程益民，鮑家馨，謝建武

（1.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江金華321004；2.浙江省東陽市金鑫化學(xué)工業(yè)有限公司，浙江金華322100）

精細(xì)化工

基于新型的溴代試劑合成螺二氫呋喃衍生物

程益民1,2，鮑家馨1，謝建武1

（1.浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江金華321004；2.浙江省東陽市金鑫化學(xué)工業(yè)有限公司，浙江金華322100）

在溫和的條件下，以-溴代丙二酸二乙酯、三乙胺為溴代試劑和堿為原料，高效合成了螺二氫呋喃衍生物，并獲得了較好的收率(68%～91%)。該類化合通過核磁共振及單晶衍射（X-Ray）確定了結(jié)構(gòu)，并對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測。

二氫呋喃衍生物；溴代試劑；-溴代丙二酸二乙酯；環(huán)化反應(yīng)

眾所周知，羰基α位的溴代一般是用NBS（溴代丁二酰亞胺）或者液溴作為溴代試劑[1]。由于溴單質(zhì)具有一定的危險(xiǎn)性，所以其應(yīng)用受到了一定的限制[2]。NBS由于反應(yīng)條件溫和、使用方便，一直以來被當(dāng)作溴單質(zhì)的替代品[3]。但是由于NBS具有一定的氧化性，如可以將很多二級醇氧化成酮[4]，所以在一些反應(yīng)中會增加副反應(yīng)。多取代的二氫呋喃類衍生物廣泛的存在于天然產(chǎn)物當(dāng)中，具有重要的生物活性[5]。特別是，螺二氫呋喃類衍生物被報(bào)道有各種各樣的藥物活性[6]，由于其在有機(jī)合成中的重要應(yīng)用，其合成方法被人們廣泛研究[7]。本文研究發(fā)現(xiàn)溴代-1,3-二羰基化合物（1a~1b）可以作為一種新型的溴代試劑，并且將其成功的應(yīng)用于螺二氫呋喃類衍生物合成，該反應(yīng)條件溫和、使用方便、產(chǎn)率較高。

1 實(shí)驗(yàn)部分

將化合物3a（36.8 mg/0.1 mmol）和TEA（14 μL/0.1 mmol）加入1 mL氯仿中，攪拌下加入1b（26 μL/0.15 mmol）。常溫?cái)嚢?，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=6:1）得到目標(biāo)產(chǎn)物。

化合物3a1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.41~7.23（m,3H）,7.20~7.09（m,2H）,4.44（s, 1H）,3.08（d,J=14.6 Hz,1H）,2.66（s,2H）,2.52（dd,J=14.6,3.1 Hz,1H）,2.24~2.10（m,3H）,1.95（d,J=14.3 Hz,1H）,1.15（s,6H）,1.10（s,3H）, 0.82（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.3, 198.9,193.1,176.6,136.0,128.9,128.6,128.5, 113.6,103.8,54.9,53.6,51.0,49.9,37.2,34.2, 30.5,30.4,28.8,28.4,26.3;IR（KBr）υ:3457, 2950,1711,1640,1395,1257,1136,799 cm-1; ESI-HRMS calcd for C23H26O4+Na 389.1723,found 389.1726.

Crystal data for 3a:C23H26O4（386.18）,Monoclinic,space group P2（1）/c,a=a=10.4594（11）?, alpha=90 deg.b=5.9873（5）?,beta=105.320（7）deg..c=16.5045（16）?,gamma=90 deg.U=996.84,specimen 0.576 x 0.166×0.162 mm3,Z=4, T=296（2）K,SIEMENS P4diffractometer,absorption coefficient 0.083 mm-1,reflections collected 40523,unique 8794/4183[R（int）=0.0225],refinement by Full-matrix least-squares on F2,data/ restraints/parameters 4183/1/245,goodness-offit on F2=1.040,final R indices[I>2sigma（I）]R1=0.0433,wR2=0.1124,R indices（all data）R1= 0.0567,wR2=0.1218,largest diff.peak and hole 0.265 and-0.364e.

化合物3b1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.10（d,J=8.0 Hz,2H）,7.03（d,J=8.0 Hz,2H）,4.41（s,1H）,3.08（d,J=14.6 Hz,1H）,2.65（s,2H）, 2.53（dd,J=14.6,3.1 Hz,1H）,2.30（s,3H）,2.24~ 2.12（m,3H）,2.00（d,J=14.3 Hz,1H）,1.15（s, 6H）,1.12（s,3H）,0.83（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.4,199.0,193.2,176.4,138.4, 132.9,129.7,128.3,113.7,103.8,54.8,53.7,51.1, 50.0,37.2,34.2,30.5,28.9,28.4,26.3,21.1;IR（KBr）υ:3449,2965,1709,1639,1394,1257, 1141,801 cm-1;ESI-HRMS calcd for C24H28O4+Na 403.1880,found 403.1877

化合物3c1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.06（d,J=8.6 Hz,2H）,6.81（d,J=8.5 Hz,2H）,4.41（s,1H）,3.76（s,3H）,3.07（d,J=14.6 Hz,1H）, 2.64（s,2H）,2.52（dd,J=14.6,2.9 Hz,1H）,2.29~ 2.06（m,3H）,1.99（d,J=14.4 Hz,1H）,1.14（s, 6H）,1.11（s,3H）,0.82（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.4,199.1,193.2,176.3,159.6, 129.6,127.9,114.3,113.6,103.7,55.2,54.5,53.7, 51.1,50.0,37.2,34.2,30.5,30.5,28.9,28.4,26.3; IR（KBr）υ:3455,2966,1736,1642,1379,1236, 1143,797 cm-1;ESI-HRMS calcd for C24H28O5+Na 419.1829,found 419.1836.

化合物3d1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.28（d,J=8.6 Hz,2H）,7.10（d,J=8.4 Hz,2H）,4.41（s,1H）,3.05（d,J=14.7 Hz,1H）,2.65（s,2H）, 2.54（dd,J=14.7,3.1 Hz,1H）,2.27~2.09（m,3H）, 1.97（d,J=14.3 Hz,1H）,1.15（s,3H）,1.13（d,J= 2.1 Hz,6H）,0.84（s,3H）.13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ 199.0,198.6,193.1,176.8,134.6,129.8, 129.2,113.5,103.5,53.9,51.0,49.9,37.2,34.2, 30.6,30.4,28.8,28.3,26.2;IR（KBr）υ:3450, 2963,1705,1628,1389,1250,1131,803 cm-1; ESI-HRMS calcd for C23H25ClO4+Na 423.1334, found 423.1339.

化合物3f1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.19（t,J=7.5 Hz,1H）,7.08（d,J=7.6 Hz,1H）,6.95（d,J=9.4 Hz,2H）,4.40（s,1H）,3.08（d,J=14.6 Hz,1H）,2.66（s,2H）,2.53（dd,J=14.6,2.9 Hz, 1H）,2.30（s,3H）,2.24~2.11（m,3H）,1.97（d,J= 14.3 Hz,1H）,1.16（s,6H）,1.12（s,3H）,0.83（s, 3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.4,198.8, 193.2,176.5,138.6,135.9,129.4,129.1,128.8, 125.6,113.6,55.0,53.6,51.1,50.0,37.2,34.2, 30.5,28.9,28.4,26.3,21.4;IR（KBr）υ:3452, 2957,1707,1636,1388,1251,1135,813 cm-1; ESI-HRMS calcd for C24H28O4+Na 403.1880,found 403.1881.

化合物3g1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.37~7.30（m,1H）,6.32（dd,J=3.2,1.8 Hz,1H）, 6.16（d,J=3.2 Hz,1H）,4.67（s,1H）,3.10（d,J= 14.5 Hz,1H）,2.61（d,J=1.9 Hz,2H）,2.54（dd,J =14.6,2.9 Hz,1H）,2.32-2.18（m,4H）,1.17（d,J =1.6 Hz,6H）,1.15（s,3H）,0.85（s,3H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.3,198.6,193.1,177.6, 142.8,111.3,110.1,109.9,52.6,51.1,50.1,48.1, 37.3,34.2,30.6,30.4,28.8,28.3,26.2;IR（KBr）υ: 3449,2961,1712,1642,1395,1256,1135,804 cm-1;ESI-HRMS calcd for C21H24O5+Na 379.1516, found 379.1512.

化合物3h1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.18 ~7.10（m,2H）,7.01（t,J=8.6 Hz,2H）,4.43（s, 1H）,3.05（d,J=14.7 Hz,1H）,2.66（d,J=1.1 Hz, 2H）,2.55（dd,J=14.7,3.1 Hz,1H）,2.27~2.12（m, 3H）,1.96（d,J=14.3 Hz,1H）,1.16（d,J=4.3 Hz, 6H）,1.14（s,3H）,0.85（s,3H）.13C NMR（100 MHz,DMSO）δ 199.06,198.79,193.14,176.68, 130.24,130.16,116.15,115.93,113.64,54.19, 53.87,51.08,50.02,37.28,34.26,30.57,30.50, 29.70,28.85,28.41,26.26;IR（KBr）υ:3449,2957, 1707,1635,1390,1250,1130,809 cm-1;ESIHRMS calcd for C23H25FO4+Na 407.1629,found407.1622.

化合物3l1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 3.42（dd,J=7.8,4.4 Hz,1H）,3.00（d,J=14.5 Hz, 1H）,2.79（d,J=14.2 Hz,1H）,2.66（dd,J=14.1, 3.2 Hz,1H）,2.55~2.41（m,3H）,2.21（s,2H）, 1.40~1.23（m,7H）,1.12（s,6H）,0.86（dd,J= 12.7,5.3 Hz,6H）.13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ 199.79,199.34,194.19,177.31,113.66,103.78, 54.70,51.23,49.95,47.53,37.32,34.02,33.67, 30.75,30.46,28.65,28.49,25.85,19.74,14.26;IR（KBr）υ:3453,2957,1709,1644,1397,1251, 1136,807 cm-1;ESI-HRMS calcd for C20H28O4+Na 355.1880,found 355.1885.

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

由表1可以看出:α-溴代丙二酸二乙酯1b做溴代試劑比α-溴代環(huán)己二酮1a反應(yīng)的時(shí)間要短一些，得到收率較高（表1，編號1~2）。而用NBS作為溴代試劑時(shí)，該反應(yīng)劇烈，并有大量的熱放出，長時(shí)間反應(yīng)導(dǎo)致反應(yīng)體系變得比較復(fù)雜，NBS消耗大，收率偏低（表1，編號3）。因此，α-溴代丙二酸二乙酯相對于NBS來說反應(yīng)條件較為溫和，而且收率較高。隨后對溶劑進(jìn)行了篩選。氯仿作為溶劑時(shí)產(chǎn)率最高，收率達(dá)到91%（表1，編號4）。以乙醇作為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)速度較慢，相同時(shí)間收率不高，只有60%（表1，編號6）；不過值得注意的是，產(chǎn)物在乙醇的溶解性較差，可以簡單過濾、洗滌，就可以得到純度為95%以上的產(chǎn)物。四氫呋喃（THF）作溶劑反應(yīng)很干凈，但是反應(yīng)不能進(jìn)行徹底（表1，編號5）。最后，對堿進(jìn)行了篩選，以無機(jī)堿代替三乙胺后，收率明顯下降（表1，編號7,8）。通過篩選，該反應(yīng)的優(yōu)化條件是：以α-溴代丙二酸二乙酯1b為溴代試劑，三乙胺（TEA）為堿，反應(yīng)物在室溫下攪拌8 h。

2.2 底物擴(kuò)展

表2 底物的擴(kuò)展

根據(jù)此優(yōu)化條件，對底物的適用性進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，腦文格/邁克爾加成產(chǎn)物2上的芳基的取代基對該反應(yīng)的收率有一定的影響；對苯環(huán)上取代基的改變，可以看出當(dāng)苯環(huán)上具有給電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率變化不是很大，如圖1中的產(chǎn)物3a~3c，收率達(dá)85%～91%；即使給電子基團(tuán)取代基在芳環(huán)上的間位時(shí)，產(chǎn)物3f同樣可以獲得很好的收率。但是取代基變?yōu)槔娮踊鶊F(tuán)時(shí)，產(chǎn)率明顯下降，產(chǎn)物3d,3h，收率為中等偏上（77%,73%）。以脂肪鏈代替芳環(huán)時(shí)，在相同的條件下，也取得了很好的收率（3I,80%）。此外，以雜環(huán)呋喃環(huán)代替芳環(huán)時(shí)，反應(yīng)也能順利進(jìn)行，并獲得較好的收率（3g,80%）。

為了對化合物3的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，我們對化合物3a進(jìn)行單晶培養(yǎng)，順利得到了單晶，并通過單晶衍射儀進(jìn)行了測定，確定了化合物3a的結(jié)構(gòu)（圖2）。

圖2 化合物3a的晶體衍射

3 總結(jié)

本文通過α-溴代丙二酸二乙酯作為一種溴代試劑成功的引發(fā)了由芳香醛和5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮的腦文格/邁克爾加成物（2a~2g）的自身環(huán)化反應(yīng)，高效的合成了螺二氫呋喃衍生物，該反應(yīng)條件溫和，收率高，并通過單晶衍射測定了化合物的結(jié)構(gòu)。此外，發(fā)展了一類新的溴代試劑（1a～1b），這類溴代試劑相對于單質(zhì)溴和NBS來說具有更加溫和的特性，有望應(yīng)用于活性較高、對單質(zhì)溴和NBS較敏感的化合物的溴代反應(yīng)中。

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Synthesis of Spiro Dihydrofurans Based on a Novel Bromination Reagent

CHENG Yi-min1,2,BAO Jia-xin1,XIE Jian-wu1
(1.College of Chemistry and Life Science,Zhejiang Normal University,Jinhua,Zhejiang 321004,China；2.Zhejiang Dongyang Jinxin Chemical Industry Co.,Ltd.,Jinhua,Zhejiang 322100,China)

An efficient method for the synthesis of spiro dihydrofuran derivatives was demonstrated, based on a novel bromination reagent(diethyl-bromomalonate)and base under mild conditions.The products were obtained in excellent yield(68%~91%).The structure of spiro dihydrofuran derivatives was established by NMR and X-ray.A possible mechanism of this unusual reaction process was proposed.

dihydrofurans；bromination reagent；diethyl α-bromomalonate；cyclization reaction

1006-4184（2015）8-0026-04

2015-00-00

程益民（1972—），男，浙江東陽人，工程師，研究方向：農(nóng)藥合成。E-mail：liuyxzjnu@qq.com。