苑珩珩，白玉賢，孫秀威，等.還原型谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（11）：47.

[16]趙偉慶，季枚.谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效觀察[J].上海醫(yī)藥，2008，29（11）：517.

[17]李海金，董良，李英.還原型谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性療效觀察[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2007，5（5）：387.

[18]田靜，吳海良.鈣鎂合劑聯(lián)合谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2008，29（17）：1 458.

[19]繆繼東，蔡典琨.鈣鎂合劑聯(lián)合谷胱甘肽減少奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的隨機(jī)對照研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2011，8（6）：113.

[20]黃平，逯華，陳日新，等.谷胱甘肽防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2007，14（2）：151.

[21]易軍，吳中，陳勇，等.谷胱甘肽聯(lián)合鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)，2010，21（4）：39.

[22]孫波，王叔世，成健.谷胱甘肽聯(lián)合鈣鎂合劑預(yù)防澳沙利鉑周圍神經(jīng)毒性臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（29）：28.

[23]繆繼東，蔡典琨.鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的隨機(jī)對照研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（18）：4 756.

[24]蔣一玲，陸帥.葡萄糖酸鈣和硫酸鎂預(yù)防奧沙利鉑對晚期結(jié)直腸癌患者的神經(jīng)毒性[J].腫瘤學(xué)雜志，2012，18（12）：960.

[25]劉捷，范南峰，林榕波，等.鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性療效觀察[J].海峽藥學(xué)，2013，25（8）：128.

[26]鄭宇.硫酸鎂聯(lián)合葡萄糖酸鈣預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床研究[D].杭州：浙江大學(xué)，2007：47.

[27]邢士超，沈麗琴，莊志祥.硫酸鎂與葡萄糖酸鈣聯(lián)合防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性臨床觀察[J].中國誤診學(xué)雜志，2009，9（4）：778.

[28]李丹，王樹庚，張璐，等.硫酸鎂與葡萄糖酸鈣防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效評價(jià)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（12）：1 323.

[29]高德榮，韓雅玲，溫珍平，等.門冬氨酸鉀鎂與葡萄糖酸鈣聯(lián)用防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15（3）：417.

[30]Chay W，Tan S，Loy C.Use of calcium and magnesium infusions in prevention of oxaliplatin induced sensory neuropathy[J].Asia Pac J Clin Oncol，2010，6（4）：270.

[31]Ishibashi K，Okada N，Miyazaki T，et al.Effect of calcium and magnesium on neurotoxicity and blood platinum concentrations in patients receiving mFOLFOX6 therapy：a prospective randomized study[J].Int J Clin Oncol，2010，15（1）：82.

[32]Loprinzi CL，Qin R，Dakhil SR，et al.Phase III randomized，placebo-controlled，double-blind study of intravenous calcium and magnesium to prevent oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity（N08CB/Alliance）[J].J Clin Oncol，2014，32（10）：997.

[33]Grothey A，Nikcevich DA，Sloan JA，et al.Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity in adjuvant colon cancer：NCCTG N04C7[J].J Clin Oncol，2011，29（4）：421.

[34]Knijn N，Tol J，Koopman，et al.The effect of prophylactic calcium and magnesium infusions on the incidence of neurotoxicity and clinical outcome of oxaliplatin-based systemic treatment in advanced colorectal cancer patients[J].Eur J Cancer，2011，47（3）：369.