劉 鴻，周 潔，馮巧靈，顧海濤

·綜 述·

基于檢驗(yàn)效能的診斷性試驗(yàn)Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法

劉 鴻，周 潔，馮巧靈，顧海濤

本研究提供一種基于檢驗(yàn)效能的診斷性試驗(yàn)Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，其特征在于以檢驗(yàn)效能為主線貫穿于以診斷性試驗(yàn)Meta分析為主體的系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)中，實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)效能與傳統(tǒng)Meta分析中納入研究的質(zhì)量評(píng)估、總效應(yīng)量合并、敏感性分析以及Meta分析后效評(píng)價(jià)的一體化整合。該方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)納入研究質(zhì)量評(píng)估從定性到定量的轉(zhuǎn)變，彌補(bǔ)了基于樣本量權(quán)衡合并效應(yīng)量導(dǎo)致的不足，是檢驗(yàn)效能在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的拓展和延伸，也有利于診斷性試驗(yàn)Meta分析更加科學(xué)規(guī)范化、精確具體化和綜合全面化。

檢驗(yàn)效能；Meta分析；循證醫(yī)學(xué)；診斷試驗(yàn)

診斷性試驗(yàn)是指應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、儀器設(shè)備手段檢查就診者，從而診斷疾病的檢測(cè)方法，主要包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查(生物化學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、寄生蟲學(xué)、病理學(xué)等)、影像學(xué)(超聲波、CT、X線及MRI等)、儀器檢查(心電圖、腦電圖、核素掃描及內(nèi)鏡等)以及詢問(wèn)病史、查體等，其主要目的是將患者與可疑有病但實(shí)際無(wú)病的人區(qū)別，以便對(duì)確診的患者予以相應(yīng)的臨床干預(yù)[1]。但衛(wèi)生健康資源有限，加之臨床上常因病種、患者依從性及倫理道德等限制，故諸多診斷手段不可能逐一地實(shí)施及研究對(duì)象的數(shù)量不可能無(wú)限的增加，鑒于此，診斷性試驗(yàn)的Meta分析應(yīng)運(yùn)而生，以期借助于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，基于臨床實(shí)踐，遴選出簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)廉價(jià)、安全無(wú)創(chuàng)的檢查方式，從而將有限的醫(yī)療資源合理地運(yùn)用在那些已經(jīng)在適當(dāng)設(shè)計(jì)的評(píng)估中表現(xiàn)出有效的衛(wèi)生健康服務(wù)的方式上[2]。

在當(dāng)前診斷性試驗(yàn)Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)過(guò)程中，對(duì)納入研究質(zhì)量的評(píng)估主要是基于研究者借助于國(guó)內(nèi)外既定的慣例通過(guò)對(duì)納入研究進(jìn)行定性評(píng)估，在評(píng)估過(guò)程中因研究者主觀臆斷往往造成額外的偏倚，并且在質(zhì)量評(píng)估時(shí)因缺乏具體的量化指標(biāo)因而研究者間的爭(zhēng)議也很難統(tǒng)一，極大地降低了Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效[3]?，F(xiàn)有的Meta分析在合并總效應(yīng)量時(shí)，常以納入研究的樣本量或給予樣本量而衍生的標(biāo)準(zhǔn)差等為權(quán)重對(duì)象，雖然加權(quán)樣本量可在一定程度上使大樣本的研究獲得較大的權(quán)重，可較正確地估計(jì)整體效應(yīng)的大小，但卻忽視權(quán)重質(zhì)量較高的研究，從而造成了權(quán)重偏倚；尤其當(dāng)納入的臨床診斷試驗(yàn)的研究為陰性結(jié)果時(shí)，若僅僅依賴于樣本量的權(quán)重，很難判定研究的陰性結(jié)果是源于檢驗(yàn)效能的不足還是臨床試驗(yàn)本身的無(wú)差異，從而影響診斷性試驗(yàn)Meta分析的科學(xué)性和可靠性[4]。近年來(lái)Meta分析的數(shù)量逐年遞增，但因尚未有專門針對(duì)Meta分析本身質(zhì)量評(píng)估的量化標(biāo)準(zhǔn)，Meta質(zhì)量卻參差不齊且有泛濫之勢(shì)，造成了循證醫(yī)學(xué)資源的極大浪費(fèi)，很難確保Meta分析結(jié)果的真實(shí)性和可重復(fù)性，降低了Meta分析的論證強(qiáng)度和公信力，嚴(yán)重制約著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展[5]。為此作者提出并探討一種基于檢驗(yàn)效能的診斷性試驗(yàn)Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法。

1 原理與方法

1.1 檢驗(yàn)效能 在實(shí)施診斷性試驗(yàn)Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)之前，應(yīng)先確定適用于該診斷性試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能公式。作者采用國(guó)際公認(rèn)的診斷性試驗(yàn)效能[6]。

P＝(1－β)，其中β＝(1－NORMSDIST(Zβ))?2

式中，P為檢驗(yàn)效能，β為Ⅱ型錯(cuò)誤，Zβ為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下單側(cè)尾部面積，Zα/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布曲線下雙側(cè)尾部面積，a、b、c、d及n的臨床意義見(jiàn)表1。通常依據(jù)國(guó)際統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床實(shí)踐慣例的不同Ⅰ型錯(cuò)誤(α)取值也不同[1]。

表1 診斷試驗(yàn)的四格表及相關(guān)參數(shù)(例)

1.2 質(zhì)量評(píng)估 在Meta分析對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)估過(guò)程中，基于傳統(tǒng)定性評(píng)估納入研究質(zhì)量體系，增加以檢驗(yàn)效能為參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入Meta分析的每個(gè)研究逐一個(gè)體化評(píng)價(jià)，憑借精確的量化得分以判斷納入研究質(zhì)量的高低，若納入研究的檢驗(yàn)效能P為1.0則說(shuō)明該研究樣本量有足夠的效能達(dá)到甄別診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)檢查兩者間差異，定義為完全效能(perfect)；若檢驗(yàn)效能P為0.8～1.0之間，則可認(rèn)為該研究樣本量能高效地甄別兩者間差異，定義為高度效能(very high)；若檢驗(yàn)效能P為0.6～0.8之間，則可認(rèn)為該研究樣本量能有效地甄別兩者間差異，定義為中度高效(medium high)；若檢驗(yàn)效能P為0.4～0.6之間，則可認(rèn)為該研究樣本量在一定程度上尚可甄別兩者間差異，定義為中度效能(medium)；若檢驗(yàn)效能P為0.2～0.4之間，則可認(rèn)為該研究樣本量很難甄別兩者間差異，定義為中度低效(medium low)；若檢驗(yàn)效能P為低于0.2，則可認(rèn)為該研究樣本量尚未能達(dá)到甄別兩者間差異的效能，定義為非常低效(very low)。通過(guò)檢驗(yàn)效能對(duì)每個(gè)研究的量化，可有效控制因研究者主觀因素所導(dǎo)致的評(píng)價(jià)偏倚[7]。

1.3 效應(yīng)量合并 在Meta分析對(duì)所納入研究的總效應(yīng)量合并過(guò)程中，以基于納入研究的檢驗(yàn)效能替代單純基于樣本量大小作為合并總效應(yīng)量的權(quán)重依據(jù)而分析量效關(guān)系。在診斷性試驗(yàn)的Meta分析中，主要合并的統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)尺度為敏感性Sen＝a/(a＋c)，特異性Spe＝d/(b＋d)，診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)＝(a/c)/(b/d)。其效應(yīng)量的合并步驟:設(shè)Meta分析中所納入研究的總個(gè)數(shù)為k(k≥2)，第i項(xiàng)研究結(jié)果為敏感性Seni＝ai/(ai＋ci)、特異性Spei＝di/(bi＋di)、診斷比值比DORi＝(ai/ci)/ (bi/di)，將其自然對(duì)數(shù)化為ySeni＝In(Seni)、ySpei＝In(Spei)、yDORi＝In(Spei)；令μi和ei分別表示第i個(gè)研究ySeni、ySpei及yDORi總體效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)，則隨機(jī)效應(yīng)模型為ySeni＝μSeni＋eSeni、ySpei＝μSpei＋eSpei、yDORi＝μDORi＋eDORi；加權(quán)均數(shù)ySenw、ySpew、yDORw及其方差(SySen)2、(SySpe)2和(SyDOR)2的擬合公式為:

式中，wi為第i個(gè)研究的權(quán)重系數(shù)，由各個(gè)研究的檢驗(yàn)效能計(jì)算，公式為:

式中，Pi為每個(gè)納入研究的檢驗(yàn)效能；對(duì)于固定效應(yīng)模型，k項(xiàng)研究合并估計(jì)的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)分別為:Senf＝exp (ySenw)及其95%CI為exp(ySenw±1.96SySen)；Spef＝exp(ySpew)及其 95%CI為 exp(ySpew± 1.96SySpe)；DORf＝exp(yDORw)及其95%CI為exp(yDORw±1.96 SyDOR)。

對(duì)于隨機(jī)效應(yīng)模型，權(quán)重系數(shù)wi校正為wi′。

式中，(Sμ)2為μi(i＝1，2，3，…，k)的估計(jì)方差。

加權(quán)均數(shù)yw′＝∑wi′yi/∑wi′，(Sy′)2＝(∑wi′)－1；同理，k項(xiàng)研究合并估計(jì)的效應(yīng)量及其95%CI分別為:Senr＝exp(ySenw′)及其95%CI為exp(ySenw′± 1.96SySen′)；Sper＝exp(ySpew′)及其95%CI為exp (ySpew′±1.96SySpe′)；DORr＝exp(yDORw′)及其95%CI為exp(yDORw′±1.96SyDOR′)。

基于檢驗(yàn)效能的總效應(yīng)量合并，有效規(guī)避了因臨床試驗(yàn)結(jié)果的假陰性而被排除的風(fēng)險(xiǎn)，可提供更科學(xué)的效應(yīng)量估計(jì)和增加統(tǒng)計(jì)效能[4]。

1.4 敏感性分析 在Meta分析的敏感性分析過(guò)程中，依次排除檢驗(yàn)效能P低于1.0、0.9及0.75的研究后，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，并與未排除前的Meta分析結(jié)果相比較，觀察排除前后研究結(jié)果對(duì)合并效應(yīng)量及異質(zhì)性影響程度，從而判斷研究結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性。若排除后結(jié)果未發(fā)生大的變化，說(shuō)明敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信；相反，若排除后得到差別較大甚至截然相反結(jié)論，說(shuō)明敏感性較高，結(jié)果的穩(wěn)健性較低，在解釋結(jié)果和下結(jié)論的時(shí)候應(yīng)非常慎重，提示存在與診斷效果相關(guān)的、重要的、潛在的偏倚因素，需進(jìn)一步明確爭(zhēng)議的來(lái)源[7]。

1.5 后效評(píng)價(jià) 在完成Meta分析之后，將傳統(tǒng)僅應(yīng)用于單一臨床診斷試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能引入到系統(tǒng)綜述的評(píng)價(jià)中，作為后效評(píng)價(jià)Meta分析質(zhì)量高低的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。其檢驗(yàn)效能公式為:

式中:

但式中a、b、c及d變?yōu)镸eta分析中納入研究相對(duì)應(yīng)條目的總和，其臨床意義同表1。其中，Ⅰ型錯(cuò)誤(α)取值可以設(shè)定為0.01，據(jù)此可實(shí)現(xiàn)對(duì)Meta分析質(zhì)量評(píng)估從定性評(píng)價(jià)到定量評(píng)價(jià)的轉(zhuǎn)變[8]。其實(shí)施的具體流程見(jiàn)圖1。

2 實(shí)例

為了評(píng)估超聲心動(dòng)圖用于胎兒先天性心臟病的產(chǎn)前診斷價(jià)值、探討人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、超聲心動(dòng)圖的檢查路徑以及先天性心臟病的臨床因素在診斷中的作用，作者檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、Springer數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)截止到2014年4月的文獻(xiàn)，按照診斷試驗(yàn)的嚴(yán)格納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取納入文獻(xiàn)的特征信息[9]。采用STATA 10.0軟件進(jìn)行Meta分析，檢驗(yàn)異質(zhì)性，并根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型。對(duì)所有文獻(xiàn)予以加權(quán)定量合并，計(jì)算敏感性、特異性及其95%CI。繪制匯總受試者工作特征曲線，并計(jì)算曲線下面積，最后進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果共納入文獻(xiàn)42篇包含58個(gè)對(duì)比研究，涵蓋胎兒329 965例。通過(guò)全文閱讀，每篇文獻(xiàn)的真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、真陰性及假陰性被提取出來(lái)，利用上述方法計(jì)算每個(gè)對(duì)比研究的檢驗(yàn)效能，然后依次排除檢驗(yàn)效能P低于1.0、0.8、0.6、0.4及0.2的研究后，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，并與未排除前的Meta分析結(jié)果相比較，觀察排除前后研究結(jié)果對(duì)合并效應(yīng)量及異質(zhì)性影響程度(圖2)。從中可以看出，隨著納入研究檢驗(yàn)效能的提高，總的合并效應(yīng)量值中除特異性呈上升趨勢(shì)外，敏感性和DOR均呈下降趨勢(shì)，提示納入了大量的較低效能的檢驗(yàn)效能的研究后，可能夸大了超聲心動(dòng)圖在胎兒先天性心臟病的產(chǎn)前診斷的敏感性和診斷價(jià)值而掩蓋了其真實(shí)的特異性。

圖1 基于檢驗(yàn)效能的診斷性試驗(yàn)Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法的流程

3 討論

基于檢驗(yàn)效能的Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，其特征在于以檢驗(yàn)效能為主線貫穿于以診斷性試驗(yàn)Meta分析為主體的系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)中，實(shí)現(xiàn)了檢驗(yàn)效能與傳統(tǒng)Meta分析中納入研究的質(zhì)量評(píng)估、總效應(yīng)量合并、敏感性分析以及Meta分析的后效檢驗(yàn)的一體化整合。在Meta分析對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)估過(guò)程中，以檢驗(yàn)效能作為評(píng)價(jià)研究質(zhì)量的參考依據(jù)，基于檢驗(yàn)效能對(duì)納入的每個(gè)研究量化評(píng)分，克服了因傳統(tǒng)基于樣本量大小作為判斷研究質(zhì)量高低的缺陷[10]。在Meta分析對(duì)所納入研究的總效應(yīng)量合并過(guò)程中，以檢驗(yàn)效能作為合并效應(yīng)量的權(quán)重依據(jù)，降低了因單純依賴樣本量大小作為權(quán)重依據(jù)合并總效應(yīng)量而造成的系統(tǒng)誤差[11]。在Meta分析的敏感性分析中，以不同的檢驗(yàn)效能作為重新合并效應(yīng)量的參考標(biāo)準(zhǔn)，基于總效應(yīng)量及異質(zhì)性的變化程度判定其結(jié)果的穩(wěn)健性，提高了與檢驗(yàn)效能相關(guān)偏倚的檢出率[12]。在傳統(tǒng)Meta分析完成之后，以檢驗(yàn)效能作為對(duì)Meta分析質(zhì)量后效評(píng)價(jià)的衡量標(biāo)準(zhǔn)，增強(qiáng)了對(duì)診斷性試驗(yàn)系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)的科學(xué)性和全面性。

基于檢驗(yàn)效能的Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，從納入研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)、總效應(yīng)量的合并、敏感性分析到Meta分析的后效評(píng)價(jià)，實(shí)現(xiàn)了從傳統(tǒng)的定性到以定性與定量有機(jī)結(jié)合為特征的個(gè)體化評(píng)估的跨越，彌補(bǔ)了基于樣本量大小權(quán)衡合并效應(yīng)量導(dǎo)致的不足，強(qiáng)化了敏感性分析引入檢驗(yàn)效能的可行性，還開(kāi)創(chuàng)了對(duì)Meta分析本身質(zhì)量評(píng)估的先例。檢驗(yàn)效能與Meta分析的一體化整合，是對(duì)檢驗(yàn)效能在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的拓展和創(chuàng)新，也是對(duì)現(xiàn)有Meta分析的發(fā)展和完善，有利于使診斷性試驗(yàn)Meta分析更加科學(xué)規(guī)范化、精確具體化和綜合全面化。

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Method of power-based meta-analysis for diagnostic accuracy test

LIU Hong1，ZHOU Jie2，F(xiàn)ENG Qiaoling3，GU Haitao1
(1.Department of Cardiothoracic Surgery，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing Jiangsu 210039，China；2.Department of Diagnostic Ultrasound，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing Jiangsu 210039，China；3.Key Laboratory of Diagnostic Medicine of Education Ministry，Institute of Laboratory Medicine，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China)

This study puts forward a method for power-based meta-analysis of diagnostic accuracy test and systematic review，which is characterized by the familiar integration of power and diagnostic accuracy test for meta-analysis.The advantage of of the method is that it contributes to integration of quality assessment of studies included，the pooling of effect size，sensitivity analysis and reevaluation in the process of meta-analysis.The method contributes to improve the quality assessment of studies included from qualitative analysis to quantitative analysis，makes up for the shortage from the sample size-based pooling of effect size，which results in not only the development and extension of power analysis in the field of evidence-based medicine，but also in scientization and standardization，preciseness and quantification，and comprehension.

Power analysis；Meta-analysis；Evidence-based medicine；Diagnostic accuracy test

R44；R195

A

2095-3097(2015)01-0051-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.01.014

2014-08-05 本文編輯:徐海琴)

國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)明專利項(xiàng)目(ZL201403116404)；江蘇省普通高校研究生實(shí)踐創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(SJZZ-2014-0118)；南京市專利專項(xiàng)基金項(xiàng)目(NJ-14-KJZX6404)

210039江蘇南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸心外科(劉 鴻，顧海濤)，超聲診斷科(周 潔)；400016重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院教育部臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(馮巧靈)