林 珊 韓 波 高純子 孟玲楠

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科二病房，黑龍江哈爾濱 150001

Iressa與放療同期治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床效果及對表皮生長因子的影響

林 珊 韓 波 高純子 孟玲楠

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科二病房，黑龍江哈爾濱 150001

目的探討Iressa與放療同期治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床效果及對表皮生長因子受體（EGFR）的影響。方法選取2008年3月～2012年12月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院治療的86例非小細胞肺癌腦轉移患者，按照隨機數(shù)字表法分為研究組1（全腦放療同時口服Iressa，43例）和研究組2（全腦放療后口服Iressa，43例）。分析患者治療前、后疾病控制率、血清中非小細胞肺癌抗原（LTA）、癌胚抗原（CEA）及EGFR含量以及隨訪患者后期生存質量等。 結果 研究組1的部分緩解率（48.8%）、病情進展率（14.0%）、有效率（65.1%）以及疾病控制率（86.0%）與研究組2（20.9%、37.2%、30.2%、62.8%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，研究組1、研究組2中LTA、CEA及EGFR較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），且研究組1的LTA、EGFR水平低于研究組2，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Kaplan Meier法分析結果：研究組1中位腫瘤無進展生存時間為12.7個月（95%CI：2.7～6.1），研究組2為7.1個月（95%CI：2.1～6.3）。研究組2的疲乏、嘔吐、惡心的發(fā)生率高于研究組1，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而腹瀉、骨髓抑制以及痤瘡樣皮疹的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 結論 Iressa與放療同期治療非小細胞肺癌腦轉移臨床療效確切，其治療效果優(yōu)于放療后口服Iressa，其作用與Iressa與放療同期治療降低患者EGFR、增加對腫瘤細胞放射的敏感性有關。

Iressa；全腦放療；非小細胞肺癌腦轉移；表皮生長因子受體

肺癌是目前世界上較為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率均居全球首位[1]。約有85%的非小細胞肺癌患者在診斷時已處于中晚期，且40%患者出現(xiàn)腦轉移等并發(fā)癥[2]。全腦放療能夠延長患者的中位生存期至3～6個月，吉非替尼在治療非小細胞患者時具有明顯的臨床效果，而吉非替尼聯(lián)合放療這一作用更為明顯[3]。Iressa是一種選擇性較高的表皮生長因子受體 （EGFR）酪酸激酶抑制劑，其能夠競爭性的結合ATP，抑制EGFR細胞內酪酸激酶區(qū)域的自發(fā)磷酸化，從而阻斷下游信號通路，進一步抑制腫瘤新生血管生成、腫瘤細胞增殖、侵襲以及轉移等。臨床上也有研究顯示放療后口服Iresssa對于非小細胞肺癌腦轉移具有一定的效果[4]，但Iressa到底何時服用以及服用后的臨床效果值得研究，本文旨在探討Iressa與放療同期、放療后口服Iressa的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年3月～2012年12月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院治療的非小細胞肺癌并經CT或者MRI以及病理依據證實為非小細胞肺癌腦轉移患者86例，其中男67例（77.9%），女19例（22.1%），年齡43～76歲，平均（55.4±6.1）歲；吸煙患者39例（45.3%），不吸煙患者47例（54.7%）；依據美國東部腫瘤協(xié)助組體能狀態(tài)評分，0～1分為48例 （55.8%），2分為29例（33.7%），3～4分為9例（10.5%）；腺癌患者51例（59.3%），非腺癌患者35例（40.7%）；單發(fā)性腦轉移患者21例（24.4%），多發(fā)性腦轉移患者65例（75.6%）；治療前有腦轉移臨床表現(xiàn)患者48例（55.8%），無癥狀患者38例（44.2%）。所有患者經基因序列檢測為EGFR突變陽性。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 86例患者根據隨機數(shù)字表法分為研究組1和研究組2，其中研究組1的43例患者在放療前口服Iressa（阿斯利康制藥公司，批號：H20090759）；研究組2的43例患者在放療結束后口服Iressa。

1.2.2 治療方法 Iressa服用方法為：每日1次，空腹或同食物一起服用，連續(xù)服用至患者病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應為止；放療則采用常規(guī)分割全腦放療方式，即1.8～2.0 Gy/次，5次/周，總照射劑量在40～50 Gy/4～6周，其中局部加量至60 Gy。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 根據參考文獻以及實體瘤評價標準（RECIST）[5]分為：①完全緩解（CR），即患者病灶完全消失，未發(fā)現(xiàn)新病灶，腫瘤標志物檢測恢復至正常并持續(xù)維持在4周以上；②部分緩解（PR）：腫瘤最長徑之和縮小在30%以上，并且維持在4周以上；③病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤最長徑縮小在30%以下，或者增加小于20%；④病情進展（PD）：患者體內出現(xiàn)新的病灶，或者腫瘤最長徑超過20%。有效率 （RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)× 100%。

1.3.2 血清中非小細胞肺癌抗原 （LTA）、癌胚抗原（CEA）及EGFR檢測 采用結合細胞外基質蛋白乳膠定量法檢測血清中LTA，放射免疫法檢測CEA，ELISA檢測EGFR，檢測患者在治療前、治療結束后內血清中LTA、CEA及EGFR水平變化。

1.3.3 隨訪 患者接受全腦放療及Iressa靶向治療1個月后進行隨訪評價療效，主要復查患者治療后頭顱增強MRI及胸部增強CT情況，隨訪時間止于患者死亡或者失訪。隨訪期間觀察患者不良反應情況，采用KPS評分體系評價患者生活質量。KPS評分采用百分制，其中最低為10分，表示病危、臨近死亡；100分表示正常，無主訴，無疾病癥狀等，評分越高生活質量越好。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對數(shù)據進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。采用Kaplan Meier法進行生存分析，差異顯著性檢驗采用Long-rank檢驗進行。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效情況

研究組1在PR、PD、RR以及DCR與研究組2比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效情況[n（%）]

2.2 兩組患者治療前、后血清LTA、CEA及EGFR水平

治療前兩組患者LTA、CEA以及EGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清LTA、CEA及EGFR水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），且研究組1的LTA、EGFR低于研究組2，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者隨訪生存質量

研究組1患者腫瘤中位進展時間為為15.2個月（95%CI：2.8～6.3），研究組2為9.1個月（95%CI：2.3～3.6），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組1中位腫瘤無進展生存時間為12.7個月（95%CI：2.7～6.1），研究組2為7.1個月（95%CI：2.1～6.3），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖1。

表2 兩組患者治療前、后血清LTA、CEA及EGFR水平（）

表2 兩組患者治療前、后血清LTA、CEA及EGFR水平（）

注：與研究組1比較，#P＜0.05；LTA：非小細胞肺癌抗原；CEA：癌胚抗原；EGFR：表皮生長因子受體

組別 例數(shù) LTA（U） CEA（ng/mL） EGFR（mmol/L）研究組1治療前治療后P值研究組2治療前治療后P值43 144.3±21.9 81.4±13.9＜0.01 41.9±8.4 24.4±7.1＜0.01 27.7±4.6 9.3±2.7＜0.01 43 142.5±24.7 116.5±24.3#＜0.05 40.9±7.6 25.1±6.4＞0.01 26.9±5.1 19.4±3.1#＜0.05

圖1 兩組患者生存分析曲線

2.4 兩組不良反應比較

隨訪中研究組1疲乏、嘔吐、惡心患者的發(fā)生率低于研究組2，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而腹瀉、骨髓抑制以及痤瘡樣皮疹的發(fā)生率兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組1的KPS評分高于研究組2，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但KPS≥10分患者占比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

肺癌是惡性腫瘤患者死亡的首要原因，其死亡人數(shù)占所有癌癥死亡人數(shù)的三分之一。在肺癌中，非小細胞肺癌占總數(shù)的80%～85%，而其中Ⅲ期患者約有40%，腦轉移是其臨床較為常見的并發(fā)癥[6-7]。臨床顯示，腦轉移患者如果不治療，其中位生存期小于7周，應用全腦放療聯(lián)合激素則可以延長患者生存期至3～6個月，另有顯示，采用全腦放療聯(lián)合化療可以使非小細胞肺癌腦轉移患者中位生存期延長到6～12個月，這些結果說明全腦放療在治療非小細胞肺癌腦轉移有一定的療效[8-9]。但單純的全腦放療也僅能延長患者的中位生存時間至4～6個月。Iressa是一種選擇性較高的EGFR酪酸激酶抑制劑，其能夠競爭性的結合ATP，抑制EGFR細胞內酪酸激酶區(qū)域的自發(fā)磷酸化，從而阻斷下游信號通路，進一步抑制腫瘤新生血管生成、腫瘤細胞增殖、侵襲以及轉移等[10-12]。本研究顯示，Iressa與全腦放療能夠明顯提高DCR，治療后患者血清中LTA、CEA含量均明顯下降，說明Iressa與全腦放療合用具有明顯的提高臨床治療的有效率和疾病控制率，這與以往的研究報道基本一致。此外，通過本研究顯示，兩組患者的腫瘤無進展中位生存期分別為12.7個月（研究組1）、7.1個月（研究組2），說明Iressa與全腦放療合用能夠延長患者的生存期。

表3 兩組不良反應比較[n（%）]

腦轉移的預后與多種因素有關，不僅與腦轉移瘤數(shù)、病情控制情況有關，此外也與治療方案密切相關。臨床研究顯示，全腦放療聯(lián)合吉非替尼靶向治療EGFR陽性患者療效確切，其可以明顯延長患者的生存質量，患者的耐受良好[13-14]。但通過本研究發(fā)現(xiàn)，Iresssa與放療同期相對于放療后口服Iressa具有明顯的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在Iresssa與放療同期治療組（即研究組1）降低非小細胞肺癌腦轉移患者血清中LTA、EGFR含量方面明顯優(yōu)于放療后口服Iressa治療組 （研究組2），此外，隨訪結果也顯示Iresssa與放療同期治療組患者腫瘤無進展中位生存期明顯長于放療后口服Iressa治療組，這些說明Iresssa與放療同期進行治療優(yōu)于放療后口服Iressa。目前，對于全腦放療服用Iressa的先后順序，尤其是臨床效果的研究報道并不一致，且目前尚無評價全腦放療后口服Iressa治療效果好，還是Iressa與放療同期好。儲建華[15]等研究報道顯示，全腦放療后序貫吉非替尼治療老年非小細胞肺癌腦轉移患者能明顯延長患者中位無進展生存期和中位生存期，且毒副反應較??；另有研究顯示[16]，全腦放療同時服用吉非替尼患者其患者中位生存期在23.2個月，1年內生存率68%，此外國內外多項研究均顯示，同期Iressa與放療治療非小細胞肺癌腦轉移臨床效果較為明顯，預后改善，不良反應較少。

EGFR過表達將導致腫瘤細胞增殖、存活、遷移以及血管新生，進一步導致細胞出現(xiàn)侵襲、轉移等。多項臨床、基礎研究顯示，患者機體內EGFR水平含量與癌癥細胞放射敏感性呈負相關，EGFR引起癌癥細胞產生放射抗拒機制較為復雜，除與EGFR的過表達有關以外，可能還與放射線激活EGFR信號通路有一定的關系，該通路被激活后具有抑制放射線所引起的癌癥細胞凋亡，從而誘導腫瘤細胞血管新生，促進癌癥細胞因放療引起的致死性損傷的修復，活化細胞蛋白周期，使其進入放射敏感的G2～M期細胞減少[17-18]。吉非替尼治療的敏感性與EGFR的表達沒有明顯的關系，但是與EGFR基因是否出現(xiàn)突變有密切關系，亞洲人、女性患者以及非吸煙患者出現(xiàn)EGFR突變率較高，故治療效果較為明顯。吉非替尼具有明確的放療增敏機制，其主要為[19-20]：①能夠抑制放射損傷的再修復作用；②放療聯(lián)合吉非替尼能夠阻滯腫瘤細胞于G1、G2期。本研究顯示，放療后患者再口服Iressa，其可能是由于放療后患者機體出現(xiàn)耐受性，而Iressa在放療后增敏效果差于Iressa與放療同期。

綜上所述，Iressa與放療同期治療非小細胞肺癌腦轉移臨床療效確切，其治療效果優(yōu)于放療后口服Iressa，其作用效果與Iressa與放療同期治療降低患者EGFR水平、增加對腫瘤細胞放射的敏感性有關。

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Clinical effect of Iressa combined with radiotherapy treating non-small cell lung cancer earlier brain metastases and influence on EGFR

LI Shan HAN Bo GAO Chunzi MENG Lingnan
Ward Two,Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Heilongjiang Province, Harbin 150001,China

Objective To explore the clinical effect of Iressa combined with radiotherapy treating non-small cell lung cancer earlier brain metastases and the influence on epidermal growth factor receptor (EGFR).Methods From March 2008 to December 2012,in the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,86 patients with non-small cell lung cancer earlier brain metastases were selected,and according to random number table,they were divided into study group 1 (whole brain radiotherapy combined with oral Iressa,43 cases)and study group 2 (oral Iressa after whole brain radiotherapy,43 cases).The disease control rate,serum antigen in non-small cell lung cancer (LTA),CEA and EGFR content,life quality of followe-up late of patients before and after treatment were analyzed.Results The rates of partial remission(48.8%),disease progression(14.0%),efficient(65.1%)and disease control(86.0%)in study group 1 were compared with those in study group 2(20.9%,37.2%,30.2%,62.8%),the differences were statistically significant(P＜0.05);after treatment,LTA,CEA and EGFR in two groups decreased significantly than before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05 or P＜0.01),and LTA,EGFR in study group 1 were lower than those in study group 2,the differences were statistically significant(P＜0.05).The results of Kaplan Meier analysis showed that median progression-free survival time of study group 1 was 12.7 months(95%CI:2.7-6.1),that of study group 2 was 7.1 months (95%CI:2.1-6.3).The occurrence rates of fatigue,vomiting,nausea in study group 2 were lower than those in study group 1,the differences were statistically significant(P＜0.05);The occurrence rates of diarrhea,bone marrow suppression, and acne-like rash of two groups were compared,the differences were not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Iressa combined with radiotherapy treating non-small cell lung cancer of brain metastases is effective,the treatment effect is better than after radiotherapy oral Iressa,its effects are concerned with Iressa combined with radiotherapy treating reducesEGFR in patients,and increases radiosensitivity of tumor cells.

Iressa;Whole brain irradiation;Non-small cell lung cancer with brain metastasis;Epidermal growth factor receptor

R734.2

A

1673-7210(2015)11(b)-0021-04

2015-05-29本文編輯：蘇 暢）

黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題（2012-547）。

林珊（1971.5-），女，碩士，副主任醫(yī)師；研究方向：肺癌等惡性腫瘤的放化療。

韓波（1964.10-），女，博士，主任醫(yī)師；研究方向：肺癌等惡性腫瘤的治療。