郭明坤薛鳴　張珂

1新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科（新鄉(xiāng)453000）

2新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院放療科（新鄉(xiāng)453000）

3河北大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科（保定 071000）

【摘要】目的探討放射治療對(duì)早期鼻咽癌患者骨導(dǎo)聽(tīng)閾的影響。方法收集2006年2月至2012年3月在我院治療且資料完整的32例早期鼻咽癌患者，分別記錄患者放療前、放療后1.5年及放療后2年雙耳0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)聽(tīng)閾值及畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射，并對(duì)記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果患者雙耳0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)閾值放療后1.5年及放療后2年均高于放療前，且三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。放療后1.5年及放療后2年患者DPOAE檢查未通過(guò)率增高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論放療可以使早期鼻咽癌患者骨導(dǎo)閾值提高，對(duì)于鼻咽癌放療患者應(yīng)盡早積極防治，避免感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。

【關(guān)鍵詞】鼻咽癌；放射治療；骨導(dǎo)；聽(tīng)閾；聽(tīng)力損失

放射治療對(duì)早期鼻咽癌患者骨導(dǎo)聽(tīng)閾的影響

郭明坤1薛鳴2張珂3

1新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科（新鄉(xiāng)453000）

2新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院放療科（新鄉(xiāng)453000）

3河北大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科（保定 071000）

【摘要】目的探討放射治療對(duì)早期鼻咽癌患者骨導(dǎo)聽(tīng)閾的影響。方法收集2006年2月至2012年3月在我院治療且資料完整的32例早期鼻咽癌患者，分別記錄患者放療前、放療后1.5年及放療后2年雙耳0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)聽(tīng)閾值及畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射，并對(duì)記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果患者雙耳0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)閾值放療后1.5年及放療后2年均高于放療前，且三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。放療后1.5年及放療后2年患者DPOAE檢查未通過(guò)率增高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論放療可以使早期鼻咽癌患者骨導(dǎo)閾值提高，對(duì)于鼻咽癌放療患者應(yīng)盡早積極防治，避免感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。

【關(guān)鍵詞】鼻咽癌；放射治療；骨導(dǎo)；聽(tīng)閾；聽(tīng)力損失

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我國(guó)南方地區(qū)高發(fā)的頭頸部惡性腫瘤[1]。放射治療是目前鼻咽癌的首選治療方法，鼻咽癌患者放射治療后的五年生存率可達(dá)50%以上[2]。但放射治療也可損害鼻咽毗鄰的重要組織器官，導(dǎo)致相應(yīng)的并發(fā)癥。放療時(shí)中耳及內(nèi)耳常處于照射野中，這些部位均可出現(xiàn)放射性損傷導(dǎo)致聽(tīng)力下降[3]，目前報(bào)道較多的主要是中耳的損傷，主要為分泌性中耳炎及乳突炎引起的傳導(dǎo)性性聾[4,5]。對(duì)于內(nèi)耳放射性損傷引起的感音神經(jīng)性聾關(guān)注較少，2010年國(guó)外發(fā)表了正常組織效益臨床定量分析指南，指出內(nèi)耳在頭頸部腫瘤放射治療中潛在晚期損傷[6]。中耳損傷引起的傳導(dǎo)性聾可以通過(guò)藥物或手術(shù)來(lái)解決，但內(nèi)耳損傷引起的感音神經(jīng)性聾卻是一個(gè)永久的后遺癥。由于鼻咽癌患者放療中首發(fā)癥狀往往是中耳損傷引起的傳導(dǎo)性聾，而對(duì)于遲發(fā)性內(nèi)耳損傷導(dǎo)致的感音神經(jīng)性聾往往不夠重視，治療也不夠積極。純音測(cè)聽(tīng)是最常用的聽(tīng)力檢查方法。純音測(cè)聽(tīng)的骨導(dǎo)聽(tīng)閾反應(yīng)的是患者內(nèi)耳及聽(tīng)神經(jīng)的聽(tīng)力狀況，為此我們就放射治療對(duì)鼻咽癌患者骨導(dǎo)聽(tīng)閾的影響進(jìn)行研究，評(píng)估患者的內(nèi)耳損傷情況，為盡早積極防治感音神經(jīng)性聾提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

(1)病理確診，腫瘤局限于鼻咽，無(wú)顱底侵犯及顱神經(jīng)受累，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床分期為T1～2N0～1M0；(2)無(wú)耳毒性藥物治療史；(3)放療前無(wú)中耳內(nèi)耳病變，患者聽(tīng)力基本正常。排除其他因素對(duì)患者骨導(dǎo)聽(tīng)力的影響。

1.1.2病例資料

從2006年2月-2012年3月期間我科收治初診鼻咽癌患者中按上述標(biāo)準(zhǔn)收集患者32例(64耳)，其中男20例(40耳)，女12例(24耳)，年齡19～46歲，平均35.21歲。

1.2方法

所有患者均接受根治性調(diào)強(qiáng)放療。放射源為SIE?MENS直線加速器6MVX線，用面罩固定患者體位，CT模擬定位收集患者圖像，CMS調(diào)強(qiáng)計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)逆向調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃；放療劑量：鼻咽GTV劑量69～70Gy，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)劑量68～70Gy，CTV1劑量為60～62Gy，CTV2劑量50～54Gy。聽(tīng)力學(xué)測(cè)試：采用美國(guó)GSI-61聽(tīng)力計(jì)進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)檢查，分別記錄患者放療前與放療后1.5年及放療后2年語(yǔ)言頻率0.5、1、2、4 kHz的骨導(dǎo)聽(tīng)閾值?；儺a(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)檢查：DPOAE檢測(cè)采用Madsen Capella耳聲發(fā)射檢測(cè)儀。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件對(duì)以上記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Kolmogorov-Smirnova測(cè)試用于檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)分布，然后單因素方差分析分析本組患者在放療前、放療后1.5年及放療后2年在0.5、1、2、4 kHz四個(gè)頻率的雙耳骨導(dǎo)閾值的差異。DPOAE結(jié)果采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1放療前后純音測(cè)聽(tīng)檢查情況

32例(64耳)患者0.5、1、2、4 kHz四個(gè)頻率放療前、放療后1.5年及放療后2年的雙耳骨導(dǎo)閾值數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，均數(shù)及方差分析見(jiàn)表1，圖1。放療前32例(64耳)患者0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)平均閾值在10～20dB之間為正常聽(tīng)閾。放療后1.5年后32例(64耳)患者在0.5、1、2、4 kHz四個(gè)言語(yǔ)頻率骨導(dǎo)平均閾值均提高，平均值在24-31dB，放療后2年骨導(dǎo)聽(tīng)閾進(jìn)一步提高在38-45dB之間，隨著放療后時(shí)間的延長(zhǎng)患者0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)聽(tīng)閾逐漸提高，骨導(dǎo)聽(tīng)力逐漸下降。放療前、放療后1.5年和放療后2年的0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)聽(tīng)閾值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　32例(64耳)放療前后0.5、1、2、4 kHz骨導(dǎo)閾值(dBHL，x±s)及方差分析

圖1　不同階段不同頻率的骨導(dǎo)閾值圖(dBHL)

2.2感音神經(jīng)性耳聾發(fā)生率

放療后1.5年15耳(23.43%)，放療后2年24耳(37.50%)。

2.3放療前后DPOAE檢查情況

32例(64耳)患者放療前64耳DPOAE檢查(100%)均通過(guò)。放療后患者雙耳通過(guò)情況見(jiàn)表2。

表2　32例(64耳)放療后DPOAE檢查情況

3　討論

鼻咽與中耳內(nèi)耳解剖上關(guān)系密切，鼻咽癌放射治療時(shí)中耳及內(nèi)耳常處于照射野內(nèi)，對(duì)中耳和內(nèi)耳損傷不可避免，中耳的損害是其傳導(dǎo)功能下降主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)性耳聾(如分泌性中耳炎)，多發(fā)生在放射治療期間，易于發(fā)現(xiàn)且可治療，既往文獻(xiàn)多有報(bào)道[4,5]。對(duì)內(nèi)耳耳蝸的損傷主要導(dǎo)致感音神經(jīng)性聾目前關(guān)注較少，感音神經(jīng)性聾有一定遲發(fā)性，治療效果差，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensitymodulated radiation therapy，IMRT)是近年來(lái)應(yīng)用的放射治療新技術(shù)。多項(xiàng)研究報(bào)道IMRT放療技術(shù)能有效保護(hù)腮腺及顳頜關(guān)節(jié)等重要器官，射物理學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，它與常規(guī)放療技術(shù)相比，能夠使放療劑量與腫瘤靶區(qū)形狀高度適形，提高腫瘤的放療劑量并降低正常組織受照射劑量，從而減輕明顯降低了口干、張口困難等后期放射損傷的嚴(yán)重程度[7]。本研究選擇接受調(diào)強(qiáng)適形放射治療的早期鼻咽癌患者，因晚期ⅢⅣ期鼻咽癌患者在接受放療的同時(shí)需應(yīng)用有耳毒性的藥物化療，入選標(biāo)準(zhǔn)排除了放療因素以外的其他引起感音神經(jīng)性聾的危險(xiǎn)因素。放療引起的耳聾一般表現(xiàn)為雙耳聽(tīng)力對(duì)稱性損傷。純音測(cè)聽(tīng)的骨導(dǎo)聽(tīng)力能反應(yīng)患者耳蝸及聽(tīng)神經(jīng)的功能，我們檢測(cè)患者的雙耳骨導(dǎo)閾值，對(duì)患者放療前與放療后1.5年、放療后2年的骨導(dǎo)聽(tīng)閾進(jìn)行分析比較。電測(cè)聽(tīng)可以檢測(cè)0.25kHz～8kHz各個(gè)頻率的骨導(dǎo)聽(tīng)閾，我們?nèi)粘Ｉ钪新曇舾兄闹饕Z(yǔ)言頻率在0.5kHz～4kHz，所以選擇了0.5、l、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率的骨導(dǎo)閾值進(jìn)行分析。

從表1放療前后言語(yǔ)頻率骨導(dǎo)閾值均值，我們發(fā)現(xiàn)32例(64耳)鼻咽癌患者放療前0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)平均閾值在10～20dB之間為正常聽(tīng)閾。放療后1.5年32例(64耳)患者骨導(dǎo)聽(tīng)閾提高，患者在0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)平均閾值均提高，平均值在24-31dB，放療后2年骨導(dǎo)聽(tīng)閾進(jìn)一步提高在38-45dB之間。方差分析結(jié)果進(jìn)一步顯示：放療前、放療后1.5年和放療后2年的0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)聽(tīng)閾值比較的F值分別為209.567、225.704、167.340、241.941，所對(duì)應(yīng)的P值均小于0.05，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為放療前、放療后1.5年和放療后2年的0.5、1、2、4 kHz四個(gè)語(yǔ)言頻率骨導(dǎo)聽(tīng)閾值均具有顯著差異。從上可知放療對(duì)患者的內(nèi)耳有損傷，可導(dǎo)致感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降，且感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降發(fā)生有一定的延遲性，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)聽(tīng)力逐步下降。圖1顯示不同階段不同頻率的數(shù)值圖可以看到隨著時(shí)間的延長(zhǎng)頻率的提高聽(tīng)力損傷逐漸加重，高頻4 kHz損傷最重與Hsin等報(bào)道一致[8]。van der Putten L[9]等研究認(rèn)為放射劑量平均受照劑量>50Gy是感音神經(jīng)性聾發(fā)病最重要的因素。本研究32例(64耳)鼻咽癌患者在做調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃時(shí)，未能將內(nèi)耳劑量加以限制，患者耳蝸平均受照劑量(58～69Gy)，可能是本組患者聽(tīng)力下降的主要原因。

目前放射治療引起內(nèi)耳的具體損傷機(jī)制仍不清楚，有研究者認(rèn)為[10]：(1)射線導(dǎo)致了耳蝸的外毛細(xì)胞、血管紋及螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷引起聽(tīng)力下降。(2)放射治療射線損傷內(nèi)耳血管導(dǎo)致內(nèi)耳供血障礙引起聽(tīng)力下降。(3)射線直接作用于感覺(jué)細(xì)胞引起細(xì)胞核中DNA損傷引起的細(xì)胞代謝障礙直接破壞內(nèi)耳毛細(xì)胞，引起內(nèi)耳毛細(xì)胞的對(duì)聲音的感覺(jué)功能的異常，導(dǎo)致感音性聽(tīng)力下降。DPOAE檢查反應(yīng)的是患者耳蝸毛細(xì)胞的功能，本研究表2結(jié)果顯隨著放療后時(shí)間的延長(zhǎng)，患者DPOAE檢查未通過(guò)率增高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明放射線對(duì)耳蝸的損傷機(jī)制可能為射線損傷耳蝸毛細(xì)胞的DNA誘導(dǎo)耳蝸細(xì)胞衰老。

通過(guò)對(duì)早期鼻咽癌患者骨導(dǎo)聽(tīng)閾的研究，發(fā)現(xiàn)放射治療后鼻咽癌患者的骨導(dǎo)閾值提高，因此建議應(yīng)用調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)治療鼻咽癌時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格限制內(nèi)耳受照射劑量，減少內(nèi)耳的放療劑量，進(jìn)而減輕放療所致的聽(tīng)力損傷。且放療后對(duì)于患者的內(nèi)耳損傷應(yīng)盡早干預(yù)和治療，提高患者的生存質(zhì)量。

1WeiWI,Sham JS,2005.Nasopharyngeal carcinoma.Lancet..2005，365(9476),2041-2054.

2Al-Sarraf M,LeBlanc M,Giri PG,et al,1998.Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal can?cer:phase III randomized Intergroup study 0099.JClin Onco.998, 16(4),1310-1317.

3Young YH,Lu YC,2001.Mechanism of hearing loss in irradiated ears:a long-term longitudinal study.Ann Otol Rhinol Laryngo.2001, 110(10),904-906.

4艾有琴,趙青,陳金湘.早期干預(yù)在減緩鼻咽癌放療后分泌性中耳炎中的作用.中華耳科學(xué)雜志,2014,12(4):677-679.

5張明潔,劉業(yè)海,李慧,等.鼻咽癌放療后并發(fā)分泌性中耳炎的臨床分析.中華耳科學(xué)雜志,2013,11(2):256-258.

6Lawrence B.Marks,Ellen D.Yorke,Andrew Jackson,et al,2010. The Use ofNormal Tissue Complication Probability(NTCP)Mod?els in the Clinic.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2010,7 6(30), S10-S19.

7胡英,曾彪,吳湘瑋,等.調(diào)強(qiáng)放療保護(hù)N0鼻咽癌患者頜下腺的研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010,18(9):1723-1726.

8Hsin CH,Chen TH,Young YH,et al,2010.Comparison of otologic complicationsbetween intensity-modulated and two-dimensional ra?diotherapies in nasopharyngeal carcinoma patients.Otolaryngol Head Neck Surg..2010,143(5),662-668.

9van der Putten L,de Bree R,Plukker JT,etal,2006.Permanentuni?lateralhearing lossafter radiotherapy for parotid gland tumors.Head Neck..2006,28(10),902-908.

10AdjanW,Hauser KF,Bakalkin G,etal,2007.Caspase-3 activity is re?duced after spinal cord injury inmice lacking dynorphin:differential effectson gliaand neurons.Neuroscience.2007,148(3),724-736.

Effectsof radiotherapy on bone conduction hearing thresholds in early stage nasopharyngealcarcinoma

GUOMingkun1,XUEMing2,ZHANGKe3
1DepartmentofOtolaryngology,Xinxiang,Henan 453000
2DepartmentofRadiotherapy,Xinxiang City CentralHospital,Xinxiang,Henan 453000
3DepartmentofGynecology and Obstetrics,Affiliated HospitalofHeBeiUniversity,Baoding,071000
Corresponding author:ZHANGKe Email:kezhang@qq.com

Objective To investigate radiation-induced sensorineural hearing loss in early nasopharyngeal carcinoma.M ethods Clinicaldata of patientsw ith nasopharyngeal carcinoma treated by the authors from February 2006 to March 2012 were collected.Conventional pure tone audiometry test was conducted. DPOAEand bone conduction thresholdswere recorded for frequenciesof 0.5,1,2 and 4 kHz to comparehearing before and at1.5 and 2 years after radiotherapy.Thresholdswere examined separately for each frequency. Results Bone conduction thresholds before radiotherapy were lower than those at1.5 and 2 years after radiotherapy.The differenceswere statistically significant for all frequencies(P<0.05).At1.5 and 2 years after radiotherapy,DPOAE failing rate increased(P<0.05).Conclusion This study shows that the bone conduction threshold increases significantly in patientsw ith early stage nasopharyngeal carcinoma treated w ith radiotherapy.A llmeasures of prevention and treatment should be considered as early as possible in patientsw ith nasopharyngeal carcinomawho are receiving radiotherapy to preventadvance of sensorineuralhearing loss.

nasopharyngeal carcinoma;radiotherapy;bone conduction;auditorythreshold;hearing lossthreshold;hearing loss

R812

A

1672-2922（2015）03-522-03

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.032

郭明坤，碩士研究生，主治醫(yī)師,研究方向：聽(tīng)力學(xué)

張珂，Email:kezhang@qq.com

2015-2-27 審核人：于黎明)