文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》 蘇 暄

母義明：從大型RCT看降糖藥物對大血管病變的影響

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》 蘇 暄

降糖藥物是否影響心血管結(jié)局？

“心腦血管醫(yī)生不要指望降糖藥能改善心腦血管病變，只要能達到降糖的效果，不影響心腦大血管病變就不錯了?！痹谌涨罢匍_的2015年天壇腦血管病論壇上，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會候任主任委員﹑中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任母義明開宗明義地表示。

援引中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院李光偉教授等發(fā)表在2015年4月《糖尿病醫(yī)療》（Diabetes Care）上的研究結(jié)果，母義明教授說，“大慶IGT和糖尿病研究”顯示，糖尿病大大增加中國成人死亡風(fēng)險，且大約一半的腦血管疾?。–VD）死亡由卒中所致。該項目研究比較了690名新診斷糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，發(fā)現(xiàn)新診斷糖尿病患者的全因死亡率是糖耐量正常者的3倍。

大慶研究作為世界最早的一項以生活方式干預(yù)對糖尿病影響的隨機分組研究，與芬蘭糖尿病預(yù)防研究（DPS） 和美國糖尿病預(yù)防計劃（DPP）共同被譽為全球范圍內(nèi)2型糖尿病一級預(yù)防的里程碑式研究。對于降低血糖水平究竟能否預(yù)防大血管和微血管病變，內(nèi)分泌科醫(yī)生主要參考兩個最著名的研究：一是英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結(jié)果，這一全球首個新診斷2型糖尿病患者并隨機分組的大型研究探討了控制血糖的必要性，以及首選藥物是磺脲類還是胰島素；二是美國針對1型糖尿病的一項研究。這兩項研究都提示，如果能控制好血糖，患者心血管都能獲益。剛患有糖尿病的5至6年最關(guān)鍵，如果這一時期沒控制好血糖，出現(xiàn)心腦血管病變，之后再控制意義不大。因此，普遍觀點是控制血糖的目標要個體化，心腦大血管病變出現(xiàn)腦梗和心梗，血糖控制不能太嚴格，血糖降得越低，低血糖風(fēng)險越大，患者死亡率越高。

□母義明：降糖藥物通過降低血糖使心血管受益

“我們一直在關(guān)注，到底哪種降糖藥物對心腦大血管病變相對更好一些，或是導(dǎo)致疾病的風(fēng)險更小。”母義明教授說，現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，相比于其他藥物，二甲雙胍在預(yù)防大血管病變是最好的，世界著名糖尿病相關(guān)指南都把二甲雙胍作為唯一推薦的一線治療藥物。丹麥等歐洲國家的用藥統(tǒng)計結(jié)果顯示：使用二甲雙胍各種并發(fā)癥最少，能改善心血管病危險因素。胰島素本身就是生長因子，導(dǎo)致其他疾病發(fā)生的可能性增加（尤其是腫瘤），還易出現(xiàn)胰島素抵抗；而胰島素抵抗和心腦大血管病變具有相關(guān)性。胰島素還是體重增加最快的激素，并引起低血糖，而嚴重的低血糖對心血管高危人群會導(dǎo)致可怕的結(jié)果。胰島素增敏劑和胰島素沒有什么區(qū)別，前者會導(dǎo)致細胞膜上胰島素受體增加對胰島素的敏感性，出現(xiàn)和胰島素類似的結(jié)果。

前幾年，神經(jīng)科和心血管醫(yī)生發(fā)表研究稱，血糖控制越嚴格，死亡率越高。后來發(fā)現(xiàn)這個結(jié)論因人而異，不同地域的研究結(jié)果不一致。始于1999年美國ACCORD研究中期分析顯示，強化（血糖控制）治療組（目標 HbA1C＜6.0%) 不僅不能降低死亡率，全因死亡病例還要多于標準治療組目標（HbA1C 7.0～7.9%），原因是其中大多數(shù)患者有10年糖尿病病史及心血管風(fēng)險，有的還發(fā)生過腦梗﹑心梗等心血管事件，這部分患者不適用強化血糖控制；另外，ICU患者也不適用?，F(xiàn)在最新的指南都把心血管高危人群和ICU患者單拿出來不進行強化治療，糖化血紅蛋白（HbA1C）維持在8%左右最合適，不能降到7%以下，血糖水平也不能降得太低。其他治療如強化生活方式干預(yù)，少吃肉，多運動，降低體重，戒煙等實施困難，需要多年堅持才能起效。業(yè)內(nèi)的很多研究也得出了互相矛盾的結(jié)果，有時生活方式干預(yù)效果很好，但能嚴格控制飲食以控制血糖的人很少。新診斷糖尿病患者依從性較好，但堅持一年的不到10%，不能使所有人獲得益處。老百姓的認識存在誤區(qū)，不想使用藥物控制，只想通過飲食控制改變疾病的發(fā)展狀況，三五年過去了，出現(xiàn)并發(fā)癥再控制血糖,已喪失了最好的治療機會。

2型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗。減少胰島素抵抗能否改善2型糖尿病血糖過高的狀況？比如噻唑烷二酮類藥物羅格列酮就是通過增加胰島素敏感性來控制血糖。2006年，葛蘭素史克公司向FDA提供的一項有關(guān)羅格列酮臨床試驗的薈萃分析和2007年美國心血管內(nèi)科Nissen博士等發(fā)表的薈萃分析提示，羅格列酮導(dǎo)致心梗的風(fēng)險高于對照組。2009年，評價羅格列酮聯(lián)合其他降糖藥治療糖尿病的心血管結(jié)局（以心血管事件為終點）RECORD多中心隨機試驗結(jié)果顯示，降糖治療中加用羅格列酮會增加心衰和某些部位骨折的風(fēng)險（主見于女性），但心血管死亡﹑心梗和卒中的風(fēng)險無明顯升高。

2010年Nissen博士更新后的薈萃分析和FDA官員Graham的觀察性研究結(jié)果均顯示，羅格列酮導(dǎo)致心血管不良事件增加（包括心梗﹑卒中﹑心衰﹑死亡等），尤其是心衰和骨折。過去對羅格列酮的期望值太高，現(xiàn)在客觀看待羅格列酮，認為研究結(jié)果也能接受。當(dāng)時與羅格列酮競爭激烈的吡格列酮的安全性也受到了質(zhì)疑，這兩種藥有共同的特點——都會增加心衰。如今新上市的糖尿病新藥都要求不能有心腦血管方面的副作用，降糖藥的目標還是降糖，不加重心血管方面疾病就可以了，通過降低血糖獲得心血管方面的受益。

2009年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）的BARI 2D研究比較了不同降糖策略下的患者生存率﹑心血管事件風(fēng)險：增加胰島素敏感性vs.補充胰島素。主要心血管（CV）結(jié)局包括死亡﹑心梗﹑卒中。BARI 2D研究探討了伴有輕度或穩(wěn)定性冠心病的2型糖尿病患者，應(yīng)用胰島素增敏劑或胰島素治療可否延緩或阻止冠狀動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。研究結(jié)果顯示，即使是高危糖尿病的人群，對穩(wěn)定性心臟病患者再血管化并不優(yōu)于積極的藥物治療。

2014年發(fā)表在N Engl J Med的UKPDS研究結(jié)果提示，降糖治療可以降低糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。2014年發(fā)表于The Lancet雜志的ACCORD研究結(jié)果顯示，強化降糖對既往發(fā)生過心血管事件或存在多項心血管危險因素的2型糖尿病患者主要心血管終點事件無顯著影響，強化降糖組患者全因死亡率明顯升高。此外，強化組非致死性卒中發(fā)生率為1.3%，標準治療組為1.2%，無統(tǒng)計學(xué)差異。在強化生活方式干預(yù)方面，糖尿病患者健康行動（Look AHEAD）研究顯示主要終點事件未減少。主要終點事件包括心血管復(fù)合死亡﹑非致死性心梗﹑非致死性卒中和心絞痛入院平均隨訪13.5年的結(jié)果顯示：強化組卒中發(fā)生率為0.36%，對照組為0.34%，無統(tǒng)計學(xué)差異。

有研究指出，TZD（噻唑烷二酮）類降糖藥物可能具有潛在心血管風(fēng)險，引發(fā)人們對降糖藥物安全性的思考。發(fā)表在2006年《柳葉刀》（The Lancet）雜志上的DREAM研究顯示CV事件上升37%（P=0.08）；分別發(fā)表在2007年和2008年N Engl J Med的RECORD研究和ACCORD研究均提示：羅格列酮與心血管不良事件有關(guān)。前者顯示羅格列酮導(dǎo)致心力衰竭上升115%（P=0.003），有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；后者顯示羅格列酮使心血管（CV）不良事件上升35%（P=0.02，有統(tǒng)計學(xué)差異）。發(fā)表在2005年The Lancet雜志上吡格列酮的PRO-active研究結(jié)果顯示，任一CV事件下降10%（P=0.095），無統(tǒng)計學(xué)差異。

2008年，美國食品與藥品管理局（FDA）修訂新型降糖藥物的批準程序，提出降糖新藥與CV風(fēng)險評估的指導(dǎo)原則，旨在進一步加強對降糖藥物CV安全性的監(jiān)測。降糖新藥必須開展上市后監(jiān)測，以證明其CV估計風(fēng)險比的雙側(cè)95%可信區(qū)間（CI）上限＜1.3

美國健康和人類服務(wù)部（HHS）﹑FDA藥品審評與研究中心（CDER）要求，在整個臨床2期和3期試驗階段，新的臨床研究試驗發(fā)起者應(yīng)建立一個獨立的心血管終點監(jiān)測委員會，以展開前瞻性雙盲心血管事件評判。CV事件應(yīng)包括：心血管死亡﹑心肌梗死﹑卒中同時可納入ACS入院﹑緊急血運重建等其他終點。

不同降糖藥物的CV結(jié)局研究，最佳循證證據(jù)回顧了磺脲類﹑格列奈類﹑噻唑烷二酮類（TZDs）﹑二甲雙胍﹑阿卡波糖，以及GLP-1受體激動劑﹑二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑﹑SGLT-2抑制劑等藥物。

Diabetes Obes Metab雜志于2013年4月刊登的一文匯總分析提示:磺脲類藥物顯著增加患者全因死亡風(fēng)險（22%）。入選2型糖尿病患者觀察6個月以上磺脲類與非磺脲類藥物對照研究。共納入115項研究其中62項報告主要不良心血管事件（MACE），30項報告至少一次事件。檢索并組合主要CV事件和死亡率以計算Mantel-Haenzel比值比（MH-OR）。

Am J Cardiovasc Drugs 2011年的Meta分析提示TZD類藥物顯著增加心力衰竭風(fēng)險。N Engl J Med 2010年的文獻顯示，迄今全球最大規(guī)模﹑里程碑式的糖尿病預(yù)防研究（9306例患者，歷時7.8年）Navigator（那格列奈和纈沙坦治療糖耐量受損人群的預(yù)后研究）結(jié)果顯示，對于糖耐量減低（IGT）人群，那格列奈未降低主要終點事件的發(fā)生率。主要終點包括心血管復(fù)合死亡﹑非致死性心梗﹑非致死性卒中和心衰入院。中位隨訪6.5年結(jié)果顯示，那格列奈組患者卒中發(fā)生率為2.9%，對照組為3.0%，無統(tǒng)計學(xué)差異。

GLP-1受體激動劑的CV結(jié)局研究主要有4項，其中ELIXA研究樣本量為6068，結(jié)果已在第75屆美國糖尿病學(xué)會科學(xué)年會（ADA）公布，對利西拉來用于2型糖尿病合并急性冠脈綜合征患者的評估試驗中，利西拉來未減少ACS患者心血管死亡﹑心肌梗死﹑卒中﹑不穩(wěn)定型心絞痛（胸痛）或心衰的風(fēng)險。始于2010年的EXSCEL研究針對長效緩釋艾塞那肽注射液，樣本量為12 000；始于2010年LEADER研究針對利拉魯肽，樣本量為8723；始于2012年SUSTAIN6研究針對索瑪魯肽，樣本量為3260。

DPP4抑制劑的CV結(jié)局研究，已公布結(jié)果的有3項：SAVOR-TIMI-53研究，干預(yù)方式為Saxagliptin vs.Placebo，樣本量為16 492；EXAMINE研究，干預(yù)方式為Alogliptin vs.Placebo，樣本量為5380；TECOS研究，干預(yù)方式為Sitagliptin vs.Placebo，樣本量為14 724；另有兩項研究將于2018年公布結(jié)果，一是CAROLINA研究，干預(yù)方式是Linagliptin vs.Glimepiride，樣本量為6000；二是CARMELINA研究，干預(yù)方式是Linagliptin vs.Placebo，樣本量為8300；2017年公布結(jié)果的Omarigliptin 研究，每周一次DPP4 vs.Placebo,樣本量為4000。

SAVOR-TIMI 53研究等針對新型降糖藥物，展開了上市后心血管轉(zhuǎn)歸隨機﹑雙盲﹑安慰劑對照研究，并成為最早一批公布的研究結(jié)果。SAVOR-TIMI 53研究共入組歐洲﹑美洲和亞太地區(qū)16 492例伴有心血管疾?。ǚ€(wěn)定性冠心病﹑穩(wěn)定的心血管疾病或外周動脈疾?。┗蚝喜⒍喾N心血管危險因素的2型糖尿病（T2DM）患者，觀察心血管死亡﹑非致死性心梗或非致死性缺血性卒中等主要終點事件發(fā)生率是否優(yōu)于安慰劑。

患者隨機分配的兩組基線特征匹配，中位隨訪研究時間為2.1年。安慰劑（n=8212）組和標準治療+沙格列?。?mg/d)治療組（n=8280）；主要終點為沙格列汀組非致死性心肌梗死﹑非致死性缺血性卒中和心血管死亡發(fā)生率是否不劣于且進一步優(yōu)于安慰劑，次要終點為因心衰﹑不穩(wěn)定性心絞痛及冠脈血運重建導(dǎo)致的住院。試驗意向治療人群單終點的分析顯示，沙格列汀不增加主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險，卻顯著增加患者心衰入院風(fēng)險（3.5% vs.2.8%；HR=1.27；95% CI：1.07～1.51，P=0.007）；但這一作用僅限于基線N末端腦鈉肽（NT-proBNP）處于第4分位數(shù)（最高水平，333～46627pg/mL）的患者（與安慰劑組相比：10.9% vs. 8.9%，P=0.024），同時提示增加心衰住院獨立發(fā)生，未使患者全因死亡或次要終點發(fā)生率升高。

2013年N Engl J Med雜志的EXAMINE研究結(jié)果顯示，阿格列汀不增加MACE事件風(fēng)險，盡管未達到統(tǒng)計學(xué)差異，但阿格列汀治療組導(dǎo)致心衰入院風(fēng)險較安慰劑有升高趨勢。2015年Lancet Diabetes Endocrinol對SAVOR和EXAMINE研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)這兩種DPP-4抑制劑可增加糖尿病患者心衰風(fēng)險25%，僅次于TZDs類藥物。2014年，John JV McMurray等在同一雜志上撰文指出降糖藥可能導(dǎo)致的心力衰竭不容忽視。文章指出，心力衰竭住院是糖尿病患者常見和重要的一類心血管并發(fā)癥。某些降糖藥物可能會增加心力衰竭這一心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。母義明認為，所有對于新型降糖藥物進行的心血管研究結(jié)局中，都該系統(tǒng)性評估心力衰竭這一終點。

2015年，F(xiàn)DA要求更新沙格列汀和阿格列汀的安全信息。2015年4月FDA顧問專家組召開了沙格列汀及阿格列汀的安全性討論會。FDA顧問專家組認為，沙格列汀存在潛在的心衰風(fēng)險，15位成員對此進行了投票表決，14票要求在沙格列汀的藥品說明書中增加心衰的風(fēng)險信息，1票要求沙格列汀在美國撤市。對于阿格列汀，F(xiàn)DA顧問專家組16位成員中，13票的投票結(jié)果要求其更新藥品安全信息。

TECOS研究提示，西格列汀不增加2型糖尿病患者的CV事件風(fēng)險。全球40個國家超過600個研究中心參與，共納入14 724名伴有心血管疾病的2型糖尿病患者。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，西格列汀不增加患者主要CV事件發(fā)生率（心血管死亡﹑非致死性心梗﹑非致死性卒中﹑不穩(wěn)定性心絞痛入院是主要復(fù)合終點）及心衰入院率。兩組非致死性卒中發(fā)生率為2% vs.2.1%。

母義明教授說，SGLT-2抑制劑的CV結(jié)局研究主要有4項，一是CANVAS研究，干預(yù)方式Canagliflozin vs.Placebo，4330病例入組，2017年公布結(jié)果；二是BI10773 trial研究，干預(yù)方式Empagliflozin vs.Placebo，7000病例入組， 2018年公布結(jié)果；三是DECLARETIMI58研究，干預(yù)方式Dapagliflozin vs.Placebo，17 150病例入組，2019年公布結(jié)果；四是Ertugliflozin trial研究，干預(yù)方式Ertugliflozin 5mg vs.15mg，3900病例入組，2020年公布結(jié)果。

2013年ESC/EASD指南總結(jié)了降糖藥物心血管安全性問題，具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物目前僅有阿卡波糖和二甲雙胍（顯著降低MI和死亡風(fēng)險，UKPDS研究），具有IGT人群心血管獲益證據(jù)只有阿卡波糖（顯著減少IGT患者心血管事件及心血管死亡，STOP-NIDDM研究），羅格列酮和吡格列酮的心血管安全性受質(zhì)疑（N Engl J Med 2007，PRO active研究）；那格列奈未能減少IGT患者CV事件風(fēng)險（N Engl J Med 2010）；SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑均尚缺乏大型研究結(jié)果。沙格列汀和阿格列汀均無心血管獲益（SAVOR-TIMI 53研究和EXAMINE研究）。

UKPDS研究指出，二甲雙胍能降低超重患者心肌梗死風(fēng)險。在3個月的飲食治療后，4209例患者被隨機分配入組。除少數(shù)肥胖患者（342例）被隨機分配使用二甲雙胍治療外，其他患者則隨機接受常規(guī)治療（1138例）或強化治療（2729例），平均隨訪時間為10年。

2011年3月，Diabetes Obes Metab雜志刊登一篇對35項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，二甲雙胍的心血管獲益局限于與安慰劑或未治療人群的比較（P=0.031），與其他降糖治療組比較，二甲雙胍在心血管事件方面并無顯著的危害或獲益（P=0.89）。此外，二甲雙胍對心血管事件的影響與試驗持續(xù)時間及納入患者的年齡顯著相關(guān)。

母義明教授同時提出了二甲雙胍的心血管獲益再思考。他認為，UKPDS研究的結(jié)論存在局限性。2014年歐洲糖尿病協(xié)會（EASD）年會上，關(guān)于二甲雙胍的循證證據(jù)引起了辯論，一是納入二甲雙胍分析的患者人數(shù)較少，僅為753例；二是入選患者的BMI水平較高（肥胖患者），后期關(guān)于心血管風(fēng)險的證據(jù)來自觀察性分析。另外的研究還包括GLINT﹑STOP-NIDDM等研究。2014年英國牛津大學(xué)和劍橋大學(xué)開展GLINT研究（2014 ～ 2022年）：心血管疾病的一級預(yù)防研究評估二甲雙胍的心血管獲益。研究主要終點是主要不良心血管事件（MACE）,次要終點是腫瘤發(fā)生率。

治療餐后高血糖以預(yù)防2型糖尿病的研究——STOP-NIDDM是以心血管時間為次要終點的多中心﹑雙盲﹑安慰劑對照﹑隨機試驗，納入1429例IGT患者。比較他們使用阿卡波糖干預(yù)3年后對心血管疾病的影響，共714例患者接受阿卡波糖治療。研究結(jié)果顯示，對IGT患者而言，阿卡波糖能顯著降低高血壓（-34%，P=0.007）﹑心肌梗死（-91%，P=0.02）和任一心血管事件（-49%，P=0.03）的發(fā)生風(fēng)險。冠心病（包括心肌梗死﹑新發(fā)心絞痛﹑血管重建操作）﹑心血管死亡﹑充血性心力衰竭﹑腦血管事件和外周血管疾病。

2004年1月Eur Heart J的MeRIA7薈萃分析中，研究者規(guī)定所有入組試驗必須是雙盲﹑隨機﹑安慰劑對照研究，最終納入7項研究，共包含2180例糖尿病患者，平均觀察時間超過400天。阿卡波糖降低T2DM患者任一心血管事件（-35%，P=0.0051）風(fēng)險,減少心肌梗死（-64%，P=0.012）。心肌梗死﹑心絞痛﹑心血管死亡﹑血管重建治療﹑心力衰竭﹑卒中/腦血管意外和外周血管疾病。2014年Cardiovascular Diabetology雜志的文獻分析了阿卡波糖改善CV事件預(yù)后的可能機制，認為阿卡波糖能降低餐后高血糖改善血糖波動﹑減少低血糖；降低血壓，調(diào)節(jié)血脂異常；阻斷血小板活化途徑；減少氧化應(yīng)激；改善血管內(nèi)皮功能；延緩頸動脈內(nèi)膜中層增厚。

血糖5個維度與CVD，關(guān)聯(lián)何在？

母義明教授還介紹了糖尿病與CV事件風(fēng)險的五維模型。第一維度是糖化血紅蛋白（HbA1c）。Selvin等發(fā)表在2004年Ann Intern Med雜志上的Meta分析發(fā)現(xiàn)，HbA1C每升高1%，CV事件風(fēng)險增加18%；第二維度是空腹血糖（FPG）。Einarson等發(fā)表在2011年Curr Med Res Opin雜志上的文章指出，F(xiàn)PG的升高與CV死亡率密切相關(guān)；第三維度是餐后血糖（PPG）Cavalot等發(fā)表在2006年J Clin Endocrinol Metab的文章指出，PPG是CVD的獨立危險因素；第四維度是血糖波動。Su等發(fā)表在2011年Cardiovascular Diabetology雜志的文章指出，平均血糖波動幅度（MAGE）可以預(yù)測冠狀動脈疾??；第五維度是低血糖。Johnston等發(fā)表在2011年Diabetes Care雜志的文章指出，低血糖與79%的急性CV事件相關(guān)。5篇meta分析均指出，阿卡波糖全面改善血糖控制，對以上血糖的5個維度都能起到明顯效果。

2014年Diabetes Res雜志的文獻顯示，阿卡波糖用于中國新診斷T2DM患者，能顯著降低腦血管疾病（CVD）﹑卒中及死亡發(fā)生風(fēng)險。一項全國性隊列研究顯示，從中選取644 792例既往無CVD的新診斷2型糖尿病患者，其中109 139例（16.9%）患者接受阿卡波糖治療，隨訪7年，評估CVD風(fēng)險。從隨訪期間發(fā)生終點事件的患者比例來看，對于接受和未接受阿卡波糖治療的患者：CVD發(fā)生率為6.2% vs.4.7%（P＜0.001）;卒中發(fā)生率為3.4% vs.2.4%（P＜0.037）心血管死亡發(fā)生率為13.2%vs.8.3%（P＜0.0001）。

母義明教授最后指出，正在進行的ACE研究為阿卡波糖的心血管獲益提供更堅實的循證證據(jù)。這是一項心血管疾病的二級預(yù)防研究，6500位合并心血管疾病的IGT患者，150個中國大陸和香港的研究中心，將在2015年完成患者入組。本研究的結(jié)果將為已在中國獲批治療IGT的藥物提供前瞻性心血管安全性數(shù)據(jù)，在降低糖代謝異?；颊咝难苁录L(fēng)險中，餐后血糖降低發(fā)揮的重要作用?！?/p>