黃 俐 徐細(xì)明 蒿艷蓉 楊 姣 陳甲信 李 雷 陳俊萍 陳朝紅

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430000；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤中心，廣西南寧 530000

DNA-蛋白激酶依賴蛋白激酶催化亞基在鼻咽癌中的表達(dá)及意義

黃 俐1，2徐細(xì)明1蒿艷蓉2楊 姣2陳甲信2李 雷2陳俊萍2陳朝紅2

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430000；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤中心，廣西南寧 530000

目的 探討DNA-蛋白激酶依賴蛋白激酶催化亞基（DNA-PKcs）在鼻咽癌中的表達(dá)及其臨床意義。 方法選取2007年5月～2012年7月于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤中心的83例鼻咽癌患者（鼻咽癌組）和32例鼻咽炎患者（鼻咽炎組），通過免疫組織化學(xué)的研究方法分析DNA-PKcs的表達(dá)情況，并通過分層分析的方法評估DNA-PKcs與鼻咽癌臨床病理學(xué)因素之間的聯(lián)系，進(jìn)一步分析DNA-PKcs的表達(dá)與鼻咽癌預(yù)后之間的相關(guān)性。結(jié)果鼻咽癌患者DNA-PKcs的表達(dá)明顯高于鼻咽炎患者，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；DNA-PKcs的表達(dá)水平與鼻咽癌的病理分型、臨床分期、體力量表評分、年齡、性別無關(guān)（P＞0.05）；DNA-PKcs的表達(dá)水平與鼻咽癌患者的近期療效無顯著相關(guān)性 （P＞0.05）；DNA-PKcs的表達(dá)水平越高，鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期生存時間越長 （P＜0.01）。 結(jié)論DNA-PKcs在鼻咽癌中高表達(dá)可以作為一個鼻咽癌預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

DNA-蛋白激酶依賴蛋白激酶催化亞基；鼻咽癌；鼻咽炎；免疫組化

鼻咽癌是我國南方普發(fā)的一種上皮性腫瘤[1-2]。我國的鼻咽癌人群幾乎占亞洲國家鼻咽癌患者的50%。由于鼻咽癌組織對輻射具有高度敏感性，因此臨床上通常將放射治療作為鼻咽癌患者的首選治療方案[3-5]。隨著近代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，鼻咽癌的5年生存率已經(jīng)超過了50%[6]，但是仍然有大量鼻咽癌患者發(fā)生放療后腫瘤進(jìn)展的情況[7-9]。因此，找到提高鼻咽癌患者放療敏感性的靶點(diǎn)，成為了突破鼻咽癌治療的關(guān)鍵點(diǎn)[10-11]。本研究在課題組前期研究結(jié)果上進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，通過分析DNA-蛋白激酶依賴蛋白激酶催化亞基（catalytic sunbunit of the DNA-dependent protein kinase，DNA-PKcs）在鼻咽癌和鼻咽炎組織中表達(dá)的差異，進(jìn)一步探討DNA-PKcs與鼻咽癌預(yù)后的相關(guān)性，從而期望為鼻咽癌找到一些潛在的放療增敏的靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年5月～2012年7月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腫瘤中心經(jīng)病理診斷的患者中符合條件的83例鼻咽癌患者（鼻咽癌組）和32例鼻咽炎患者（鼻咽炎組）為研究對象。所有患者均在我院耳鼻喉?？平?jīng)鼻咽部活檢取得新鮮組織標(biāo)本，制成石蠟包埋組織塊，連續(xù)做4 μm厚切片。每個患者的組織標(biāo)本均切片5張備用。鼻咽癌患者入組條件：①年齡18～76歲；②體力量表評分（PS評分）≤2分；③所有病例均為初診患者且未接受過任何抗腫瘤治療；④經(jīng)全身檢查排除其他疾病且無腫瘤轉(zhuǎn)移病史和其他腫瘤病史；⑤根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的推薦，所有鼻咽癌患者按照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）sixth Edition 2002版分期，其中Ⅰ～Ⅱ期患者僅接受調(diào)強(qiáng)放療，而Ⅲ～ⅣB期患者則行同步放化療（CRT）治療合并或不合并必要的輔助化療；⑥治療前所有鼻咽癌患者均經(jīng)鼻咽+顱底+頸部MRI平掃+增強(qiáng)檢查，檢查結(jié)果作為基線水平。鼻咽炎患者入組條件：①年齡18～76歲；②經(jīng)全身檢查排除其他疾病。本研究經(jīng)過了我院倫理委員會的許可，并征得了每個患者同意。

1.2 治療方案

根據(jù)鼻咽癌NCCN 2007版指南推薦，Ⅰ期和Ⅱ期鼻咽癌患者接受單純根治性調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。IMRT方案：①鼻咽部：總劑量68～76 Gy，1次/d，2.12～2.30 Gy/次，共30～35次；②頸部陽性淋巴結(jié)：GTVn總劑量60～70Gy，1次/d，1.80～2.16 Gy/次，共30～35次；③頸部陰性淋巴結(jié)：CTVn總劑量50～55 Gy，1次/d，1.56～1.70 Gy/次，共30～35次。

表1 83例鼻咽癌患者的臨床資料

Ⅲ期和Ⅳ期的鼻咽癌患者接受以鉑類為主的同步放化療。IMRT方案：同Ⅰ和Ⅱ期患者?；煼桨福喉樸K40 mg/m2，1次/周，6～7周。放療第1天同步開始給藥。同步放化療1個月后采用CT或MRI進(jìn)行療效評價。療效評價不能達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者，再行輔助化療。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

①60℃烤箱中烤片2 h。②切片浸泡于二甲苯中脫蠟，15 min/次，一共3次。然后按從高濃度到低濃度的順序，依次將切片浸泡于梯度酒精（酒精濃度依次為100%、95%、90%、80%、70%）中，每個濃度中均浸泡5 min。雙蒸水洗片5 min/次，一共3次。PBS洗片5 min/次，一共3次。③切片浸泡于檸檬酸鹽溶液（pH值6.0）中，置于高壓鍋內(nèi)95°C煮沸2 min/次，連續(xù)3次，每2次間隔1 min。自然晾至室溫。PBS洗片5 min/次，一共3次。④將切片浸泡于3%雙氧水中10 min，PBS洗片5 min/次，一共3次。⑤26℃環(huán)境中用正常綿羊血清封閉組織15 min。⑥傾去血清，用稀釋后的DNA-PKcs單克隆一抗（兔抗人單克隆抗體購自北京博奧森公司，稀釋比例1∶200）4℃孵育過夜。⑦切片置于室溫復(fù)溫20 min后，用PBS洗片5 min/次，一共3次。然后用多克隆二抗26℃孵育15 min，PBS洗片5 min/次，一共3次。⑧用DAB顯色試劑顯色5～10 min，顯微鏡下觀察顯色結(jié)果，適時終止。用自來水輕柔沖洗片刻。⑨用蘇木精復(fù)染1 min，自來水沖洗片刻，1%的鹽酸酒精溶液分化3 s，自來水沖洗片刻后，用氨水返藍(lán)1 min。⑩按從低濃度到高濃度的順序，依次將切片浸泡于梯度酒精 （酒精濃度依次為70%、80%、90%、95%、100%）中脫水5 min，然后浸泡于二甲苯中15 min/次，一共3次。最后用中性樹脂封片固定。電子顯微鏡觀測計(jì)數(shù)。說明：免疫組化試劑盒購自中杉金橋公司；每一批次實(shí)驗(yàn)中均設(shè)置陽性對照片和陰性對照片；已知陽性反應(yīng)標(biāo)本作為陽性對照，與實(shí)驗(yàn)切片采用同種一抗、二抗；PBS代替一抗作為陰性對照進(jìn)行同步染色。

1.4 結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 免疫組化結(jié)果評價 DNA-PKcs陽性物質(zhì)表達(dá)主要定位于細(xì)胞核。由3名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生在不知患者臨床資料的情況下采用Volm雙評分法經(jīng)電子顯微鏡下進(jìn)行結(jié)果評估。每張切片選取5個高倍鏡視野觀察。評價標(biāo)準(zhǔn)：按陽性細(xì)胞數(shù)比率評分：＜25%為1分，25%～50%為2分，＞50%為3分；按染色強(qiáng)度評分：不著色為0分，淺棕黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。二者分?jǐn)?shù)相加即為判斷結(jié)果：陰性（-）：0分；弱陽性（+）：1～2分；中度陽性（++）：3～4分；強(qiáng)陽性（+++）：5～6分。

1.4.2 鼻咽癌患者療效評價判定 83例鼻咽癌患者按計(jì)劃完成相應(yīng)治療1個月后，采用鼻咽+顱底+頸部MRI平掃+增強(qiáng)檢查，與治療前MRI結(jié)果對比后進(jìn)行療效評價，療效評價參照國際上通用實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版指南[12]。

1.5 隨訪情況

所有病例從患者出院后開始進(jìn)行定期常規(guī)隨訪，隨訪日期截至2014年10月。常規(guī)隨訪評價第1年與第2年，每3個月進(jìn)行1次，然后在接下來的3年，每6個月進(jìn)行1次，此后每年（或當(dāng)臨床癥狀提示有必要時）進(jìn)行1次。中位隨訪時間27個月。至隨訪結(jié)束，26例患者發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，12例肝轉(zhuǎn)移，9例肺轉(zhuǎn)移，5例骨轉(zhuǎn)移。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時間的關(guān)系用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行單因素分析，生存曲線的差異性分析用log-rank檢驗(yàn)，鼻咽癌患者無轉(zhuǎn)移生存多因素分析采用Cox模型進(jìn)行，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化染色結(jié)果

根據(jù)Volm雙評分法評價，鼻咽癌患者中DNA-PKcs強(qiáng)陽性表達(dá)者占18.07%（圖1A，見封四），中度陽性表達(dá)者占33.73%，弱陽性表達(dá)者占13.25%，陰性表達(dá)者占34.93%（圖1B，見封四）。而鼻咽炎患者中DNAPKcs強(qiáng)陽性占0.00%，中度表達(dá)者占6.25%，弱陽性表達(dá)者占15.63%，陰性表達(dá)者占78.13%。二者之間DNA-PKcs的表達(dá)情況存在顯著差異 （P=0.007），鼻咽癌患者的DNA-PKcs表達(dá)明顯高于鼻咽炎患者。見表2。

表2 83例鼻咽癌患者與32例鼻咽炎患者DNA-PKcs的表達(dá)情況（例）

2.2 DNA-PKcs的表達(dá)情況與臨床資料之間的關(guān)聯(lián)

經(jīng)過多因素分析，鼻咽癌DNA-PKcs的表達(dá)情況與性別、年齡、病理分型、AJCC分期、PS評分因素均無明顯關(guān)聯(lián)（均P＞0.05）。見表3。

表3 鼻咽癌患者DNA-PKcs的表達(dá)情況與臨床因素的相關(guān)性分析（例）

2.3 DNA-PKcs的表達(dá)情況與鼻咽癌患者近期療效的相關(guān)性分析

根據(jù)RECIST 1.1版指南對鼻咽癌的近期療效進(jìn)行評估，所有鼻咽癌患者均達(dá)到了CR或PR，客觀緩解率達(dá)100%。本研究進(jìn)一步考察患者的DNA-PKcs表達(dá)情況與患者鼻咽癌CR是否有關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示DNA-PKcs的表達(dá)與鼻咽癌的近期療效無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。見表4。

表4 DNA-PKcs的表達(dá)情況與鼻咽癌患者近期療效的相關(guān)性分析（例）

2.4 鼻咽癌無轉(zhuǎn)移生存的多因素分析

應(yīng)用Cox模型對83例鼻咽癌患者無轉(zhuǎn)移生存率進(jìn)行多因素生存分析，結(jié)果顯示DNA-PKcs的表達(dá)水平是影響鼻咽癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05）。見表5。

表5 鼻癌咽患者無轉(zhuǎn)移生存的多因素分析

2.5 DNA-PKcs的表達(dá)水平與患者生存時間分析

本研究應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線對DNAPKcs的表達(dá)情況與鼻咽癌患者生存時間關(guān)系進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)DNA-PKcs的總體表達(dá)水平和患者的生存時間呈正相關(guān)（P＜0.01），見圖2。DNA-PKcs的表達(dá)水平越高，患者的生存時間越長。根據(jù)總體生存曲線，筆者可以推測DNA-PKcs的陽性表達(dá)組和陰性表達(dá)組之間生存時間相差較大，而各個陽性表達(dá)組之間的生存時間沒有明顯區(qū)別。本研究按DNA-PKcs陽性和陰性表達(dá)分組，單獨(dú)做出生存曲線，可以證實(shí)前面的推測，兩組之間的區(qū)別很明顯（P＜0.01）。見圖3。

圖2 不同DNA-PKcs表達(dá)水平下的生存曲線比較

圖3 DNA-PKcs陽性表達(dá)組與陰性表達(dá)組之間的生存曲線比較

3 討論

惡性腫瘤的發(fā)生往往伴隨著遺傳物質(zhì)的異常改變[13-15]。各種外源性或內(nèi)源性的因素對DNA的累積損傷會導(dǎo)致細(xì)胞正常增殖分化生長機(jī)制紊亂，從而形成持續(xù)性異常細(xì)胞微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[11]。但機(jī)體中也存在對抗DNA損傷的因子，DNA-PKcs就是主要從事DNA雙鏈斷裂修復(fù)的一種腫瘤抑癌基因[16-17]。DNA-PKcs是PI3K家族中的一員，是DNA依賴蛋白酶的催化亞單位[18]。當(dāng)機(jī)體DNA受到一定損傷斷裂，會自動啟動NHEJ修復(fù)機(jī)制，DNA-PKcs作為修復(fù)家族的一員會參與DNA斷裂的非同源末端連接的修復(fù)，同時，DNA-PKcs可以維持人體正常免疫功能，調(diào)節(jié)DNA修復(fù)，防止細(xì)胞進(jìn)一步惡變[19]。

本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌中DNA-PKcs的表達(dá)水平高于鼻咽炎組織，這提示DNA-PKcs對于正常組織細(xì)胞DNA具有修復(fù)作用。炎癥組織中DNA斷裂損傷較少，修復(fù)基因DNA-PKcs的含量也較少。但進(jìn)一步研究分析卻發(fā)現(xiàn)鼻咽癌中DNA-PKcs的表達(dá)水平越高，鼻咽癌患者的預(yù)后反而越好。腫瘤組織中高水平表達(dá)的DNA-PKcs能一定程度上修復(fù)斷裂損傷的DNA，因此，DNA-PKcs高表達(dá)的患者預(yù)后相應(yīng)比低水平的患者好。但值得注意的是，DNA的修復(fù)只能是一定程度上的，如果斷裂程度高、斷裂的DNA數(shù)量多，腫瘤依然大體上呈進(jìn)展趨勢[20-21]，這與本研究中的分層分析結(jié)果一致。但是，有些學(xué)者卻正好得出與本實(shí)驗(yàn)相反的結(jié)論，Yan等[21]的研究結(jié)果表明DNA-PKcs表達(dá)水平越低鼻咽癌放療效果越好，這也許與入組人群有關(guān)，其研究入組的患者年齡相對本實(shí)驗(yàn)偏小。另外，這一結(jié)果和不同醫(yī)院的放療效果也相關(guān)。鑒于關(guān)于DNA-PKcs在鼻咽癌中的表達(dá)水平的報道目前還很少，這一爭論還有待繼續(xù)驗(yàn)證。關(guān)于DNA-PKcs在鼻咽癌中作用機(jī)制也有待于進(jìn)一步探討。但是，值得肯定的是DNA-PKcs未來被作為鼻咽癌的診斷靶點(diǎn)是很有可能的。

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The expression and clinical significance of DNA-PKcs in nasopharyngeal carcinoma through hierarchical analysis

HUANG Li1,2XU Ximing1HAO Yanrong2YANG Jiao2CHEN Jiaxin2LI Lei2CHEN Junping2CHEN Zhaohong2

1.Department of Cancer Center,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430000,China;2.Department of Cancer Center,People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530000,China

Objective To explore the expression and the clinical significance of DNA-PKcs in nasopharyngeal carcinoma.Methods Diagnostic tissues of 83 nasopharyngeal carcinoma patients(nasopharyngeal carcinoma group)and 32 nasopharyngitis patients(nasopharyngitis group)from Cancer Center of People's Hospital of Guangxi Autonomous Region from May 2007 to July 2012 were evaluated retrospectively.The expression of DNA-PKcs was analyzed by immunohistochemical and the relationship between the expression of DNA-PKcs and the clinical pathological factors in nasopharyngeal carcinoma were evaluated through the retrospective study methods.Results The expression of DNA-PKcs existed between nasopharyngeal carcinoma patients and nasopharyngitis patients,and the differences were statistically significant(P＜0.01).However,there was no relevance between the expression of DNA-PKcs and pathology classification, clinical stage,PS score,age or gender(P＞0.05).The expression level of DNA-PKcs had no relationship with the recent efficacy of patients with nasopharyngeal carcinoma,and the difference was not statistically significant(P＞0.05).The long-term survival of patients with nasopharyngeal carcinoma was longer,when the expression level of DNA-PKcs was higher,and the difference was statistically significant(P＜0.01).Conclusion High expression of DNA-PKcs can be used as a predictor of prognosis in nasopharyngeal carcinoma.

Catalytic sunbunit of the DNA-dependent protein kinase;Nasopharyngeal carcinoma;Nasopharyngitis;Immunohistochemical

R739.6

A

1673-7210(2015)11(b)-0004-05

2015-04-27本文編輯：關(guān) 婧）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81260348）；廣西衛(wèi)生廳重點(diǎn)項(xiàng)目（桂衛(wèi)重2010037）。

黃俐（1989.8-），女，武漢大學(xué)2012級腫瘤學(xué)在讀碩士研究生（武漢大學(xué)人民醫(yī)院與廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)），主要從事惡性腫瘤臨床及基礎(chǔ)學(xué)的研究工作。

徐細(xì)明（1976.8-），男，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，擅長消化道腫瘤的綜合治療。蒿艷蓉（1967.11-），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事惡性腫瘤的臨床及基礎(chǔ)的研究工作。