周 英，張文會(huì)，張 敏，彭禮軍，黃俊飛，楊 超，劉雄利，余章彪

(貴州大學(xué)藥學(xué)院貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025)

1 引言

由于吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物具有明確或潛在的生物和藥物活性，近年來已被大家廣泛關(guān)注［1］。例如，spirotryprostatin A(1)［2］，pteropodine(2)［3］，alstonisine(3)［4］，elacomine(4)［5］，horsfiline(5)［6］，formosanine(6)［7］，rychnophylline(7)［8］等都是經(jīng)典的含具有吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架的天然生物堿(見圖1)。同時(shí)，對這些化合物進(jìn)行藥理研究發(fā)現(xiàn)具有顯著的生物和醫(yī)藥活性。并且，各種含天然吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架類化合物及其衍生物也已經(jīng)被人工通過新穎有效的方法大量合成。這里，我們主要綜述近年來以α-氨基酸和羰基化合物為原料原位產(chǎn)生亞胺葉立德，再和缺電子烯烴發(fā)生［3+2］1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成各種3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚的合成方法。

圖1 具有吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架的代表性天然生物堿Fig.1 Typical alkaloids with pyrrolo spirooxindole skeleton

2 研究方法

通常，亞胺葉立德和吸電子烯烴的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是合成吡咯環(huán)最常用的方法。而α-氨基酸和靛紅通過熱力學(xué)原位去羰基化產(chǎn)生亞胺葉立德，和缺電子烯烴發(fā)生的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)則是合成吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架的一種方法(路線 A，圖表2)［9-16］。實(shí)際上，通過路線 A 合成吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物是目前報(bào)道最多的方法。靛紅衍生的Knoevenagel縮合烯烴，通過和α-氨基酸、醛原位去羰基化產(chǎn)生的亞胺葉立德發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成是合成吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物的另一種有效方法(路徑B，圖表2)。

圖2 吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物的合成路線A和路線B圖Fig.2 Synthetic pathway A and B of pyrrolo spirooxindoles

無環(huán)α-氨基酸如肌氨酸［17］或環(huán)狀α-氨基酸如脯氨酸［18］、噻唑 -4- 羧酸［19］、八氫 -1H- 吲哚 -2- 羧酸［20］、1，2，3，4- 四氫異喹啉 -3- 羧酸［21］等可以用作生成亞胺葉立德的原料。此外，分別以無環(huán)缺電子烯烴和環(huán)外缺電子烯烴作為親偶極體，也可以得到螺環(huán)和雙螺環(huán)結(jié)構(gòu)。通常，該環(huán)加成反應(yīng)有高度的區(qū)域選擇性和立體選擇性，這種選擇性的原因可以用B3LYP/6-31G密度泛函理論和半經(jīng)驗(yàn)AM計(jì)算規(guī)則闡明［22］。

2007年，Scheidt課題組［23］以一價(jià)金屬銅鹽為催化劑，催化亞胺、重氮化合物和靛紅衍生的親偶極體的三組份1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(圖3)。該反應(yīng)能提供四個(gè)手性中心相連高官能團(tuán)化的單一異構(gòu)體產(chǎn)物吡咯螺環(huán)氧化吲哚(8)。該產(chǎn)物的2，5位是反式結(jié)構(gòu)，源于反應(yīng)過中的E-環(huán)外過渡態(tài)產(chǎn)生。

圖3 構(gòu)建四個(gè)手性中心相連高官能團(tuán)化的單一異構(gòu)體吡咯螺環(huán)氧化吲哚Fig.3 Construction of single isomer of pyrrolo spirooxindole connected by 4 chiral centers

2008年，Li課題組［24］按照合成路線A報(bào)道了第一個(gè)四組份參與的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了雙螺環(huán)吡咯氧化吲哚(9)。該反應(yīng)采用1，3-茚二酮和芳基醛原位產(chǎn)生Knoevenagel縮合烯烴，同時(shí)和肌氨酸與靛紅原位產(chǎn)生的亞胺葉立德進(jìn)行反應(yīng)，具有高效，操作簡單等優(yōu)越性。類似地，3-腈乙?；?吲哚也能和芳基醛原位產(chǎn)生Knoevenagel縮合烯烴，得到相應(yīng)的螺環(huán)吡咯氧化吲哚(10)(圖4)［25］。

圖4 四組份參與的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建螺環(huán)吡咯氧化吲哚Fig.4 Pyrrolo spirooxindoles synthesis via 1，3-dipolar cycloaddition

2009 年，Taheri等［26］報(bào)道了以芳基醛和二級α-氨基酸如肌氨酸生成亞胺葉立德，和靛紅衍生的Knoevenagel縮合烯烴發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，生成了低區(qū)域選擇性的1∶1異構(gòu)體(11，12)的吡咯螺環(huán)氧化吲哚(圖5)。如果用脯氨酸做底物，也得到類似的結(jié)果。

2010年，Perumal課題組報(bào)道了合成一系列包含三環(huán)或四環(huán)吡咯稠合苯并2，3-二氫噻吩-1，1-二氧化物的螺環(huán)氧化吲哚(13，14)。該反應(yīng)以靛紅、苯并噻吩-1，1-二氧化物、肌氨酸或脯氨酸為原料，在甲苯回流條件下發(fā)生區(qū)域選擇性的多組份1，3-偶極環(huán)加成，通過使用環(huán)內(nèi)烯烴作為親偶極體，以一步反應(yīng)有效得到包含螺環(huán)和稠環(huán)復(fù)雜拼接產(chǎn)物(圖 6)［27］。

圖5 構(gòu)建低區(qū)域選擇性異構(gòu)體的吡咯螺環(huán)氧化吲哚Fig.5 Construction of isomers of pyrrolo spirooxindoles with low regioselectivity

圖6 構(gòu)建包含三環(huán)或四環(huán)吡咯稠合苯并2，3-二氫噻吩-1，1-二氧化物的螺環(huán)氧化吲哚Fig.6 Constraction of spirooxindoles

2006-2010年，Sriram等課題組以苯基甘氨酸、肌氨酸或脯氨酸和靛紅作為起始原料原位產(chǎn)生亞胺葉立德［28］，同時(shí)與3，5-二烯哌啶 -4-酮發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)高產(chǎn)率合成了具有抗微生物活性的螺環(huán)吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮(15-17)。該反應(yīng)底物親偶極體雖然有兩個(gè)α，β-不飽和烯鍵，由于雙加成產(chǎn)物會(huì)產(chǎn)生很強(qiáng)的立體位阻作用，所以僅僅一個(gè)單螺環(huán)加成產(chǎn)物產(chǎn)生［29-31］。有意思的是，單加成產(chǎn)物中的α，β-不飽和烯鍵能進(jìn)一步與腈氧化產(chǎn)物發(fā)生第二次環(huán)加成生產(chǎn)三螺環(huán)產(chǎn)物(18)(圖 7)［32］。

圖7 構(gòu)建具有抗微生物活性的螺環(huán)吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮Fig.7 Construction of pyrrolo spirooxindole piperidin-4-one with antibacterial activity

2012年，F(xiàn)arag課題組［33］報(bào)道了以肌氨酸和靛紅作為起始原料原位產(chǎn)生亞胺葉立德，同時(shí)與馬內(nèi)酰胺發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)高產(chǎn)率合成了螺環(huán)吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮(19)。經(jīng)檢測，所有的化合物都對人腫瘤細(xì)胞株HCT116，MCF-7和HepG2表現(xiàn)了中等至很好的抑制活性。其中化合物(R1=4-MeC6H4，R2=OMe)對人肝癌細(xì)胞株HepG2 IC50為12.16 μM，活性接近于陽性對照藥阿霉素(IC50=7.36 μM)(圖 8)。

圖8 構(gòu)建具有抗腫瘤活性的螺環(huán)吡咯氧化吲哚Fig.8 Construction of pyrrolo spirooxindoles with antitumor activity

2013 年，Perumal課題組［34］報(bào)道了以肌氨酸和靛紅作為起始原料原位產(chǎn)生亞胺葉立德，同時(shí)與親偶極體含雙吲哚結(jié)構(gòu)的Knoevenagel縮合烯烴發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，生成含三吲哚三季碳相連的雙吡咯螺環(huán)氧化吲哚(20)。這系列化合物都表現(xiàn)了重要的抗微生物活性。其中4個(gè)化合物(R1=H，R2=Me;R1=H，R2=C6H3;R1=H，R2=CH2CCH;R1=Me，R2=5-NO2)還對A549人肺腺癌細(xì)胞株表現(xiàn)了非常好的抑制活性(圖9)。

圖9 構(gòu)建具有生物活性的含三吲哚三季碳相連的雙吡咯螺環(huán)氧化吲哚Fig.9 Construction of dipyrrolo spirooxindoles with biological activity

2014年，我們課題組［35］報(bào)道了以多聚甲醛和肌氨酸生成亞胺葉立德，和靛紅衍生的Knoevenagel縮合烯烴發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，得到了相應(yīng)的吡咯螺環(huán)氧化吲哚(21)。該反應(yīng)通過在氮原子上采用吸電子基團(tuán)如叔丁氧羰基保護(hù)，解決了底物3-烯鍵親偶極體活性不足的問題，最高可達(dá)85%的產(chǎn)率和大于99∶1的非對映選擇性(圖10)。

圖10 構(gòu)建具有抗微生物活性的螺環(huán)吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮Fig.10 Construction of pyrrolo spirooxindole piperidin-4-one with antibacterial activity

此外，1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)親偶極體可以擴(kuò)展到其他吸電子基烯烴，如Baylis-Hillman加合物［36-40］，二茂鐵基 α，β -不飽和酮［41-43］，16- 亞芳基雌酮衍生物［44］，穿心蓮內(nèi)酯［45］等。并且1，3-偶極［3+2］環(huán)加成反應(yīng)也可以通過超聲輻照提高產(chǎn)量和縮短反應(yīng)時(shí)間［46-48］。

3 結(jié)論與展望

本文對通過原位產(chǎn)生亞胺葉立德參與1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚的研究進(jìn)行了較全面的綜述。在氧化吲哚3位成功構(gòu)建了季碳吡咯螺環(huán)中心，以較高產(chǎn)率和非對映選擇性獲得了多官能團(tuán)的氧化吲哚衍生物，這為進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成生理活性物質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。我們相信，這類反應(yīng)會(huì)在有機(jī)合成界，特別是天然產(chǎn)物的合成中起到重要的促進(jìn)作用;這類反應(yīng)產(chǎn)生的具有3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架的化合物會(huì)在今后的藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)中占據(jù)重要地位。

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